Introduction à la pharmacocinétique

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1 Introduction à la pharmacocinétique Disponible sur le site Céline Laffont Fév. 2011

2 Essais cliniques classiques Boîte noire Effets Médicament Schéma Posologique : - dose - voie d adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... Exemples: Digoxine: mg 1x/j Morphine: mg jusqu à 6x /j Pharmacodynamie (PD) 2

3 Conc. plasma Effets Médicament Schéma Posologique : - dose - voie d adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... Concentrations circulantes (Sang, Plasma) temps Pharmacocinétique (PK) site d action (biophase) Relation PK/PD Effets Effets temps Concentration3

4 élimination absorption Conc. plasma Effets Médicament Schéma Posologique : - dose - voie d adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... Autres tissus temps distribution Pharmacocinétique (PK) site d action (biophase) Relation PK/PD Effets temps Concentration

5 Définitions La PK est l étude de l exposition de l organisme au médicament en vue d étudier ses relations avec les effets du médicament (PK/PD) La PK est l étude de la cinétique de l absorption, de la distribution, du métabolisme et de l excrétion des médicaments 5

6 Définitions Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l organisme Action de l organisme sur le médicament 6

7 Les étapes pharmacocinétiques DOSE - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion CONCENTRATIONS EFFETS Importantes pour comprendre les effets du médicament et pour améliorer son utilisation (optimiser schéma posologique) 7

8 Les étapes pharmacocinétiques DOSE - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion - Age, poids, sexe, ethnie - Génétique (polymorphismes CYP2D6,CYP2C19) - Environnement (tabagisme, alimentation) - Physiopathologie (insuffisance rénale, hépatique ) - Co-administration de médicaments - Formulation CONCENTRATIONS EFFETS Source de variabilité inter- et intra-individuelle car influencées par de nombreux facteurs 8

9 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION 9

10 Absorption Se réfère ici à l absorption «systémique» Etapes du devenir du médicament qui conduisent le produit administré de son site d administration jusqu à la circulation générale (sang) Comprend: Absorption sensu stricto Effets de premier passage (ex: foie et intestins pour la voie orale) 10

11 Voies d administration Intravasculaires: (Intra-artérielle) Intraveineuse Extravasculaires: Orale +++ Intramusculaire Sous-cutanée Percutanée Rectale Sublinguale Nasale Pulmonaire

12 Absorption par voie orale Formulation (comprimé, gélule) Désintégration Veine porte FOIE Dissolution Entérocytes Estomac ph acide Vidange gastrique Absorption Intestin ph basique flore Transit intestinal 12

13 Absorption par voie orale Théorie de l influence du ph ESTOMAC INTESTIN ph Acide faible Absorption Base faible Absorption Acide (1.5 7) Non ionisé +++ Ionisé + Basique ( ) Ionisé + Non ionisé +++ => En pratique, absorption intestinale des médicaments 13

14 Absorption par voie orale Formulation (comprimé, gélule) Désintégration Veine porte FOIE Dissolution Entérocytes Estomac ph acide Vidange gastrique Absorption Intestin ph basique flore Transit intestinal 14

15 Mécanismes d absorption Voies paracellulaire et transcellulaire Lumière intestinale Jonctions serrées Sang 15

16 Mécanismes d absorption Voies paracellulaire et transcellulaire Voie paracellulaire Voie transcellulaire Lumière intestinale Transporteurs Sang 16

17 Mécanismes d absorption Passage transmembranaire Diffusion passive Selon un gradient Non spécifique Pas de compétition Pas de saturation LOI DE FICK dq dt = D.Kp.S/E.(C1-C2) C1 C2 S A N G Diffusion passive facilitée Selon un gradient Protéine de transport Saturable Spécifique Compétition Ex: pénicilline C1 C2 S A N G Transport actif Selon ou contre un gradient Saturable Spécifique Compétition +++ Énergie +++ Ex: transport AA, P-gp C1 ATP C2 17 S A N G

18 Absorption par voie orale Bilan des facteurs influençant l absorption Caractéristiques du médicament: Solubilité dans fluides gastrointestinaux Lipophilicité (coefficient de partage octanol/eau) Degré d ionisation (pka) Poids moléculaire Stabilité Substrat de transporteurs (P-gp) Formulation Caractéristiques de l individu: ph digestif Vitesse de vidange gastrique, transit Prise d aliments Prise concomitante de médicaments Débit sanguin 18

19 100% dose Absorption par voie orale Effet de premier passage Exemple 60% 50% 10% 10% 40% 40% Premier passage intestinal Premier passage hépatique 19

20 Biodisponibilité (F) Fraction de la dose de médicament administré qui parvient à la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y parvient Dans l exemple précédent, F=10% 20

21 Biodisponibilité pour la voie orale f abs F G F H F E G E H F = f abs x F G x F H = f abs x (1-E G ) x (1-E H ) 21

22 Biodisponibilité pour la voie orale F = f abs x F G x F H Exemple 60% 50% 10% 10% 10% 40% 40% F = 0.6 x 0.83 x 0.2 =

23 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle La biodisponibilité peut être une source majeure de variabilité interindividuelle quant à l exposition au médicament Ex: biodisponibilité hépatique F H =1-E H E H varie de 1 à 5% => F H varie de? 95 à 99% E H varie de 95 à 99% => F H varie de? 1 à 5% S applique principalement à la voie orale 23

24 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle 100 CV (%) Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther F% 24

25 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique Exposition moyenne I.V. p.o. p.o. Sous-exposition (échec thérapeutique, résistance) Seuil thérapeutique Dose 1 5 Dose x 5 25

26 Biodisponibilité absolue Voie IV (voie de référence): F=100% Voie extravasculaire (EV): AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques 26

27 Biodisponibilité relative Comparaison de 2 voies d administration Comparaison de 2 formulations (bioéquivalence pour mise sur le marché de générique) AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques 27

28 Biodisponibilité Notion de vitesse Concentration Fraction biodisponible identique 3 Seuil toxique 2 FENETRE THERAPEUTIQUE Seuil thérapeutique 1 Temps 28

29 Biodisponibilité Notion de vitesse Importance de la vitesse d absorption ANTIBIOTIQUES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines 29

30 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION DISTRIBUTION 30

31 Distribution Répartition du produit administré dans l organisme à partir de la circulation générale 31

32 Distribution: Concentration plasmatique vs sanguine Sang plasma Erythrocytes Thrombocytes Leucocytes Eau Protéines Composées organiques ou inorganiques Hématocrite % Concentration sanguine concentration plasmatique Ratio sang/plasma= Concentration sanguine Concentration plasmatique 32

33 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Distribution C total = C unbound +C bound Effet C unbound C bound Alb. Elimination excrétion, métabolisme compartiment vasculaire 33

34 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques C bound = B K max d C + C u u C bound B max B max = capacité de fixation (=nbre sites sur protéine x conc. protéine) Kd= conc. médicament capable de fixer ½ sites de liaison (1/2 B max ). Inversement proportionnel à l affinité B max /2 K d C u 34

35 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques C tot = C u + B K max d C + C u u C bound B max f u = C C u tot = 1+ 1 B K + d max C u B max /2 Le plus souvent C u << Kd : f = 1+ 1 B Kd Kd + Kd u = = max Bmax cte K d C u 35

36 f C u tot = C C Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques = C u tot u + B K = 1+ max d C + C 1 B K + d u max u C u 36

37 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Protéines impliquées Concentration moyenne (g/l) Albumine 40 α1-glycoprotéine 0.6 acide Lipoprotéines LDL 4.2 HDL 3.6 VLDL 1.2 Saturable Non saturable Albumine Protéines α1-glycoprot. acides faibles bases faibles 1 à 4 sites 1 site forte affinité forte affinité bases faibles - neutres 37

38 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Plasma tissus Alb. C bound B max K d C u C u C bound Prot tissus B max2 K d2 Seule la fraction libre va être distribuée Distribution réversible 38

39 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Plasma tissus Alb. C bound C u + C u C bound Prot tissus Alb. Y bound Alb. Y u + Interaction Médicamenteuse? Médicament Y Compétiteur 39

40 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques f = u C C u tot 1.0? La très grande Effet majorité des médicaments fu = 0.2 fu = 0.4 C tot C u Time Pas d ajustement pour modification de f u Ajout compétiteur Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage! 40

41 Distribution Volume de distribution Constante de proportionnalité entre la quantité de substance présente dans l organisme et la concentration plasmatique Volume = Quantité dans l organisme au temps t Concentration plasmatique au temps t 41

42 Distribution Volume de distribution Exemples de volumes de distribution Ibuprofène Gentamicine (ECF) Antipyrine (TBW) Diazepam Digoxine Azithromycine Amiodarone 0.15 L/kg 0.25 L/kg 0.60 L/kg 1.1 L/kg 7.3 L/kg 31 L/kg 70 L/kg 42

43 Distribution Volume de distribution Volumes des fluides corporels : L / kg plasma 0.05 eau extracellulaire 0.2 eau corporelle 0.6 Le volume de distribution est un volume virtuel 43

44 Volume de distribution Cp = 10 mg/l Bécher (de 2 litres) Dose = 20 mg Bécher + charbon activé (adsorbe les molécules) Dose = 20 mg Cp = 2 mg/l n=10 n=10 «plasma» = 1 L «tissu» = 1 L n=8 n=8 n=2 n=18 Vd = 2 L Vd = 10 L

45 Distribution Volume de distribution Indique la proportion de médicament hors plasma Vd = V plasma = Quantité dans l organisme au temps t Concentration plasmatique au temps t Quantité dans le plasma au temps t Concentration plasmatique au temps t Vd V plasma = Quantité dans l organisme au temps t Quantité dans le plasma au temps t Intoxication: Plus Vd est élevé, moins la dialyse est efficace 45

46 Distribution Volume de distribution Relation avec volumes physiologiques A l équilibre (C u,plasma =C u,tissus ) : fu V d = V plasma + x V Tissus fu T Donc: V d = V plasma + V extraplasma Distribution dépend de: fu, fu T Transport à travers les membranes Débit sanguin de l organe Taille de l organe 46

47 Distribution Volume de distribution Q TOT = Q plasma + Q tissus C plasma x V d = C plasma x V plasma + C Tissus x V Tissus C V d = V plasma + Tissus x V C Tissus Plasma f u,plasma = f u,tissus = C u, plasma C Plasma C u, tissus C Tissus Equilibre C u,plasma = C u,tissus fu V d = V plasma + x V Tissus fu T 47

48 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION DISTRIBUTION ELIMINATION 48

49 Elimination Ensemble des processus qui permettent aux produits administrés de quitter l organisme Excrétion Métabolisme Le produit administré est éliminé sous forme inchangée Excrétion biliaire, urinaire, salivaire, dans le lait Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des produits administrés Essentiellement au niveau du foie, mais aussi intestins, poumons, sang, reins 49

50 Quantification de l élimination Notion de clairance (CL) concentrations Vitesse de décroissance des concentrations CL = vitesse C Courbe des concentrations avec décroissance monoexponentielle élimination site d élimination temps 50

51 Clairance (CL) Définition CL = Vitesse élimination C site d élimination Masse. Temps -1 = Masse. Volume-1 Dimension d un débit : Volume.Temps -1 Seul paramètre quantifiant la capacité d élimination du médicament par un organe ou l organisme 51

52 Modèle de clairance ORGANE (ex : foie) médicament C u entrée cellule cellule cellule médic. C u sortie Débit de l organe Q Elimination CL = vitesse organe C élimination site d élimination = Q organe ( C C ) C entrée entrée sortie = E organe

53 Clairance Modèle général CL = Q E = Q C entrée C C entrée sortie E compris entre 0 et 1 => CL max = Q Clairance totale: Q=débit sanguin cardiaque C entrée =conc. aortique approximée par conc. veine jugulaire Clairance d un organe: Q=débit sanguin de l organe C entrée =concentration artérielle pour reins C entrée = concentration veine porte pour le foie 53

54 Clairance organes Classification coefficients d extraction Low (<0.3) Intermediate ( ) High (>0.7) Hepatic extraction Paroxetine Aspirin Alprenolol Diazepam Codeine Cocaine Ibuprofen Cyclosporine Morphine Sacylic acid Nifedipine Nicotine Warfarin Ondansetrone Verapamil Renal extraction Amoxicillin Acyclovir Metformin Atenolol Benzylpenicillin p-aminohippuric acid Digoxin Ciprofloxacin Peniciclovir Gentamicin Cimetidine Adapté de Rowland et Tozer

55 Clairance: classification Par entité d élimination : Organisme : CL totale Organe : CL hépatique (CL H ), CL rénale (CL R ) Par mécanisme : Clairance métabolique (souvent CL H ) CL Totale = CL rénale + CL extra-rénale (CL H ) Clairance d excrétion (rénale, biliaire) Clairance sanguine vs plasmatique : CL plasma = CL sanguine x Ratio sang/plasma 55

56 Calcul de la clairance Dose i.v. Information sur la biodisponibilité maximale pour la voie orale Conc. plasma AUC temps Totalité urine CL = totale Dose AUC I.V. plasma CL = rénale Qté AUC totale urine plasma CL hépatique, plasma = CL tot CL rénale F H = 1 E H = 1 CL Q hépatique,sanguine hépatique,sanguine

57 Métabolisme médicament Hydrophilicité Activité Enzyme(s) Métabolite de phase I Toxicité Enzyme(s) Métabolite de phase II 57

58 Métabolisme Réactions de Phase I Phase I: Modification de la structure de la molécule Oxydation Réduction Dé-alkylation Hydrolyses (estérases) MeO Dé-alkylation Réduction e.g. enzymes CYP450 - microsomes R Hydrolyses O O N O OH Oxydation 58

59 Métabolisme Réactions de Phase II Phase II: Ajout de groupements - conjugaison Glucuronidation (UGTs) Sulphoconjugaison Acétylation Conjugaison glutathione Methylation COOH OH amino acid conjugation glycine, taurine, glutamine ester glucuronidation ether glucuronidation e.g. sulphotransférases - cytosol NH 2 sulphation acetylation sulphation/glucuronidation 59

60 Métabolisme Source de variabilité interindividuelle Métabolisme = enzymes Inhibition, induction, interactions médicamenteuses... Influence des gènes, environnement Variabilité inter- et intra-individuelle % CYP 450 impliqués s dans le métabolisme m des médicaments CYP3A 43% CYP2A6 2% CYP2C19 4% CYP2C9 10% CYP2D6 CYP1A2 30% 6% 60

61 Métabolisme Interaction médicamenteuse Médicament Médicament CYP3A4 + Inducteur CYP3A4 CYP3A4 - Substrat (compétiteur) ou inhibiteur CYP3A4 Métabolite Métabolite Exposition au médicament Exposition au métabolite INDUCTION Exposition au médicament Exposition au métabolite INHIBITION 61

62 Métabolisme Interaction médicamenteuse Médicament Rénale Médicament CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 Métabolite 1 Métabolite 2 Métabolite 3 Faible risque d interaction médicamenteuse 62

63 Cycle entéro-hépatique 63

64 Elimination rénale Unité fonctionnelle=néphron Filtration Glomérule Tubule proximal Réabsorption (passive) Tubule distal Tubule collecteur Sécrétion (active) Anse de Henle 64

65 Elimination rénale Clairance rénale V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale = C V filtration C + V sécrétion - V réabsorption C CL R = CL filtration + CL sécrétion - CL réabsorption 65

66 Débits Elimination rénale Filtration glomérulaire Débit sanguin rénal : 1200 ml/min pour les 2 reins (20-25 % débit cardiaque) Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) : 125 ml/min Ultrafiltration Mécanisme passif Molécules de PM < Seule la fraction libre est filtrée CL R filtration = f u DGF Note: Créatinine fu=1 et CL=CL R DGF 66

67 Elimination rénale Sécrétion tubulaire Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles Mécanisme Transport actif ex: P-glycoprotéine et digoxine Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide Pénicilline: 10% filtration, 90% sécrétion 67

68 Elimination rénale Réabsorption Tube contourné distal (TCD)+++ Molécules lipophiles Mécanisme Transport passif Influence du ph urinaire 68

69 Elimination rénale Réabsorption influence ph urinaire L'alcalinisation urinaire peut être recommandée comme première mesure thérapeutique dans les intoxications avec l aspirine CL de l acide salicylique x 4 quand ph passe de 6 à 8. 69

70 Comment calculer les paramètres PK? ABSORPTION Voie d adm. Dose Formulation Prélèvements sanguins Profil des concentrations plasmatiques ELIMINATION Urine, fèces, bile 70

71 Profils de concentrations plasmatiques Voie intraveineuse : bolus Conc décroissance mono-exponentielle temps 71

72 Profils de concentrations plasmatiques Voie intraveineuse : bolus Ln(C) décroissance mono-exponentielle élimination temps 72

73 Profils de concentrations plasmatiques Voie intraveineuse : bolus Ln(C) distribution + élimination décroissance bi-exponentielle élimination temps 73

74 Ln(C) C équilibre Profils de concentrations plasmatiques Voie intraveineuse (perfusion) décroissance bi-exponentielle Durée de la perfusion temps 74

75 C max Ln(C) Profils de concentrations plasmatiques absorption distribution + élimination Voie extravasculaire Formulation 1 Formulation 2 C max élimination T max T max temps 75

76 Profils de concentrations Temps de demi-vie Ln(C) distribution + élimination élimination t 1/2 temps 76

77 Profils de concentrations Temps de demi-vie Cas d une décroissance mono-exponentielle concentrations temps Log (concentrations) , T 1/2 temps 77

78 Temps de demi-vie Définition Temps nécessaire pour diviser par 2 les concentrations plasmatiques lorsque l équilibre de distribution est atteint 78

79 Temps de demi-vie: paramètre hybride de distribution et d élimination ln(2) t 1/2 = CL V (organisme=1 compartiment) V = 10 L V = 20 L CL = 2 L/h = 3.5 h t 1/2 CL = 4 L/ h = 3.5 h t 1/2 Même temps de demi-vie mais la capacité d élimination du système (clairance) est 2 fois plus grande 79

80 Intérêt du temps de ½ vie Prédire le temps nécessaire pour atteindre l état d équilibre (steady-state) lors d une perfusion ou de prises répétées Prédire l accumulation après prises répétées Css = Rinf CL Temps d atteinte du SS dépend seulement du temps de demi-vie (5x t½ => 97% Css) 80

81 Paramètres PK Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 2,4 Temps de demi-vie 81

82 Utilisation des paramètres pharmacocinétiques pour le choix rationnel d une dose

83 Définition d une exposition cible 25 Concentrations (ng/ml) FENETRE D INTERET Temps (h) Exposition Effets 83

84 Définition d une exposition cible 25 Concentrations (ng/ml) FENETRE D INTERET Temps (h) Posologie Exposition Effets 84

85 Définition d une exposition cible 25 Concentrations (ng/ml) Aire sous la courbe des concentrations = AUC FENETRE D INTERET Temps (h) Posologie Exposition Effets 85

86 Définition d une exposition cible 25 Concentrations (ng/ml) Concentration moyenne Temps (h) Posologie Exposition Effets 86

87 Utilisation de ces paramètres pour définir un schéma posologique Dose = Clairance Biodisponibilité AUC cible Dose = Capacités d épuration Entrée dans l organisme Exposition cible Façon rationnelle de déterminer une dose 87

88 Utilisation de ces paramètres pour définir un schéma posologique Dose / unité temps = Clairance Conc. moyenne cible Biodisponibilité Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacodynamiques 88

89 Intérêt de la pharmacocinétique au cours du développement du médicament

90 Développement du médicament La PK fait partie du cahier des charges e.g. Extrapolation in vitro/in vivo Bonne absorption par voie orale Cultures cellulaires Caco-2 Pas ou peu d effet de premier passage hépatique (bonne biodisponibilité orale) Microsomes, hépatocytes =>CL H Pas ou peu d interactions médicamenteuses (ex: due à métabolisme exclusif par le CYP3A4 ) Passage BHE si destiné au SNC (substrat P-gp?) 90

91 Développement du médicament Etudes chez l animal et in vitro Toxicocinétique chez l animal (dose unique, répétée) Identification des voies d élimination (excretion balance), distribution tissulaire, absorption Identification des métabolites, recherche interactions médicamenteuses in vitro Détermination f u, ratio sang/plasma 91

92 Développement du médicament Phase I (volontaires sains sauf cancérologie) Etudes PK dose unique/répétée pour recherche dose maximale tolérée Etude i.v. éventuelle pour détermination de la biodisponibilité absolue Identification des voies d élimination/métabolisme (excretion balance) Etudes population spéciales (insuffisants rénaux/ hépatiques, métaboliseurs lents) Etudes d interaction médicamenteuse/ effet de la prise alimentaire Etudes PK/PD si applicable 92

93 Développement du médicament Phase II-III (patients) Etudes PK/PD pour documenter la PK et la relation PK/PD chez le patient: recherche de la dose optimale Analyse avec la méthodologie de «population» («PK/PD de population») pour documenter la variabilité inter-individuelle d origine PK et PD et tenter d expliquer cette variabilité à l aide de covariables => objectif: proposer d éventuels ajustements de posologie 93