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2 Gynécologie Obstétrique & Fertilité 39 (2011) CONSENSUS ET RPC EUROGIN 2010 : feuille de route pour la prévention du cancer du col de l utérus EUROGIN 2010: Roadmap on cervical cancer prevention J. Monsonego Institute of the cervix, 174, rue de Courcelles, Paris, France Mots clés : Cancer du col ; Papillomavirus humain ; Dépistage ; Vaccination Keywords: Cervical cancer; Human papillomavirus; Screening; Vaccination 1. INTRODUCTION Pour la troisième année consécutive, EUROGIN publie sa feuille de route [1] sur la prévention du cancer du col de l utérus. Cette prévention est fondée désormais sur la vaccination et le dépistage. Tandis que les rapports de 2008 [1 5] et de 2009 [6] s attachaient à décrire la mise en œuvre des deux vaccins anti- HPV (Human PapillomaVirus) disponibles, celui de 2010 (résumé au Tableau 1) démontre l unique opportunité qu offre la conjonction de ces deux outils complémentaires que sont la vaccination et le dépistage. Il donne également les clés de la meilleure utilisation possible de cette double stratégie, à l heure où Globocan [7] publie ses dernières estimations sur l impact mondial du cancer du col (Fig. 1 et 2) : cas additionnels tous les dix ans, soit un million de cas attendu en 2050 si aucune mesure radicale n est mise en place, la majorité de cette augmentation affectant les pays les moins développés. Deux autres éléments sont également considérés : la baisse attendue du prix des vaccins, et l arrivée sur le marché d une deuxième génération à plus large spectre. Après un bref rappel des objectifs et des modalités de travail du groupe EUROGIN, nous présentons successivement tenants et aboutissants du dépistage, puis de la vaccination, d une part, dans les pays riches, d autre part, dans les pays pauvres, en consacrant une partie au Adresse jmonsonego@wanadoo.fr. problème des sujets infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) ; nous terminons sur les espoirs qu offre la mise en œuvre d un vaccin anti-hpv polyvalent et ses diverses combinaisons avec le dépistage Objectifs et modalités de travail L objectif des feuilles de route d EUROGIN est de mettre en lumière un certain nombre de questions soulevées au cours de son dernier congrès sujets qui peuvent intéresser également au-delà de la sphère des cancers gynécologiques, et jeter les bases des orientations à prendre pour le dépistage, la prévention et la prise en charge des patientes dans le domaine de l infection à HPV et les pathologies associées. Un groupe de travail indépendant composé de neuf experts a été invité à travailler durant 12 mois afin de colliger les données scientifiques disponibles dans ce domaine en portant une attention particulière aux pays pauvres et aux communautés défavorisées qui payent le plus lourd tribut face à la maladie et pour lesquels les inégalités de chances sont les plus criantes. La coordination générale a été assurée par S. Franceschi de l International Agency of Research on Cancer (IARC). La mouture avancée a été soumise au groupe pour commentaires et critiques et proposée ensuite à publication dans International Journal of Cancer. La feuille de route finale est l aboutissement de ce travail collégial et consensuel après prise en compte de l avis des relecteurs de la revue /$ see front matter ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.gyobfe

3 Tableau 1 Feuille de route EUROGIN 2010 sur la prévention du cancer du col : conclusions. J. Monsonego / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 39 (2011) Dépistage du cancer du col Les données actuelles de plusieurs essais randomisés sur le dépistage plaident en faveur de l utilisation du seul test HPV comme test de première intention chez les femmes de 30 ans et plus Les femmes dont le test HPV est négatif, ont un risque extrêmement faible de développer un cancer du col de l utérus dans les 5 à 10 années suivant le dépistage ; les intervalles de dépistage peuvent donc être sensiblement plus longs que dans les programmes de dépistage fondés sur la cytologie Dans les pays pauvres, le test HPV a montré une sensibilité plus élevée que la cytologie et que l inspection visuelle à l acide acétique (VIA) ; il est associé à une plus grande réduction de l incidence du cancer du col et de la mortalité Le test HPV est plus reproductible et plus fiable que la cytologie ou le VIA D autres recherches sont nécessaires pour déterminer l âge optimal auquel commencer le dépistage, quel intervalle de dépistage devrait être appliqué aux femmes HPV-négatives, ainsi que la prise en charge optimale des femmes HPV-positives (cytologie, génotypage HPV, biomarqueurs qui peuvent permettre d identifier les femmes à risque de maladie progressive) Vaccination HPV De sérieuses lacunes dans l accès à la vaccination HPV existent, notamment chez les filles de milieux et pays défavorisés où les programmes de vaccination ne s appuient pas sur un programme scolaire, et, de façon générale, dans tous les pays pauvres. Les stratégies de dépistage pour les populations partiellement vaccinées et leur coût-efficacité n ont pas été correctement analysées Les leçons tirées de programmes de vaccination efficaces peuvent être appliquées à la conception de nouveaux programmes : construction d une volonté politique et de partenariats ; éducation, mobilisation et communication au sein des communautés ; fourniture de vaccins dans les programmes du secteur public ; surveillance de la couverture et de la sécurité Des programmes de vaccination plus simples et plus efficaces sont nécessaires : ainsi, administration d un nombre de doses inférieur à trois, format, emballage, stockage, fabrication moins coûteuse ; spectre de protection plus large La nécessité d un plaidoyer plus efficace en faveur d une baisse de prix des vaccins et d un financement grâce à la Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) ou à des fonds régionaux. Pour l heure, un test HPV à un coût abordable devrait être mis en œuvre afin de réduire l incidence du cancer du col et la mortalité associée au cours de la prochaine décennie L auteur présente ici les conclusions dont le détail peut être consulté dans la publication originale (Franceschi S, Denny L, Irwin KL, Jeronimo J, Lopalco PL, Monsonego J, et al. EUROGIN 2010 roadmap on cervical cancer prévention. Int J Cancer 2011 [1]). 2. DÉPISTAGE DANS LES PAYS RICHES Le dépistage du cancer du col passe par deux voies principales : le test HPV et la cytologie. On remarque cependant que, si la spécificité du test HPV est moindre que Fig. 1. Image cœlioscopique : patiente de 26 ans présentant un fibrome sous-séreux pédiculé postérieur mesurant mm (environ 180 ml) avec augmentation de volume (23 ml deux ans auparavant) et apparition d algies pelviennes. À noter la présence d un second fibrome sous-séreux pédiculé (environ mm) à la face antéro-latérale gauche de l utérus. Réalisation de deux myomectomies cœlioscopiques.

4 464 J. Monsonego / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 39 (2011) dépistage, qui peuvent aller de cinq à sept ans, de même qu une protection quel que soit le protocole utilisé [18 20]. Une nuance concerne les femmes de moins de 35 ans 30 ans pour certains experts chez qui le test HPV peut entraîner surdiagnostic, surtraitement et, dans le cadre d une grossesse, complications à type d accouchement prématuré [21,22]. Le consensus n est toutefois pas établi sur la possibilité de ces dernières complications. En conclusion, dans les pays les plus développés, les avantages du test HPV en première intention sont nettement établis, le triage cytologique étant réservé aux échantillons positifs. Des recherches supplémentaires sont encore nécessaires afin de pouvoir optimiser les intervalles de dépistage et de limiter le risque de surdiagnostic chez les femmes jeunes. Par ailleurs, la recherche sur les biomarqueurs [23,24] et les ARNm [25] est prometteuse. Les données encourageantes portent surtout sur l augmentation de la spécificité des tests de dépistage sans érosion de la sensibilité [25]. 3. DÉPISTAGE DANS LES PAYS PAUVRES Fig. 2. Cancer du col de l utérus : estimation du taux d incidence et de mortalité standardisés selon l âge pour habitants [7]. celle de la cytologie pour le dépistage des neoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de haut grade [8], en revanche, sa sensibilité plus constante est manifestement avantageuse pour le dépistage d une population jeune. La cytologie reste, elle, opérateur- et échantillon-dépendante. Des études randomisées, européennes, comparant différentes méthodes de dépistage, en particulier avec ou sans test HPV, ont été conduites en Suède (Sweedscreen) [9,10], aux Pays-Bas (Pobascam) [11], en Angleterre (Artistic) [12], en Italie (NTCC) [13 16] et en Finlande [17]. Il ressort de ces études que le test HPV permet une détection plus précoce de lésions cervicales qui auraient persisté au second tour de dépistage ; il permet également une meilleure protection des cancers invasifs du col [16] (Tableau 2). En d autres termes, le test HPV offre une meilleure sécurité quant aux intervalles de Tableau 2 Néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 3 (CIN3) : taux de détection des CIN3+ à la deuxième visite ; ratio entre les groupes dépistage papillomavirus humain (HPV) et cytologie dans les essais contrôlés randomisés. Étude Intervalle de dépistage (en année) Taux de détection des CIN3+ à la deuxième visite du dépistage (HPV versus cytologie) Sweedscreen [9] 3 0,53 (0,29 0,48) Pobascam [11] 5 0,45 (0,28 0,72) Artistic [12] 3 0,53 (0,28 0,97) NTCC 35 à 60 ans [16] 3 0,48 (0,21 1,11) Dans ces pays, le dépistage cytologique pose un nombre important de défis, qui a conduit à rechercher d autres méthodes mieux appropriées, abordables en termes de coût, notamment les méthodes d examen visuel. La Visual Inspection with Acetic Acid (VIA) ou examen du col à l œil nu après application d acide acétique, de sensibilité variable, voire faible s agissant notamment des lésions de haut grade et du cancer invasif du col (ICC) [26 28], et chez les femmes de plus de 40 ans [28,29], il rend néanmoins possible la stratégie de dépistage associé à un traitement : par exemple, VIA suivi de cryothérapie. À l heure actuelle, le VIA est souvent la seule option de dépistage économiquement envisageable dans bon nombre de pays pauvres [30]. L inconvénient du VIA, comparé au test HPV, est sa faiblesse dans le dépistage précoce des CIN2+. Toutefois, un nouveau test (carehpv, Qiagen, Gaithersburg, MD, États-Unis), qui permet de dépister 14 types à HPV à haut risque, a été mis au point, avec, notamment, d excellents résultats en Chine sur le dépistage des lésions squameuses de haut grade [31]. En conclusion, les résultats encourageants du VIA comme du carehpv plaident en faveur de la mise en œuvre de protocoles de «dépistage associé au traitement» dans les pays les moins favorisés. 4. DÉPISTAGE CHEZ LES FEMMES SÉROPOSITIVES AU VIH Les femmes séropositives au VIH ont un risque accru de développer une infection et des lésions à HPV [32,33], même si le risque relatif de développer un cancer du col peut varier de 2 à 20, eu égard au contexte de séropositivité. Le dépistage fondé sur le test HPV pour les femmes séropositives accuse néanmoins un retard non négligeable, y compris dans les pays riches [34]. Se pose immanquablement la question de la validité de la stratégie du dépistage HPV chez les femmes infectées par le VIH

5 J. Monsonego / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 39 (2011) comparées aux femmes séronégatives [35]. Or, actuellement, il n existe pas de recommandations en faveur du test HPV de première intention ou du triage cytologique chez les femmes séropositives [36]. Le test HPV manque de spécificité ; cependant la sensibilité, la valeur prédictive négative et positive ne sont pas compromises. Le nombre de CIN2+ pour 100 femmes dépistées est plus élevé chez les séropositives comparé aux séronégatives. Dans l ensemble, il s avère que, dans une population de femmes séropositives, le frottis est plus efficace que le VIA (essai clinique randomisé, Afrique du Sud, [37]). Tenant compte de la corrélation entre incidence du VIH et population défavorisée, le dépistage suivi du traitement de la zone de transformation anormale dans le même temps chez les sujets dépistés positifs pourrait apparaître comme une solution. Cependant, si la cryothérapie cervicale peut avoir un bénéfice chez les femmes séronégatives, c est loin d être le cas, en revanche, chez les femmes séropositives [38]. En conclusion, des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de mieux dépister, prévenir et traiter les lésions à HPV en particulier cervicales chez les femmes séropositives. 5. VACCINATION : EXPÉRIENCE DANS LES PAYS RICHES Le vaccin anti-hpv a trois spécificités : son coût, élevé ; sa cible : des adolescentes ; son objectif : prévenir en priorité un cancer qui dispose déjà d une stratégie de prévention. Mais 15 pays de l Union européenne l ont déjà adopté, ce qui est remarquable comparé à d autres vaccins [39]. Il ne faut pas ignorer son impact potentiel sur les cancers épidermoides HPV associés, en particulier ORL, qui ne bénéficient pas de mesures de dépistage. Actuellement, les résultats des premières études sur la mise en œuvre des vaccins bi- et quadrivalent permettent de conclure à une réduction significative des lésions précancéreuses du col de l utérus [39 41]. Les points à améliorer sont : le coût élevé, une couverture faible de la première cible, la population adolescente est peu accessible dans les pays pauvres et dans un grand nombre de pays riche, (Fig. 3), des campagnes de vaccination difficiles à mettre en œuvre et à évaluer, une gestion médiocre des effets indésirables [42]. Cependant, en Angleterre, le programme scolaire a obtenu les meilleurs résultats en la matière [43]. S agissant de la vaccination des adolescentes, la majorité des pays de l UE a choisi de cibler l âge de 12 ans, tandis que d autres ont choisi une tranche d âge comprise entre 11 et 18 ans [40]. De grandes différences entre les pays sont également retrouvées pour la limite d âge supérieure de la vaccination de rattrapage (de 16 à 24 ans). Le coût de la vaccination HPV représente toujours le principal obstacle à sa mise en œuvre dans de nombreux pays dans l UE, et on observe une corrélation entre niveau socioéconomique et couverture vaccinale : de telles données comparatives sont ainsi disponibles auprès de sept pays européens ainsi que de l Australie et des États-Unis (Fig. 2). Seuls trois pays ont atteint une couverture de 70 % ou plus [40,44,45]. Pour les programmes de vaccination Fig. 3. Indice de développement humain et taux de mortalité standardisé pour le cancer du col de l utérus et la vaccination HPV dans l Union européenne (UE). Chaque point représente un État membre de l UE. SDR : standardized death-rate (taux de mortalité standardisé). HPV programme not implemented : programme HPV : absence de mise en œuvre. HPV programme implemented : programme HPV : mise en œuvre. avec rattrapage, la couverture vaccinale a été bien en dessous de 60 %, sauf au Danemark (73 %) [40]. De façon tout aussi importante, il existe des preuves venant d Angleterre où la vaccination scolaire montre peu d inégalités dans la couverture vaccinale chez les sujets âgés de 12 ans eu égard au niveau socioéconomique des différentes zones de vaccination ce qui contraste avec la persistance d une corrélation avec le niveau de vie pour le dépistage du col utérin [46]. La première preuve d une grande efficacité de la vaccination anti-hpv a été signalée en Australie, premier pays à fournir en 2007 la vaccination gratuite contre le HPV 6/11/16/18 à toutes les femmes âgées de 12 à 26 ans [45]. Les verrues génitales ont diminué de 59 % chez les femmes dans le groupe d âge cible. Une baisse importante de verrues génitales a également été observée chez les hommes hétérosexuels dans le même groupe d âge. Associer les deux stratégies, de vaccination des adolescentes et de dépistage des femmes plus âgées, doit rester l objectif à atteindre [47]. Sachant que les stratégies de dépistage dans ces populations restent à mettre en œuvre, la prévalence diminuée attendue pour les frottis anormaux et pour l infection à HPV des types vaccinaux aurait immanquablement un effet sur la performance du dépistage. La perspective d impacter fortement les cancers épidermoides HPV associés sur les sites non cervicaux (vulve, anus, tête et cou) ouvre un vaste chantier prometteur dans ce domaine élargissant l intérêt possible de la vaccination au garçon et à de nouvelles cibles [48,49]. 6. VACCINATION : EXPÉRIENCE DANS LES PAYS PAUVRES Rappelons que 80 % des cas de cancer du col de l utérus frappent les femmes de pays défavorisés. En avril 2009, l Organisation mondiale de la santé (OMS) [44 46] a recommandé la vaccination massive dans les pays pauvres

6 466 J. Monsonego / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 39 (2011) [50]. Le vaccin doit absolument profiter à celles qui, par la suite, ne pourront bénéficier d un dépistage. vaccin de Merck, ainsi qu au conseil consultatif vaccin HPV Sanofi Pasteur MSD et Roche Diagnostics. 7. VACCIN ANTI-HPV POLYVALENT ET TEST HPV : NOUVEAUX SCÉNARIOS À UN COÛT ABORDABLE Le vaccin anti-hpv ne concernant qu une population très jeune, l urgence sanitaire aujourd hui est de développer une stratégie d intervention globale en faveur des femmes plus âgées déjà infectées par HPV afin de prévenir le cancer du col durant les 20 prochaines années, ce qui justifie la priorité à développer des stratégies de dépistage gagnantes. La majorité des infections à HPV disparaissent spontanément dans un délai d un à deux ans, aussi sans triage cytologique un test HPV exposerait au risque de surtraitement. L intérêt de la vaccination HPV chez l adulte serait à considérer dans ce contexte. Une des approches serait de proposer un test HPV rapide et à moindre coût [31], qui permettrait d accéder à un échantillon adéquat pour la cytologie en cas de positivité, dans un système où la lecture fiable est assurée, et où le rappel des patientes ayant obtenu des résultats anormaux est mis en place. L intervention la plus simple consisterait à vacciner contre un large spectre de types HPV et, deux ans plus tard, à effectuer un test HPV et un traitement [51] immédiat des lésions HPV à haut risque. Au-delà d un certain âge, le risque pour les femmes qui n ont pas déjà une infection à HPV persistante peut être si faible que la vaccination ne serait pas rentable, indépendamment du prix du vaccin. Le principal atout de la vaccination polyvalente chez les femmes jusqu à un certain âge serait, cependant, de pouvoir distinguer entre une infection accidentelle et des infections persistantes. Toute infection à HPV à haut risque incluse dans le vaccin polyvalent [52] détectée deux ans après la vaccination devrait être considérée comme infection persistante, justifiant par là même un traitement immédiat. Idéalement, il serait préférable d offrir également un dépistage au moment de la vaccination et, au bout de deux ans, de tester à nouveau seules les femmes qui sont HPVpositives. Des tests HPV répétés seront toutefois plus difficiles à organiser dans des pays moins développés. En conclusion, pour les vingt prochaines années, seul le traitement des dysplasies de haut grade dans la population non vaccinée pourra faire régresser le cancer du col de l utérus. À plus long terme, vaccination et dépistage sont susceptibles de réduire significativement la maladie. Une vaccination massive suivie d un dépistage massif, en particulier dans les pays pauvres, ne saurait constituer à l heure actuelle une stratégie réaliste de prévention du cancer du col. DÉCLARATION D INTÉRÊTS J. Monsonego a reçu, pour mener les études relatives à la «FASE study», des subventions de Gen-Probe Inc ; pour les études sur les vaccins HPV, des laboratoires Merck et GlaxoSmithKline. À été ou est membre du steering committee Remerciements Ce travail a été soutenu par la Bill & Melinda Gates Foundation, États-Unis (subvention n o 35537). Nous souhaitons exprimer nos remerciements à Mme T. Perdrix-Thoma et Mme V. Chabanis pour leur assistance technique. RÉFÉRENCES [1] Franceschi S, Denny L, Irwin KL, Jeronimo J, Lopalco PL, Monsonego J, et al. Eurogin 2010 roadmap on cervical cancer prevention. Int J Cancer 2011;128(12): [2] Harper DM, Paavonen J. Age for HPV vaccination. Vaccine 2008;26(Suppl 1):A7 11. [3] Wright Jr TC, Bosch FX. Is viral status needed before vaccination? Vaccine 2008;26(Suppl 1):A12 5. [4] Franco EL, Cuzick J. Cervical cancer screening following prophylactic human papillomavirus vaccination. Vaccine 2008;26(Suppl 1):A [5] Stanley M. 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