Anti-infectieux: 5-2. antibiotiques agissant sur les voies métaboliques

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1 Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 1 Anti-infectieux: 5-2. antibiotiques agissant sur les voies métaboliques Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed., Agr. Ens. Sup. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique Université d'abomey-calavi Cotonou, Bénin Ces diapositives sont reprises du cours donné à l Université catholique de Louvain par le Prof. F. Van Bambeke

2 Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 2 ATIBITIQUES ACTIFS SUR DES VIES METABLIQUES

3 SULFAMIDES / DIAMIPYRIDIES Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 3

4 Un peu d'histoire... Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 4 Premiers antibiotiques entièrement synthétiques, Dérivés du prontosil (chimie des colorants) H 2 H 2 S H 2 Prontosil, la prodrogue du sulfanilamide H 2 S H 2 G. Domagk, prix obel en 1939 pour avoir démontré l effet antibactérien des sulfamides dans des modèles animaux

5 Sulfamides et diaminopyridines, inhibiteurs de la synthèse de l'acide tétrahydrofolique Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 5 H 2 H 2 diaminopyridines H 2 S H R sulfamides H 2 H H C H CH (CH 2 ) 2 CH acide folique procaryotes: produit du métabolisme bactérien Co-facteur pour la synthèse des purines & pyrimidines eucaryotes: = vitamine B9; alimentation synthèse : cible spécifique

6 Sulfamides et triméthoprim, inhibiteurs de la synthèse de l'acide tétrahydrofolique CH 3 H 2 2-amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine H H 2 acide p-aminobenzoïque CH acide ptéroique X dihydroptéorate synthase H CH H 2 S H R sulfamide H 2 H H 2 CH acide glutamique (CH 2 ) 2 CH acide folique H 2 H H C Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 6 H CH (CH 2 ) 2 CH

7 Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 7 acide folique Sulfamides et triméthoprim, inhibiteurs de la synthèse de l'acide tétrahydrofolique H 2 H H C H CH (CH 2 ) 2 CH acide dihydrofolique H H C H CH H 2 H X dihydrofolate réductase (CH 2 ) 2 CH H 2 trimethoprim H 2 acide tetrahydrofolique H H C H CH H 2 H (CH 2 ) 2 CH

8 Sulfamidés antibactériens Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 8 H 2 S H H 2 S H sulfadiazine sulfaméthoxazole Il y a sulfamide et sulfamide. H 3 C S H C H (CH 2 ) 3 CH 3 tolbutamide, hypoglycémiant

9 Propriétés anti-microbiennes Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 9 Antibiotiques bactériostatiques, mais agissent en synergie Sulf Spectre large: Gram(+) et Gram(-) en combinaison (SMX/TMP) certains parasites TMP Résistance Sulfamides: - hyperproduction d'acide p-aminonbenzoïque - mutation de l'enzyme cible Diaminopyridines - surproduction de la DHFR - production d'une 2 ème DHFR de moindre affinité

10 Propriétés pharmacocinétiques Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 10 Absorption: bonne par voie orale; disponible sous forme de combinaison Distribution: - diffusion dans les liquides interstitiels et le LCR (mais germes responsables de méningites devenus résistants ) - liaison importante aux prot. plasmatiques interactions médic. Elimination: - voie rénale - métabolisme hépatique partiel indication dans infections urinaires

11 Effets secondaires Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 11 réactions toxiallergiques potentiellement graves oedème de Quincke, troubles respiratoires, rash occasionnellement: - troubles hématologiques (neutro- ou thrombopénie) - cristalluries (métabolites peu solubles) - troubles digestifs (nausées, vomisements, diarrhées) - troubles neurologiques (asthénie, céphalée) - hémolyse, chez les patients déficients en glucose-6p-déshydrogénase.

12 Effets secondaires Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 12 - hémolyse, chez les patients déficients en glucose-6p-déshydrogénase: PURQUI? Gare aux médicaments à effets hémolytiques ou oxydants!

13 Effets secondaires Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 13 - hémolyse, chez les patients déficients en glucose-6p-déshydrogénase: QUI?

14 Interactions médicamenteuses Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 14 déplacement de la liaison aux prot. d'autres médicaments effet: coumariniques sulfamides hypoglycémiants méthotrexate interférences métaboliques métabolisme des phénytoïnes (sauf sulfamethoxazole) métabolisme de la cyclosporine Mieux vaut prévenir que guérir. Preventive Drug Reduction Schalekamp et al Eur J Clin Pharmacol. (2007) 63:

15 Indications infections non compliquées à Gram (-): voies urinaires, voies digestives infections à Staphylocoques sensibles (MRSA communautaires) antiparasitaires (pneumonies à Pneumocystis carinii ou toxoplasmose) sulfasalazine: association covalente peu résorbable d'un salicylé et d'un sulfamidé clivage et libération des deux principes actifs dans le tube digestif action anti-inflammatoire et antibiotique maladie de Crohn ou d'autres maladies intestinales inflammatoires. H H ~ aspirine (ac. aminosalicylique) S H sulfamide Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 15

16 ITRIMIDAZLES Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 16

17 Propriétés générales et structure chimique Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 17 Anti-anaérobies, actifs sur des bactéries et des parasites se multipliant en absence d'oxygène ou milieu micro-aérophile nitro imidazole 2 CH 3 Responsable de l'activité antianaérobe R R -CH 2 CH 2 H -CH 2 CHHCH 2 Cl -CH 2 CH 2 S 2 CH 2 CH 3 métronidazole ornidazole tinidazole

18 Spectre d'activité Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 18 Anti-anaérobies, actifs sur des bactéries et des parasites se multipliant en absence d'oxygène ou milieu micro-aérophile Helicobacter, Campylobacter ulcérations digestives H. pylori extracellulaire H. pylori intracellulaire actine Clostridium difficile colite pseudomembraneuse autres bactéries anaérobies parasites anérobies

19 Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 19 activation uniquement chez les anaérobes (potentiel rédox bas) Mode d'action Schematic activation mechanism of 5-i drugs in anaerobic bacteria, here illustrated with metronidazole. Pyruvate is oxidized into acetyl coenzyme A by the pyruvate-ferredoxin oxidoreductase (PFR) complex, and further, PFR reduces ferredoxin (Fd), which finally reduces metronidazole in a single electron transfer into the toxic free radical.

20 Résistance Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 20 Voie métabolique d'activation par réduction moins active Production d'une nitroréductase (H. pylori) X Schematic activation mechanism of 5-i drugs in anaerobic bacteria, here illustrated with metronidazole. Pyruvate is oxidized into acetyl coenzyme A by the pyruvate-ferredoxin oxidoreductase (PFR) complex, and further, PFR reduces ferredoxin (Fd), which finally reduces metronidazole in a single electron transfer into the toxic free radical.

21 Pharmacocinétique Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 21 Absorption: bonne par voie orale rectale - vaginale Distribution: - diffusion dans les liquides et le LCR effets secondaires Elimination: - métabolisme hépatique - élimination par voie rénale Interactions médicamenteuses

22 Effets secondaires Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 22 troubles neurologiques : paresthésies, neuropathies périphériques, encéphalopathies troubles hématologiques : agranulocytose Interactions médicamenteuses + alcool - effet disulfiram + anticoagulant oral: - réduction du métabolisme, décrit essentiellement pour la warfarine

23 Indications Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 23 Infections à anaérobies ou microaérophiles Clostridium (colite à C. difficile et infections systémiques à d'autres espèces, par exemple C. perfringens) infections abdominales ou gynécologiques à B. fragilis infections gastriques à Helicobacter pylori (en association avec l amoxicilline et/ou un macrolide abcès cérébraux et abdominaux infections parasitaires (Trichomonas)

24 ITRFURAES Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 24

25 Structure chimique et action antibactérienne Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 25 R R= H : nitrofurantoïne R= CH 2 H: nifurtoïnol nitro furane Différence avec nitroimidazoles : Activation par réduction enzymatique à un potentiel moins négatif spectre aérobie Gram (-); coques Gram(+) et certains anaérobies

26 Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 26 Pharmacocinétique, pharmacodynamie et indications Concentration thérapeutique uniquement dans l'urine Essentiellement bactériostatique Prophylaxie et traitement des infections urinaires basses non compliquées

27 Effets secondaires Février 2013 Pharamcologie spéciale: anti-infectieux - voies métaboliques 27 - troubles digestifs défavorables à une bonne compliance - réactions allergiques, généralement de type cutanées - infiltrations pulmonaires diffuses réversibles - anémie hémolytique réversible chez les sujets déficients en glucose-6-p-déshydrogénase - polynévrite lors de traitements prolongés, surtout chez les insuffisants rénaux.