ANGIOGENÈSE TUMORALE. Passé, présent, futur. Pr Sylvie NEGRIER Centre Léon Bérard Université Lyon 1

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1 ANGIOGENÈSE TUMORALE Passé, présent, futur Pr Sylvie NEGRIER Centre Léon Bérard Université Lyon 1 1

2 ANGIOGENÈSE 2

3 ANGIOGENÈSE TUMORALE 3

4 ANGIOGENÈSE TUMORALE 4

5 ANGIOGENÈSE TUMORALE EN CLINIQUE Ce n est pas un élément diagnostique Ce n est pas un élément pronostique C est une spécificité des tumeurs qui a permis de développer des traitements 5

6 ANGIOGENÈSE TUMORALE UN PEU D HISTOIRE : Publication J. Folkman Angiogenèse et Cancer Identification VEGF Bevacizumab Activité clinique démontrée Folkman J. Tumor Angiogenesis: therapeutic implications N Engl J Med 1971; 285: Kim KJ, Li B, Winer J et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature Apr 29;362(6423):841-4 Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-vegf antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov May;3(5):

7 7

8 Adipose Adrenal Blood vessel Bone Bone marrow Breast Cervic CNS Colorectal Endometrium Oesophagus Gallbladder Head & neck Heart Kidney Liver Lung Lymphoid Muscle Myometrium Neuroendocrine Ovary Pancreas Pituitary Placenta Prostate Skin Small intestine Soft tissue Stomach Testis Thymus Thyroid Urinary WBC Expression of VEGF in ~6,500 tissue specimens (Gene Logic/Affymetrix ) 6,000 5,000 Normal Diseased Invasive cancers 4,000 3,000 2,000 1,

9 TRAITEMENT ANTI-ANGIOGENIQUE Anticorps anti-vegf Le premier médicament ciblant l angiogenèse tumorale Un effet thérapeutique sur un grand nombre de tumeurs 9

10 Bevacizumab (anti-vegf) + chimiothérapie vs chimiothérapie dans les cancers colorectaux métastatiques Pourcentage de survie 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Médiane de survie : 15,6 vs 20,3 mois 0 T Durée de survie (mois) Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Hurwitz H et al. N Engl J Med Jun 3;350(23):

11 V Paclitaxel-carboplatin avec ou sans bevacizumab dans les cancers bronchiques avancés non à petites cellules. Sandler A et al. N Engl J Med Dec 14;355(24): Erratum in N Engl J Med Jan 18;356(3):

12 Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel seul dans les cancers du sein métastatiques Miller K et al. N Engl J Med Dec 27;357(26):

13 Traitements ciblant VEGF ou ses récepteurs Bevacizumab VEGF Ramucirumab Aflibercept (VEGFTrap) Vascular endothelial cell plasma membrane VEGF VEGFR-2 Axitinib Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vascular Lenvatinib permeability Regorafenib Akt/PKB Endothelial cell survival PI3K p38mapk P P P P Raf MEK Erk Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23: Endothelial cell migration Endothelial cell proliferation 13

14 INDICATIONS DES ANTI-ANGIOGENIQUES EN CANCEROLOGIE Bevacizumab est approuvé pour le traitement des formes métastatiques de : Cancer colorectal Cancer du sein Cancer de l ovaire Cancer du col utérin Cancer du poumon Cancer du rein 14

15 INDICATIONS DES ANTI-ANGIOGENIQUES Des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI) des récepteurs au VEGF ont été approuvés pour le traitement des formes métastatiques de : Cancer du rein Tumeurs endocrines Hépatocarcinome EN CANCEROLOGIE Cancer de la thyroïde Sarcomes, tumeurs stromales 15

16 BENEFICES DES ANTI-ANGIOGENIQUES Une augmentation de la survie sans progression, Parfois de la survie globale (colorectal, poumons, col utérus, ) Dans les formes métastatiques 16

17 DÉCEPTION EN SITUATION ADJUVANTE En situation de rémission complète clinique après ablation de la tumeur primitive Ou en situation pseudo-adjuvante après exérèse complète de métastases L adjonction d un traitement par bevacizumab au traitement adjuvant de chimiothérapie n apporte pas de bénéfice 17

18 DÉCEPTION EN SITUATION ADJUVANTE Bevacizumab in stage II-III colon cancer: 5-year update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08 trial. Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, et al. J Clin Oncol Jan 20;31(3): Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial. Cameron D, Brown J, Dent R, et al. Lancet Oncol Sep;14(10):

19 DÉCEPTION EN SITUATION ADJUVANTE L étude des TKIs anti-vegfr dans le cancer du rein opéré a également été négative: Etude ASSURE 19

20 Essai de phase III adjuvant ASSURE (ECOG E2805) Cancer du rein non métastatique Maladie résécable au scanner T1b tous N (résécable) M0 Chirurgie n = Stratification Risque Intermédiaire-haut Très haut Histologie Cellules claires Non cellules claires Statut de performance 0 versus 1 Chirurgie Ciel ouvert Laparoscopie R Bras A : sunitinib Tous les jours 4 sem./ 6 pendant 9 cycles (1 an) Bras B : sorafénib 2 fois/j pendant 9 cycles (1 an) Bras C : placebo tous les jours pendant 1 an Critères d évaluation Survie sans maladie Survie globale Effets indésirables Dose Sunitinib Sorafénib Initiale 50 mg/j 400 mg 2 fois/j Adaptée 35 mg/j 400 mg/j ASCO 2015 D après Haas NB et al., abstr

21 Essai de phase III adjuvant ASSURE (ECOG E2805) Survie Sans Progression Survie Globale ASCO 2015 D après Haas NB et al., abstr

22 DÉCEPTION EN SITUATION ADJUVANTE POURQUOI? Quelques hypothèses : Apparition de résistance avec développement de cellules plus agressives? Pas de néo-vascularisation en phase de maladie résiduelle? 22

23 ECHEC DES TRAITEMENTS ADJUVANTS HYPOTHESES Pression sélective antiangiogénique et apparition de résistance avec développement de cellules plus agressives 23

24 EMERGENCE DE TUMEURS PLUS AGRESSIVES? Volume Accélération de la récidive ou des métastases?? 1 er traitement 2 ème traitement Ex : chirurgie (10g) 10 9 (1g) Seuil de diagnostic clinique Seuil de détection Maladie résiduelle Temps 24

25 ABSENCE DE NEO-VASCULARISATION? Traitement adjuvant avec anti-angiogénique 25

26 TRAITEMENTS PAR ANTI-ANGIOGENIQUES, QUELLE PLACE AUJOURD HUI? Un traitement qui a pris une place importante parmi les traitements médicaux des phases avancées (métastatiques) : un traitement associé à la chimiothérapie dans la plupart des cas mais en monothérapie dans certains tumeurs chimio-résistantes et très angiogéniques (tumeurs du rein, neuroendocrines) Une efficacité temporaire cependant avec développement de résistances (comme tous les traitements en phase avancée) Pas d efficacité thérapeutique prouvée en phase tumorale initiale 26

27 TRAITEMENTS ANTI-ANGIOGENIQUES, QUEL PLACE DANS LE FUTUR? Arrivée de l immunothérapie +++ Les anticorps anti-pd1/pdl1 et anti-ctla4 ouvrent une nouvelle voie thérapeutique dans de très nombreux types tumoraux Les associations avec les anti-angiogéniques semblent intéressantes 27

28 Etude de phase I/II de combinaison Methodology RCC cohort of a Ph 1b study of MPDL3280A (anti-pdl1) in combination with bevacizumab in multiple solid tumors Results 10 patients with 1L clear cell RCC enrolled Study doses were confirmed as 20 mg/kg every 3 weeks (q3w) of MPDL3280A and 15 mg/kg q3w bevacizumab Treatment well tolerated Most common AEs: fatigue, decreased appetite, arthralgia and nausea No treatment-related Grade

29 ETUDE DE PHASE I/II DE COMBINAISON Réponses, n (%) N = 10 ORR (95% CI) 4 (40%) (15-73%) PR 4 (40%) SD 5 (50%) PD 1(10%) Phase II PDL1 vs PDL1 + bevacizumab vs Sunitinib 300 patients enrolled Ongoing phase III PDL1 + bevacizumab vs Sunitinib 29

30 IMMUNOTHERAPIE ANTI-TUMORALE 30

31 CONCLUSION Le futur de l angiogenèse est de favoriser l accès aux antigènes tumoraux pour les nouvelles immunothérapies 31