Influence des relations toxicocinétiquestoxicodynamiques sur la prise en charge des patients intoxiqués

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1 Réanimation 2002 ; 11 : Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S /SSU MISE AU POINT Influence des relations toxicocinétiquestoxicodynamiques sur la prise en charge des patients intoxiqués X. Wittebole*, P. Hantson Département des urgences et soins intensifs, université catholique de Louvain, cliniques universitaires Saint-Luc, 1200 Bruxelles, Belgique (Reçu et accepté le 12 août 2002) Résumé Les relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques représentent le lien qui existe entre l évolution dans le temps des concentrations sériques et de l effet clinique. En toxicologie, il est plus approprié d envisager des relations toxicocinétiques-toxicodynamiques dont l éventuelle utilité dans la prise en charge des patients après intoxication reste discutée. De nombreux facteurs sont susceptibles d interférer avec ces relations et seront expliqués dans ce chapitre. D une manière générale, on peut retenir que ces relations ne sont utiles que pour un nombre limité de substances généralement incriminées dans les intoxications, mais que pour la grande majorité d entre elles, la symptomatologie clinique reste primordiale comme facteur décisionnel pour la prise en charge des patients Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS critères d admission / intoxications / relations toxicocinétiques-toxicodynamiques Summary Influence of toxicokinetic-toxicodynamic relationships on the disposition of poisoned patients. Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) relationships are defined by the existing link between the evolution in time of the plasma concentration of a substance and its clinical effect. In clinical toxicology, they are better defined as toxicokinetic-toxicodynamic (TK-TD) relationships. Their usefullness remains debated for poisoned patients disposition. Many factors could interfer with these relationships and will be discussed in this paper. For most of the substances involved in intoxication, clinical signs will be the clue to determine the best therapeutic approach. Nevertheless, in some cases, the knowledge of the TK-TD relationships will be helpful to define which strategy has to be implemented Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS patient disposition / poisoning / toxicokinetic-toxicodynamic relationships L intoxication volontaire ou accidentelle est une raison fréquente de consultation dans un service d urgences. Pour la plupart des substances toxiques, la mortalité par intoxication est actuellement très faible et reste à de rares exceptions inférieure à 1 %. La majorité des problèmes liés aux intoxications seront résolus dans les 24 heures qui suivent l exposition. Cependant, l évolution peut être défavorable si la prise en charge initiale est défaillante ou si une surveillance optimale n est pas proposée pour certaines intoxications. En effet, l intoxication est un processus dynamique qui nécessite une approche multidisciplinaire incluant entre autres le *Correspondance et tirés à part. Adresse xavier.wittebole@clin.ucl.ac.be (X. Wittebole).

2 534 X. Wittebole, P. Hantson médecin urgentiste ou réanimateur, le toxicologue, le psychiatre et le spécialiste en toxicologie analytique [1]. À cet égard, il est intéressant de savoir si les relations toxicocinétiques et toxicodynamiques peuvent nous être utiles dans les décisions qui doivent être prises quant au type de surveillance (voire l absence de surveillance et un éventuel retour à domicile) dont les patients doivent bénéficier. La création dans les services d urgences d unités d hospitalisation provisoire ou d unités d observation avec possibilité de surveillance intensive a certainement ouvert de nouvelles possibilités d accueil du patient intoxiqué,en réduisant la nécessité du transfert dans des unités de réanimation. Le but de cet article est de présenter, pour quelques toxiques fréquemment rencontrés en urgence (à l exclusion des substances illicites), quelques critères de prise en charge (hospitalisation ou non, pour quelle durée, dans quelle structure ) basés sur nos connaissances des relations toxicocinétiques-toxicodynamiques. DÉFINITIONS La pharmacocinétique est la relation quantitative qui existe entre une dose administrée d un produit et l évolution des concentrations plasmatiques et tissulaires dans le temps. La notion d effet n intervient donc pas dans cette définition. En pratique clinique, le temps de demi-vie plasmatique est généralement associé au temps d efficacité clinique. Ceci est cependant inexact en toxicologie, comme cela a notamment été montré pour les digitaliques [2] ou pour les antidépresseurs tricycliques [3]. Ainsi, on parle plus volontiers de toxicocinétique en cas d intoxication. La pharmacodynamique est la relation quantitative qui existe entre la concentration tissulaire ou plasmatique d une substance active et l effet clinique ou toxique qui est induit. C est la notion de temps qui n intervient pas dans ce cas-ci. D une manière générale, cette relation concentration-effet présente une courbe sigmoïde avec un intervalle initial sans effet, suivi d une période où la toxicité augmente avec la concentration pour atteindre un effet maximal qui ne peut être dépassé. Lorsque l on superpose sur un même graphique ces courbes pour leur effet thérapeutique, toxique et létal, on peut apprécier la marge ou l index thérapeutique d un médicament [4]. En toxicologie, on parlera de relation toxicodynamique. La relation toxicocinétique toxicodynamique implique les différents paramètres de temps, de concentration et d effet clinique et peut se définir comme la relation quantitative qui existe pour un même individu entre l effet ou le symptôme induit et l évolution temporelle des concentrations plasmatiques de la substance ou de son métabolite actif [5]. Tableau I. Facteurs influençant les relations toxicocinétiquestoxicocodynamiques. Quantité de substance ingérée Caractéristiques de la substance : absorption, biodisponibilité, liaison aux protéines plasmatiques, métabolisme Délai entre l ingestion et le dosage toxicologique Type d intoxication : aiguë versus chronique (théophylline) versus aiguë sur prise chronique (lithium) Caractéristiques et pathologies sous-jacentes du patient : âge, sexe, état hémodynamique Tolérance : éthanol, substances psychotropes Autres substances ingérées simultanément ; effet synergique possible : éthanol et psychotropes. Effet protecteur possible : benzodiazépines et antidépresseurs tricycliques Formation de métabolites actifs FACTEURS POUVANT INFLUENCER LES RELATIONS TOXICOCINÉTIQUES-TOXICODYNAMIQUES De très nombreux facteurs influencent les relations toxicocinétiques-toxicodynamiques d une substance (tableau I). La quantité de substance ingérée peut, comme c est le cas pour le flunitrazépam [6],influencer sa demi-vie. Ceci s explique soit par une absorption digestive prolongée, soit par une saturation de la liaison aux protéines plasmatiques ou du métabolisme hépatique de la substance. Le délai entre le dosage et l ingestion peut empêcher d évaluer correctement la gravité d une intoxication, si la phase d absorption digestive n est pas achevée (paracétamol par exemple). Le type d intoxication (aiguë, chronique ou encore aiguë sur chronique) peut modifier complètement le pronostic. C est notamment le cas pour la théophylline, avec des manifestations de sévérité survenant pour des concentrations plasmatiques plus basses en cas d intoxication chronique [7].C est également le cas du lithium du fait de l imprégnation tissulaire préalable. À l opposé, et pour des taux plasmatiques identiques, une intoxication au mercure sera plus symptomatique si elle est aiguë. Des facteurs propres au patient comme l âge, le sexe ou l état clinique interviennent également. Ainsi en cas de choc et de situation hémodynamique précaire, la cinétique d élimination du méprobamate est modifiée. Certaines pathologies préexistantes peuvent également modifier la gravité d une intoxication. On pense à l insuffisance rénale et au lithium, à l insuffisance cardiaque et la théophylline, à l insuffisance hépatique et les benzodiazépines et neuroleptiques Le phénomène de tolérance s observe pour l éthanol et les psychotropes ou les opiacés. Il peut s expliquer par une métabolisation accrue du produit par induction ou par sensibilité moindre du sujet. L ingestion concomitante d autres toxiques peut également augmenter le temps de demi-vie. C est le cas par exemple pour le triazolam et les psychotropes ou l alcool,

3 Relations toxicocinétiques-toxicodynamiques 535 Figure 1. Relation dose-effet de type sigmoïdienne et phénomène de protérésis rencontré avec certaines substances. pour le méprobamate et les barbituriques ou encore pour le lithium et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (par diminution de clearance rénale dans ce dernier cas). Enfin, la formation de métabolites actifs peut expliquer l absence de corrélation entre un taux sérique d une substance et le peu d effet clinique engendré (paracétamol, méthanol, etc.). BENZODIAZÉPINES L intoxication aiguë par benzodiazépines est une des causes les plus fréquentes d admission aux urgences. Souvent le tableau clinique est compliqué par une imprégnation éthylique simultanée. La relation entre le taux sanguin de benzodiazépines et l effet clinique est très difficilement prédictible. Ainsi, chez les patients traités chroniquement par benzodiazépines ou abusant de benzodiazépines, des concentrations plasmatiques élevées peuvent s accompagner d un état de conscience pratiquement normal, et à l inverse, une faible dose de benzodiazépines peut induire une somnolence profonde voire un coma comme chez les insuffisants hépatiques. Par ailleurs, le dosage toxicologique se limite le plus souvent à la détection du principe actif de base, sans tenir compte de la formation de métabolites eux aussi pourvus d une activité pharmacologique. En terme de relations toxicocinétiques-toxicodynamiques, la relation dose-effet pour les benzodiazépines (tout comme pour l éthanol) peut ne pas être de type sigmoïdienne, mais être compatible avec un phénomène de protérésis. Cette relation explique que pour une même concentration plasmatique de benzodiazépines, les manifestations cliniques peuvent être moindres lorsque le patient se trouve dans la phase descendante de l intoxication par rapport à la phase ascendante (figure 1). La décision d admettre un patient à l hôpital ou de le laisser rentrer à domicile sera donc guidée, non par des résultats d analyses sanguines, mais bien par l état clinique du patient (en particulier la présence ou non d une dépression respiratoire ou neurologique). Il convient d ajouter que la nécessité d administrer du flumazénil comme antidote afin de contrôler la dépression neurologique et respiratoire, est une indication formelle de surveillance rapprochée, si possible dans une unité de réanimation. S il est vrai que la durée d observation est souvent inférieure à 24 heures, elle peut être prolongée soit lors de l ingestion de doses importantes de certains types de benzodiazépine de plus longue durée d action (diazépam, flunitrazépam), soit en raison de l apparition de complications infectieuses respiratoires. BARBITURIQUES ET MÉPROBAMATE Il existe une bonne corrélation entre les taux sanguins des barbituriques et du méprobamate et la symptomatologie clinique. Cependant, chez le sujet traité au long cours par ces substances ou chez le toxicomane, un effet de tolérance est observé. Le taux sanguin n en est pour autant pas capital dans la prise en charge des patients intoxiqués puisque les décisions de surveillance, monitorage et traitement symptômatique seront exclusivement basées sur la symptomatologie clinique, à savoir l atteinte du système nerveux central, la dépression respiratoire et le choc. L analyse toxicocinétique permettra d estimer la durée des symptômes et de l hospitalisation. ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES Les complications cardio-vasculaires et neurologiques après intoxication par antidépresseurs tricycliques surviennent généralement dans les six à huit heures qui suivent l ingestion [8]. La recherche qualitative (immuno-essai) est généralement disponible dans tous les laboratoires mais la recherche quantitative (par HPLC ou par CPG) peut ne pas être disponible 24 h/24 h. Cependant, l absence de corrélation des taux sanguins avec la survenue de manifestations cliniques rend cette dernière technique peu utile en urgence [9]. Les taux thérapeutiques sont compris entre 100 et 260 ng/ml. Même si un taux sanguin supérieur à ng/ml n est qu indicatif d une exposition importante, l expérience montre que les manifestations cliniques graves surviennent généralement pour des taux supérieurs à ng/ml [10]. En pratique, un patient pauci-symptomatique sera observé six heures en salle d urgences. Si la tachycardie sinusale est la seule manifestation de l intoxication, une surveillance jusqu à normalisation de la fréquence cardiaque est nécessaire dans un service d urgences ou une unité

4 536 X. Wittebole, P. Hantson d observation. Par contre, en cas de manifestation neurologique ou d élargissement du QRS (> 100 msec), un monitorage en réanimation devient nécessaire. La durée de l observation sera souvent inférieure à 24 heures. Notons que la durée du QRS comme facteur prédictif de sévérité est controversée et que d autres signes électrocardiographiques (onde terminale R anormale de 3 mm en AVR) ont été proposés comme témoin du risque de complication neurologique et rythmologique [11]. Il faut encore rappeler que des facteurs comme l âge, l ingestion de préparations à absorption prolongée ou la prise concomitante d autres médicaments peuvent influencer la toxicocinétique chez ces patients. ANTIDÉPRESSEURS DE NOUVELLES GÉNÉRATIONS L utilisation à visée thérapeutique ou suicidaire de nouvelles molécules inhibant la recapture de la sérotonine, de la dopamine ou de la noradrénaline peut exceptionnellement conduire à des manifestations cliniques potentiellement sévères, illustrées par la survenue d un syndrome sérotoninergique. Pour ces nouvelles molécules, il n existe aucune relation toxicocinétiquetoxicodynamique fiable permettant de prédire la gravité de la symptomatologie, dont la progression peut être rapide. En conséquence, les patients présentant les signes suivants devront obligatoirement être admis dans un milieu de surveillance intensive : hyperthermie, hypotension, changements de l état de conscience, arythmies, hyperactivité musculaire, convulsions ou tachycardie persistante. Avec un traitement de support approprié, la durée de surveillance et de traitement est habituellement inférieure à 24 heures. LITHIUM Il existe peu de corrélation entre la lithémie et la symptomatologie clinique tant pour l intoxication aiguë que chronique. La prise en charge des patients présentant une intoxication aiguë doit comprendre la vérification de la lithémie à l admission et 12 heures plus tard. Si le patient reste asymptomatique, une surveillance n est plus de rigueur. Par contre, si le patient devient symptomatique (signes digestifs, neurologiques ou cardiaques), un monitorage cardio-vasculaire devient formellement indiqué. En cas de surdosage thérapeutique (favorisé par certains médicaments qui peuvent induire une altération de la fonction rénale comme les diurétiques ou les anti-inflammatoires) ou d intoxication aiguë chez un patient suivant un traitement chronique, tout patient symptomatique doit être admis à l hôpital quelle que soit la lithémie. Un paramètre qui est plus utile à suivre est le rapport entre le taux érythrocytaire et le taux plasmatique de lithium qui est normalement compris entre 0,3 et 0,4. Ce rapport est le témoin de l imprégnation tissulaire en lithium et peut expliquer pourquoi le patient reste symptomatique avec des taux sanguins qui diminuent [12]. L admission en réanimation sera guidée par la symptomatologie (neurologique ou cardiaque), l existence préalable d une pathologie cardiaque. C est l analyse de critères cliniques et toxicocinétiques qui permettra de déterminer l indication éventuelle d une hémodialyse [13]. La surveillance rapprochée pourra être levée lorsque les symptômes cliniques seront résolus. Rappelons enfin que la normalisation du lithium érythrocytaire peut prendre plusieurs jours voire semaines, mais qu elle sera accélérée par les séances d hémodialyse. THÉOPHYLLINE La toxicocinétique de la théophylline se modifie en fonction de la dose ingérée. L absorption est prolongée et le pic de concentration plasmatique est atteint environ cinq heures (voire huit heures pour les préparations dites «retard») après l absorption [14]. La prise concomitante d alcool peut également modifier la toxicocinétique en diminuant le métabolisme de la théophylline. Les symptômes liés à l intoxication vont dépendre de l âge (sujets de plus de 70 ans), des pathologies sousjacentes (comme l insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique), et du type d intoxication. Ainsi, en cas d intoxication aiguë, le risque de convulsion est de 50 % en cas de concentration plasmatique supérieure à 120 mcg/ml et le risque de décès est présent dès 100 mcg/ml. Dans ces cas-là, il existe une bonne corrélation entre la théophyllinémie d une part et l hypokaliémie, l hyperglycémie, l hyperlactatémie et la leucocytose d autre part. À l opposé, pour les intoxications chroniques, le risque de convulsions ou de décès est déjà présent pour des concentrations de 40 à 60 mcg/ ml [7], et, il n y a pas de corrélation entre les taux sanguins et l hypokaliémie ou l hyperglycémie. La concentration sanguine n a donc pas de valeur prédictive quant à la survenue de manifestations sévères en cas d intoxication chronique [15]. En pratique, les critères suivants d admission en milieu spécialisé peuvent être proposés : intoxication aiguë avec des préparations «retard», concentrations sanguines supra-thérapeutiques en croissance lors de prélèvements successifs, patient symptomatique (en dehors de la tachycardie sinusale, des tremblements ou de troubles digestifs mineurs). Tout patient avec une intoxication chronique sera obligatoirement admis à l hôpital. La surveillance pourra être levée lorsque le

5 Relations toxicocinétiques-toxicodynamiques 537 patient sera devenu asymptomatique ou lorsque le taux sanguin sera inférieur à 20 mcg/ml. PARACÉTAMOL La prise en charge d une intoxication par le paracétamol est bien uniformisée. Ainsi, chez les enfants, une prise supérieure à 200 mg/kg est un critère d hospitalisation [16]. Les enfants qui ont pris une dose inférieure à cette limite peuvent être surveillés à domicile. Pour les patients admis à l hôpital, un dosage sanguin sera réalisé (à condition d être au-delà de la quatrième heure après l ingestion). La valeur ainsi obtenue sera placée sur le nomogramme de Rumack et Matthew [17] et permettra de déterminer l indication d un traitement par N-acétyl-cystéine (NAC). En cas de suspicion d intoxication importante, il conviendra de débuter le traitement sans attendre le résultat de la paracétamolémie. Par ailleurs, il convient de rappeler que ce nomogramme n est pas d application pour les intoxications chroniques. Par ailleurs, tout patient qui présente une anomalie de l enzymologie hépatique, de la coagulation, de la fonction rénale ou encore une encéphalopathie devra être admis dans une unité spécialisée avec possibilité de démarrer une procédure de transplantation hépatique. La durée du suivi biologique dépendra principalement de l évolution de la paracétamolémie et des tests biologiques. DIGITALE Outre la dose totale ingérée, des facteurs individuels propres au patient vont modifier la toxicocinétique (altération de la fonction rénale) et la toxicodynamique (existence d une cardiopathie sous-jacente) en cas d intoxication par les digitaliques. Les taux sanguins sont le témoin d un surdosage ou d une intoxication mais ne sont pas prédictifs de la sévérité de l intoxication. La kaliémie pourrait jouer ce rôle mais son interprétation doit être prudente étant donné le risque de perte potassique par voie digestive. En pratique, il convient de surveiller tout patient symptomatique (symptômes visuels ou digestifs) dans une unité de soins intensifs. Le monitoring électrocardiographique et biologique (potassium et digitalique) durera un minimum de six heures étant donné la survenue retardée possible des manifestations cardiaques. Il est à noter que ces dernières ne sont pas prédictibles. Le traitement par immunothérapie spécifique est actuellement bien codifié et répond à des critères bien précis [18]. Le patient pourra quitter le service des soins intensifs s il reste asymptomatique, si la kaliémie se normalise et si les taux de digitalique diminuent. Si une immunothérapie a été administrée, la correction des symptômes est généralement obtenue en quatre heures [19] et le patient pourra quitter les soins intensifs au bout de 24 heures en cas de neutralisation équimolaire, le temps de demi-vie des fragments Fab étant de 16 heures (et donc inférieur à celui de la digoxine). En cas d intoxication massive ou de neutralisation semimolaire, la surveillance sera toutefois prolongée [20]. Rappelons encore que les taux de digoxine sont ininterprétables par les méthodes de dosage habituelles pour une période de 48 à 72 heures. CHLOROQUINE Du fait de son excellente biodisponibilité, le pic de concentration plasmatique est atteint très précocement en cas d intoxication à la chloroquine (1,5-3 h) et explique la survenue précoce des manifestations cardiovasculaires et neurologiques. Ceci explique deux principes de prise en charge des patients. D une part, le transfert vers l hôpital doit être médicalisé (du fait du risque de manifestations cardiovasculaires et neurologiques précoces) et d autre part, si le patient reste totalement asymptomatique au-delà de la sixième heure, un retour à domicile peut être envisagé. Le taux sanguin n est généralement pas disponible de manière précoce mais celui-ci est inutile dans l arbre décisionnel de surveillance du patient. En effet, il existe une corrélation inverse entre la kaliémie et la chloroquinémie et une corrélation entre l hypokaliémie et les manifestations cardiaques qui sont le témoin de la sévérité de l intoxication. Il existe également une corrélation entre la chloroquinémie et l importance de l intoxication [21]. La prise en charge et l indication de surveillance sera donc basée sur des critères cliniques (hypotension), biologiques (kaliémie) et électrocardiographiques (élargissement du QRS et trouble du rythme ou de conduction) [22]. Cette surveillance pourra être arrêtée dès correction de ces différents symptômes. AUTRES MÉDICAMENTS CARDIOTROPES La détermination des concentrations sanguines des substances n est d aucune utilité clinique en cas d intoxication par bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques. Les patients suspectés d avoir ingéré une de ces substances doivent être admis à l hôpital, avoir un électrocardiogramme et être monitorés pendant une durée de huit heures au minimum [23]. Les patients restés asymptomatiques peuvent alors quitter le service des urgences. L ingestion de formes «retard»,même si le patient est asymptomatique, ou a fortiori la présence d une symptomatologie cardiaque (hypotension, arythmies), respi-

6 538 X. Wittebole, P. Hantson ratoire ou neurologique impose d emblée une surveillance d au moins 24 heures dans un environnement de réanimation. MONOXYDE DE CARBONE De nombreux problèmes existent quant à l interprétation des taux sanguins de monoxyde de carbone [24]. La mauvaise conservation des échantillons, le délai entre l intoxication et le dosage, une oxygénothérapie (même normobare) sont autant de facteurs pouvant induire des faux négatifs. Par ailleurs, on ne pourra pas comparer les taux d HbCO d un patient fumeur et d un autre non-fumeur (ceci pour des concentrations inférieures à 10 %). Enfin, il faut savoir que l hémoglobine fœtale fixe le CO de manière accrue par rapport à l hémoglobine maternelle et il n existe pas de corrélation entre la gravité de l intoxication maternelle et le risque de lésions fœtales. Le déplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de l hémoglobine est plus prononcé et l élimination du CO du sang fœtal est plus lente [24]. En pratique, tout patient suspect d être intoxiqué devra être admis en milieu hospitalier pour une évaluation clinique et biologique. Une surveillance sous oxygène sera nécessaire pour les patients pauci-symptomatiques et pourra s arrêter dès que le patient devient asymptomatique (généralement en moins de 24 heures). À l opposé, les patients comateux et les femmes enceintes [25] représentent deux indications formelles d oxygénothérapie hyperbare quel que soit le taux d HbCO. ÉTHANOL Une distinction doit être faite entre le sujet qui ne consomme de l éthanol que de manière occasionnelle, le sujet éthylique chronique ou l enfant. Ainsi, le métabolisme sera variable pour ces trois catégories de patient allant d une vitesse d élimination de 100 à 150 mg/h (consommateur occasionnel), à 300 à 400 mg/h (sujet éthylique). De même, comme déjà mentionné, un effet de tolérance peut s observer. Le taux d éthanolémie ne sera donc pas un critère de surveillance à l opposé des manifestations cliniques. Rappelons également le phénomène de protérésis pouvant être observé avec l éthanol. AUTRES ALCOOLS TOXIQUES Une intoxication par le méthanol ou l éthylène glycol doit être diagnostiquée rapidement afin de mettre en route le traitement adéquat le plus rapidement possible. Dans beaucoup d hôpitaux, le dosage de ces substances ne se fait pas de manière courante et l on a alors recours à des signes biologiques indirects comme le trou anionique et le trou osmolaire. La toxicité de ces alcools n est pas liée à ces substances mais bien à leurs métabolites qui sont responsables d acidose métabolique, ce qui peut expliquer le délai d apparition des symptômes [26]. Trois situations cliniques peuvent être envisagées : le patient est asymptomatique, le délai d ingestion est connu, la concentration sanguine de méthanol est inférieure à 0,2 g/l ou d éthylène-glycol est inférieure à 0,5 g/l, il n y a pas d acidose métabolique, et le trou anionique et osmolaire est normal : le patient peut quitter l hôpital aprèsundélai d observation limité ; le patient est asymptomatique, il n y a pas d acidose métabolique mais le trou osmolaire est augmenté : dans le deuxième cas caractérisé par une majoration du trou osmolaire, l obtention d un taux de méthanol ou d éthylène glycol s avère nécessaire et le patient sera généralement admis pour un traitement par antidote ou pour épuration sanguine ; la troisième situation caractérisée par la présence d une acidose métabolique chez un patient symptomatique est une indication de prise en charge en réanimation pour traitement spécifique et ce quel que soit le taux de méthanol, d éthylène glycol ou encore le trou osmolaire. Le patient pourra quitter le service de réanimation dès que les taux d alcools seront indécelables et que l acidose métabolique sera corrigée. CONCLUSIONS La valeur des relations pharmacocinétiquespharmacodynamiques est actuellement bien reconnue en pratique clinique quotidienne. À l opposé, une étroite relation toxicocinétique-toxicodynamique ne semble exister que pour une série limitée de toxiques. Pour la majorité des toxiques habituels (éthanol, benzodiazépines, barbituriques ), les décisions quant à la prise en charge de ces patients (retour à domicile, surveillance en salle d urgences ou en réanimation) reposent presque exclusivement sur des critères cliniques, électrocardiographiques et autres. La surveillance en salle d urgences peut régulièrement se limiter à une période de 6 h [27]. Dans certaines situations bien spécifiques (intoxication à la théophylline, au lithium ), l analyse de la relation toxicocinétique-toxicodynamique peut nous aider comme facteur décisionnel dans la prise en charge de ces patients.

7 Relations toxicocinétiques-toxicodynamiques 539 RÉFÉRENCES 1 Lemke T, Wang R. Emergency department observation for toxicologic exposures. Emerg Med Clin North Am 2001 ; 19 : Urtizberea M, Rochdi M, Baud FJ, Scherrmann JM. Toxicokinetic-toxicodynamic models describing the relation of plasma and red blood cell potassium with plasma digitalis in acute human poisoning. Toxicol In Vitro 1990;4: Baud FJ. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. How are they useful in clinical toxicology. Toxicology Letters 1998 ; : Jaeger A. Mécanismes de toxicité, toxicocinétique, toxicodynamie. In : Jaeger A, Vale JA, Eds. Intoxications aiguës. Paris : Elsevier ; p Venitz J. Pharmakokinetic-pharmacodynamic modeling of reversible drug effects. In : Derendorf H, Hochhaus G, Eds. Handbook of pharmacokinetic/pharmacodynamic correlation. London : CRC Press ; p Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Dahlet M. Toxicokinetics in clinical toxicology. Acta Clin Belg Suppl 1990 ; 13 : Olson KR, Benowitz NL, Woo OF, Pond SM. Theophylline overdose : acute single injection versus chronic repeated overmedication. Am J Emerg Med 1985;3: Tokarski GF, Young MJ. Criteria for admitting patients with tricyclic antidepressant overdose. J Emerg Med 1988; 6: Power BM, Hackett LM, Dusci LJ, Ilett KF. Antidepressant toxicity and the need of identification and concentration monitoring in overdose. Clin Pharmacokinet 1995 ; 29 : Petit JM, Spiker DG, Ruwitch JF, Ziegler VE, Weiss AN, Biggs J. Tricyclic antidepressant plasma levels and adverse effects after overdose. Clin Pharmacol Ther 1977 ; 21 : Liebelt EL, Francis PD, Woolf AD. ECG lead AVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Ann Emerg Med 1995 ; 26 : Bouffard Y, Claris O, Greffe J, Perrot D, Delafosse B, Motin J. Intoxication aiguë au lithium. Intérêt du dosage du lithium intraérythrocytaire. Presse Méd 1984 ; 13 : Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesh F. When should dialysis be performed in lithium poisoning? A kinetic study in 14 cases of lithium poisoning. Clin Toxicol 1993 ; 31 : Henderson A, Wright DM, Pond SM. Management of theophylline overdose patients in the intensive care unit. Anaesth Intensive Care 1992 ; 20 : Shannon M, Lovejoy FH. The influence of age vs peak serum concentration on life threatening events after chronic theophylline intoxication. Arch Intern Med 1990 ; 150 : Bond GR, Krenzelok EP, Normann SA, Tendler JD, Morris- Kukoski CL, Mc Coy DJ, et al. Acetaminophen in childhood cost and relative risk of alternatives strategies. J Toxicol Clin Toxicol 1994 ; 32 : Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975 ; 55 : Bismuth C, Borron SW, Baud F, Taboulet P, Schermann JM. Immunotoxicotherapy : therapy, successes, disapointments and hopes. Hum Exp Toxicol 1997 ; 16 : Antman EM, Wenger TL, Butler VP, Haber E, Smith TW. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation 1990 ; 81 : Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C, Vicaut E. Acute digitalis intoxication Is pacing still appropriate?j Toxicol Clin Toxicol 1993 ; 31 : Riou B, Barriot P. Intoxication aiguë par la chloroquine. In : Danel V, Barriot P, Eds. Intoxications aiguës en réanimation. Paris : Arnette ; p Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Flesch F. Clinical features and management of poisoning due to antimalarial drugs. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1987;2: Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained-release verapamil. Ann Emerg Med 1991 ; 20 : Longo LD. The biological effects of carbon monoxyde on the pregnant woman, fetus and newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1977 ; 129 : Seger D, Welch L. Carbon monoxyde controversies : neuropsychologic testing, mechanism of toxicity, hyperbaric oxygen. Ann Emerg Med 1994 ; 24 : Jacobsen D, Mc Martin KE. Methanol and ethylene glycol poisonings. Mechanisms of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986;1: Hollander JE. Comments on «Emergency department observation of poisoned patients : how long is enough?». Acad Emerg Med2000;7:416.