Item 31. Problèmes posés par une maladie génétique: la mucoviscidose. Dr Axelle Lascaux Dr A Iron, Pr D Lacombe CHU Bordeaux

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1 Objectifs : Item 31. Problèmes posés par une maladie génétique: la mucoviscidose Dr Axelle Lascaux Dr A Iron, Pr D Lacombe CHU Bordeaux Diagnostiquer la mucoviscidose, en connaître l évolution naturelle et les principales complications Expliquer les bases du conseil génétique et les possibilités de diagnostic anténatal Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l arrivée d un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille I Pour bien comprendre La mucoviscidose est l une des maladies génétiques les plus fréquentes : 1/4000 naissances en France. Elle est à transmission autosomique récessive, la fréquence des sujets hétérozygotes étant de 1/30. Elle est liée à une mutation du gène CFTR, situé sur le chromosome 7, codant une protéine intervenant dans la régulation du transport des ions chlorure. La plus fréquente est la F508. L expression de la maladie est une exocrinopathie généralisée, atteignant les glandes séreuses et les glandes à sécrétion muqueuse, responsable d une accumulation de sécrétions visqueuses. Ce «mucus visqueux» (d où le nom mucoviscidose) obstrue différents sites de l organisme, notamment l appareil respiratoire, le tube digestif et ses annexes (pancréas, voies biliaires et foie), le tractus génital et les glandes sudoripares, rendant compte du tableau clinique avec des degrés variables. Une prise en charge multidisciplinaire est de règle, en raison de son caractère souvent grave et invalidant. Des conférences de consensus récentes ont permis d harmoniser la conduite thérapeutique. II Diagnostiquer une mucoviscidose 1. Situations diagnostiques 1.1. Dépistage anténatal ciblé Généralités

2 Le diagnostic de la mucoviscidose peut être suspecté soit dans le cadre d une surveillance systématique échographique anténatale, soit à l occasion d un conseil génétique (en cas de contexte familial ou d hétérozygotie connue). Un diagnostic anténatal de mucoviscidose peut motiver une demande d interruption médicale de grossesse, au titre de «maladie d une particulière gravité et incurable au moment du diagnostic» Suspicion échographique en l absence d histoire familiale Des anomalies échographiques peuvent conduire à évoquer le diagnostic en anténatal : calcifications intestinales ; images évoquant une atrésie du grêle ou une péritonite méconiale. La conduite à tenir consiste alors à réaliser dans un premier temps une étude génétique chez les deux parents, avec arbre généalogique et recherche de la mutation F508 et des autres mutations habituelles (sur une trousse d une trentaine de mutations), après information écrite et accord signé de chacun d eux. Si les deux parents sont hétérozygotes, il y a un risque élevé (1/4) d atteinte fœtale et le recours à une étude en biologie moléculaire peut être proposé chez le fœtus. Si aucun des deux parents n est porteur de mutation, le diagnostic est pratiquement éliminé. En revanche, si l un des deux parents est hétérozygote pour une mutation courante, l incertitude demeure quant à l éventualité que l autre soit porteur d une mutation rare. Le recours à une étude par biologie moléculaire chez le fœtus peut être discuté avec les parents. Si celui-ci n est pas porteur de la mutation décelée chez l un des deux parents, il est alors indemne. Si le fœtus est par contre porteur de cette mutation décelée, l incertitude demeure quant à la possibilité qu il soit porteur également d une mutation rare hypothétiquement présente chez l autre parent, et donc hétérozygote composite et malade, ce qui conduit à un débat éthique souvent difficile Histoire familiale (situation de conseil génétique) Deux situations justifient le recours à un conseil génétique, susceptible de conduire à une éventuelle décision d interruption de grossesse : antécédent de mucoviscidose chez un enfant du couple (deux parents (sains) sont hétérozygotes) ; situation d hétérozygotie connue chez l un des deux parents. Si les mutations sont identifiées, la recherche de celles-ci chez le fœtus doit être réalisée sur une biopsie de trophoblaste dès 11 SA. Si les mutations ne sont pas identifiées, des dosages biologiques (immunoenzymes intestinales, phosphatases alcalines, gamma-glutamyl-transférase (γgt), leucine aminopeptidase), par amniocentèse au terme de 18 SA, apportent des arguments diagnostiques. Comme dans toute démarche de diagnostic anténatal, une information claire, objective, complète et adaptée sera donnée aux deux parents en s assurant de leur compréhension. On évaluera avec eux le rapport bénéfices/risques du diagnostic anténatal pour eux-mêmes et pour l enfant à naître (risque

3 d avortement iatrogène de 0,5% avec ponction amniotique, de 1-3% avec biopsie de trophoblaste). In fine, il appartient toujours aux deux parents de prendre la décision de recourir ou non à un diagnostic anténatal Dépistage néonatal généralisé Le dépistage néonatal généralisé de la mucoviscidose est intégré au Guthrie de J3 de vie. Ce dépistage biochimique, conduisant en cas de positivité à une étude génétique, a pour intérêt la prise en charge précoce des manifestations pulmonaires et digestives de la pathologie. Il repose sur le dosage de la TIR (trypsine immunoréactive). C est une enzyme pancréatique, dont un taux élevé peut refléter l obstruction des acini pancréatiques liés à la maladie. Il s agit d un test sensible mais peu spécifique. Un dosage de TIR à J3 > 65µg/L conduit à la pratique d un diagnostic moléculaire à l aide d un test génétique. Il est fondé sur la détection d allèle(s) muté(s) avec une trousse de 30 mutations, et nécessite un accord parental signé. En cas de mutation identifiée des deux allèles (homozygote ou hétérozygote composite malade) ou d un des deux allèles (hétérozygote sain ou hétérozygote composite avec une mutation rare), un test de la sueur est réalisé pour confirmation diagnostique. En l absence de mutation trouvée à J3, l enfant est reconvoqué à J21 pour un nouveau dosage du TIR. Si celui-ci est supérieur à un certain seuil, un test de la sueur est réalisé Manifestations cliniques Manifestations respiratoires et infectieuses Les signes respiratoires et l infection des voies aériennes dominent le tableau clinique : toux chronique, encombrement bronchique permanent ; bronchites dyspnéisantes, sifflantes et répétées ; dystrophie thoracique et hippocratisme digital, tableau d insuffisance respiratoire chronique ; colonisation +/- infections bronchopulmonaires récidivantes à germes spécifiques ; précocément : Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, plus tardivement : Pseudomonas aeruginosa (tournant évolutif péjoratif). L atteinte respiratoire conditionne le pronostic et la qualité de vie. Elle est responsable de 90% de la morbidité et de la mortalité Manifestations digestives Les signes d atteintes digestives possibles en période anténatale ou néonatale sont : Iléus méconial (pathognomonique) : clinique : syndrome occlusif, retard ou absence d élimination méconiale, opacification colique : billes méconiales dans l iléon, aspect de micro côlon ; ou ses complications : atrésie iléale, péritonite méconiale

4 Les manifestations digestives plus tardives sont : Insuffisance pancréatique exocrine : clinique : diarrhée chronique par maldigestion +/- retard staturo-pondéral, dénutrition ; Atteinte hépatobiliaire : cirrhose biliaire focale ou multilobulaire (ictère cholestatique durable) ; Autres atteintes digestives : fibrose pancréatique, prolapsus rectal, reflux gastro-oesophagien Autres manifestations D autres manifestations cliniques sont évocatrices mais plus rares : ORL : polypes nasaux, sinusites répétées ; Métaboliques : diabète insulino-dépendant, déshydratation aiguë hyponatrémique ; Cardiaques : myocardiopathie non obstructive ; Génitales : stérilité masculine, hypofertilité féminine. 2. Confirmation diagnostique et évaluation initiale 2.1. Confirmation diagnostique Test de la sueur Le test de la sueur constitue l examen de confirmation diagnostique de référence. Il est à réaliser quel que soit le résultat des examens de biologie moléculaire de première intention si ceux-ci ont été pratiqués. En effet, ces derniers (pratiqués avec des trousses recherchant une trentaine de mutations fréquentes) n identifient pas toutes les variations répertoriées (environ 1600) du gène CFTR et ne permettent donc pas le détection des mutations rares. L examen consiste à doser le chlorure sudoral sur un avant-bras après stimulation des glandes sudoripares par iontophorèse à la pilocarpine avec un courant quasi indolore. La sueur contient normalement moins de 40 mm de chlorure chez l enfant et l adulte (chez le nouveau-né sans anomalie du gène CFTR, la concentration des chlorures sudoraux est nettement inférieure au seuil de 40 mm). Le test est dit positif si la valeur est supérieure à 60 mm. Le diagnostic est porté après confirmation par deux examens successifs. En cas de valeurs intermédiaires (40-59 mm chez l enfant et l adulte ; mm chez le nouveau-né), il faut répéter ultérieurement le test, s aider des examens de biologie moléculaire, voire réaliser une mesure de différence de potentiel nasal (chez le grand enfant) pour porter un diagnostic de mucoviscidose typique. Des formes modérées de mucoviscidose, des formes monosymptomatiques, des pathologies non CF dites parfois «CFTRopathies» peuvent être associées à des taux de chlorures sudoraux subnormaux voire normaux Biologie moléculaire

5 L étude du génotype a pour objectif de rechercher la (les) mutation(s) du gène CFTR. Elle est utile pour identifier la mutation chez le cas index et aider au conseil génétique. Plus de 1600 variations de séquence (mutations «CF» classique, mutations «CF» large spectre, mutations «CFTR», variations neutres, variations à effet inconnu) sont répertoriées, la mutation la plus fréquente étant la F508. Le sujet malade est soit homozygote pour la même mutation, soit hétérozygote composite (i.e. porteur de deux mutations différentes en trans) Annonce diagnostique La mucoviscidose est une maladie souvent grave et invalidante. L annonce du diagnostic de mucoviscidose requiert du temps, de la disponibilité et de l expérience. L information doit être claire et complète, adaptée au niveau de compréhension de l enfant Evaluation initiale Enquête clinique L interrogatoire analyse essentiellement : les antécédents personnels et familiaux de l enfant, son mode de vie ; les signes fonctionnels reliés à la maladie : toux, dyspnée, diarrhée chronique, etc. ; la qualité de vie et le vécu de la maladie (pour l enfant et sa famille). L examen physique doit apprécier de manière systématique : l état général ; l état nutritionnel : critères anthropométriques : poids, taille, périmètre crânien, courbe de croissance staturo-pondérale, composition corporelle : pli cutané tricipital, périmètre brachial ; l état respiratoire et digestif, l atteinte d autres organes Enquête paraclinique Les examens complémentaires au bilan initial sont adaptés à l âge et aux circonstances diagnostiques. Les examens à systématiquement réaliser (HAS 2006) sont les suivants : pour confirmer le diagnostic : test de la sueur biologie moléculaire pour évaluer la fonction respiratoire : saturation en O2, gaz du sang, radiographie de thorax (face et profil),

6 EFR (épreuves fonctionnelles respiratoires), test de réversibilité aux bronchodilatateurs, pour évaluer la colonisation infectieuse : ECBC (examen cytobactériologique des crachats), examen mycologique de l expectoration, recherche de mycobactéries, Sérologies antipyocyanique et aspergillaire, IgE totales et spécifiques aspergillaires ; pour évaluer la dénutrition et la fonction pancréatique : EPP = électrophorèse des protéines plasmatiques (+ albuminémie), NFS, 25 hydroxyvitamine D), vitamine A/vitamine E, élastase pancréatique fécale, glycémie +/- HGPO (hyperglycémie provoquée par voie orale) ; pour évaluer le reste de l atteinte digestive : fonction hépatique : TP, transaminases, γgt, bilan morphologique : échographie abdominale (avec Doppler). III Prise en charge de l enfant 1. Prise en charge thérapeutique 1.1. Objectifs du traitement et éducation thérapeutique Objectifs du traitement La prise en charge thérapeutique de l enfant atteint de mucoviscidose doit être multidisciplinaire. Les CRCM (Centres de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose) assurent généralement le suivi. Elle a pour objectifs essentiels : d améliorer la fonction respiratoire ou de ralentir sa dégradation ; d identifier et de traiter les colonisations bactériennes et les infections bronchopulmonaires ; de maintenir un état nutritionnel optimal ; de prévenir, dépister et traiter les complications pancréatiques, hépatiques, ORL, rénales ; d assurer la prise en charge psychologique et d améliorer la qualité de vie Education thérapeutique L éducation comprend l apprentissage et l évaluation des connaissances de l enfant et de sa famille. L autonomisation de l enfant doit être privilégiée. On retient comme objectifs : la compréhension de la maladie et de son évolution (complications), la connaissance et la bonne observance du traitement de fond, la planification des consultations de suivi et des dépistages.

7 1.2. Prise en charge respiratoire et infectieuse Prise en charge respiratoire et infectieuse La prise en charge respiratoire fait intervenir : essentiellement : les mesures de kinésithérapie respiratoire et le respect des règles d hygiène stricte ; parfois : les aérosols de rhdnase, la corticothérapie orale, les bronchodilatateurs inhalés ; rarement : l oxygénothérapie de longue durée, la transplantation pulmonaire. La kinésithérapie respiratoire est le pilier fondamental de la prise en charge respiratoire. Elle doit être quotidienne dès le début de l atteinte respiratoire, voire biquotidienne en cas d exacerbation. Elle utilise des techniques manuelles et instrumentales adaptées à l enfant (travail des flux expiratoire et inspiratoire, apprentissage de la toux contrôlée). Le maintien d une bonne qualité de l environnement respiratoire est essentiel : éviction du tabac, réduction de la pression allergénique (literie synthétique, peluches lavables, absence d animaux domestiques), mode de garde individuel plutôt que collectif. La poursuite d une activité physique, adaptée aux performances respiratoires est vivement recommandée. La corticothérapie orale n est pas indiquée au long cours, et n est recommandée que dans deux indications : aspergillose bronchopulmonaire allergique et non-amélioration clinique et/ou fonctionnelle après une cure d antibiotiques de 14 jours prescrite pour exacerbation. Les bêta2-mimétiques peuvent être utilisés dans trois situations : lors des périodes d exacerbations, avant le début de la séance de kinésithérapie respiratoire, et parfois au long cours si l état respiratoire le requiert. La rhdnase (diminuant la viscosité du mucus) est recommandée : chez les enfants d âge > 5 ans ayant une CVF (capacité vitale forcée) 40% (dans le cadre d une séance de kinésithérapie respiratoire). L oxygénothérapie de longue durée est indiquée au stade de l insuffisance respiratoire chronique, si : PaO2 55 mmhg ou SatO2 90% en air ambiant, ou désaturation artérielle nocturne (SatO2 90%, plus de 10% du temps), ou PaO2 60 mmhg avec HTAP. La transplantation pulmonaire est discutée en cas d insuffisance respiratoire sévère Prise en charge infectieuse La prise en charge infectieuse fait intervenir : une antibiothérapie adaptée aux colonisations bactériennes et aux infections bronchopulmonaires (le choix de l antibiothérapie est adapté aux germes isolés et à l antibiogramme) ;

8 le respect du calendrier vaccinal général + vaccinations contre grippe, pneumocoque et hépatite A. Avant le début de la colonisation durable à Pseudomonas aeruginosa, l antibiothérapie n est indiquée qu en cas d exacerbation et vise principalement Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae : amoxicilline + acide clavulanique per os (SASM : Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) pendant 14 jours. La primo colonisation à Pseudomonas aeruginosa est traitée selon l état clinique du patient soit par aérosols de colistine +/- ciprofloxacine per os, soit par ceftazidime + tobramycine IV pendant jours, suivis ou non d aérosols de colistine pendant 3-6 mois. L exacerbation après colonisation à Pseudomonas aeruginosa doit être traitée par ceftazidime + tobramycine IV pendant 14 jours au moins. Le traitement d entretien de l infection chronique à Pseudomonas aeruginosa repose sur des antibiotiques inhalés (tobramycine). Les vaccinations habituellement recommandées par le BEH doivent être réalisée. Les vaccins contre la grippe (tous les ans), le pneumocoque et l hépatite A doivent également être réalisés Prise en charge digestive et nutritionnelle Prise en charge digestive La compensation de l insuffisance pancréatique exocrine fait appel aux extraits pancréatiques gastroprotégés (pancréatine, Créon). Le traitement de l atteinte hépatobiliaire fait appel à l acide ursodésoxycholique (AUDC, Ursolvan) Prise en charge nutritionnelle L alimentation quotidienne a pour objectif des apports énergétiques totaux supérieurs ( %) aux apports journaliers recommandés, par des aliments riches en calories glucido-lipidiques. Elle doit apporter des compléments en sodium et eau, vitamines liposolubles (A/D/E/K), oligoéléments en cas de carence (fer, zinc, sélénium, magnésium). Le recours à une diététicienne doit être précoce et régulier. La déshydratation doit être prévenue par des apports en eau et en sel suffisants, particulièrement en cas d activité physique ou de grosse chaleur Autres points de prise en charge Soutien psychologique La mucoviscidose est une maladie chronique évolutive, à transmission héréditaire, débutant dans l enfance, et à potentialité létale. Il faut donc être attentif au vécu de la maladie par l enfant et sa famille.

9 Mesures sociales La mucoviscidose est une maladie prise en charge à 100%, au titre d ALD 18. La remise d une carte de soins et d informations sur la mucoviscidose est utile pour l enfant et sa famille. L aide d associations est également non négligeable (par exemple «Vaincre La Mucoviscidose»). La mise en place éventuelle d un PAI (projet d accueil individualisé) permet la gestion optimale du traitement et d une éventuelle complication aiguë en milieu scolaire. 2. Planification du suivi 2.1. Objectifs L évolution de la maladie est variable d un sujet à l autre. Le pronostic a été amélioré depuis le progrès des traitements symptomatiques et le suivi régulier dans des centres pédiatriques spécialisés CRCM. La médiane de survie est de 35 ans environ. Les objectifs du suivi régulier de l enfant malade sont : la surveillance et la détection précoce d une aggravation ; la surveillance de l efficacité, de la tolérance et de l observance des traitements prescrits ; la poursuite de l éducation thérapeutique de l enfant et de sa famille Modalités pratiques La prise en charge est multidisciplinaire. Les visites au CRCM doivent être régulières, avec un rythme adapté à l âge de l enfant et à la sévérité de la maladie (au moins 1 fois tous les 3 mois). Un examen clinique complet évalue le retentissement de la maladie. Un bilan paraclinique détaillé est réalisé au moins 1 fois par an ou plus en présence de signes d appel. Il est sensiblement identique au bilan paraclinique initial (hormis le test de la sueur et les examens de biologie moléculaire qui ne sont pas répétés).