POINTS FORTS DES NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE LA SOCIETE EUROPEENNE DE CARDIOLOGIE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE

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1 POINTS FORTS DES NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE LA SOCIETE EUROPEENNE DE CARDIOLOGIE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE Changement en pratique pour les nouvelles thérapeutiques Pr Michel Galinier Fédération des services de Cardiologie CHU Rangueil - Toulouse - France PLAN A - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 2. Analyse de la litterature B - Antagonistes des récepteurs de l'aldostérone C - Choix entre antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 et antagonistes des récepteurs de l'aldostérone Conclusion

2 Les récentes modifications des recommandations du traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque portent sur le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, précisant la place des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 et des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone. A - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 (ARA 2) peuvent être utilisés comme une alternative aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion chez les patients insuffisants cardiaques symptomatiques intolérants aux IEC pour améliorer la morbidité et la mortalité (classe I, niveau B). Les ARA 2 et les IEC ont une efficacité similaire au cours du traitement de l'insuffisance cardiaque sur la morbidité et la mortalité (classe II a, niveau B). En post infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque en phase aiguë ou de dysfonction ventriculaire gauche, les ARA 2 et les IEC ont une efficacité similaire sur la mortalité (classe I, niveau A). Chez les patients insuffisants cardiaques demeurant symptomatiques sous IEC les ARA 2 peuvent être associés à ces derniers pour diminuer la mortalité (classe II a, niveau B) et le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (classe I, niveau A). Chez les patients en classe III demeurant symptomatiques malgré la tri-thérapie comportant IEC, bêtabloquant et diurétiques, il n'existe pas de données permettant de choisir entre ARA 2 et antagonistes des récepteurs de l'aldostérone. Il n'existe pas d'interaction négative entre ARA 2 et bêtabloquants au cours de l'insuffisance cardiaque ou de la dysfonction ventriculaire gauche du post infarctus (classe I, niveau A). Le problème de la substitution des IEC se pose en pratique devant la survenue d une toux, exceptionnellement d'un angio-œdème, phénomènes d intolérance spécifiquement liés à cette classe thérapeutique secondaire à l inhibition par les IEC de l enzyme de conversion qui dégrade la bradykinine en fragments inactifs. Les antagonistes des récepteurs de l angiotensine 2 qui agissent en bloquant les récepteurs AT1 de l angiotensine sont dépourvus d un tel effet. Alors que l étude ValHeFT avait suggéré un effet favorable du valsartan dans un sous groupe de patient au faible effectif non prédéterminé ne recevant pas d IEC, c est l étude CHARM-Alternative qui a démontré le bénéfice des ARA 2 chez les patients intolérants aux IEC. Le candesartan, à la dose cible de 32 mg/j diminue par rapport au placebo de 23% la survenue de décès cardiovasculaire ou d hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui constituait le critère primaire de cette étude, ce bénéfice étant tout à fait comparable à celui obtenu antérieurement par les IEC au cours de l étude SOLVD traitement qui s intéressait également à des patients insuffisants cardiaques symptomatiques en stade 2 et 3 de la NYHA. Chez les patients présentant

3 en post infarctus du myocarde une dysfonction ventriculaire gauche ou des signes d'insuffisance cardiaque, l effet bénéfique des ARA2 est également démontré, l étude VALIANT retrouvant un effet similaire d une forte posologie de valsartan (dose cible 320 mg/j) et de l IEC de référence, le captopril donné à la dose cible de 150 mg/j. Pour autant, les IEC restent la première étape du traitement de l insuffisance cardiaque qu elle soit symptomatique ou non, puisque les ARA 2 n ont pu démontré un effet supérieur aux IEC que se soit chez les patients symptomatiques au cours de l étude ELITE II ou en post infarctus du myocarde dans l essai OPTIMAAL, conduits il est vrai avec une posologie qui n était peut être pas suffisante de losartan (50 mg/j) versus une forte dose de captopril (150 mg/j). Les IEC doivent être administrés à la dose maximale tolérée, proche de celles utilisées dans les grands essais thérapeutiques, l'étude ATLAS ayant confirmé la plus grande efficacité des posologies élevées Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 en association aux IEC ont démontré leur efficacité sur les symptômes au cours de deux études chez des patients en stade II - III d'insuffisance cardiaque. L'essai Val-HeFT, comparant le valsartan à la dose cible de 320 mg/j au placebo chez des patients sous IEC, a retrouvé une diminution significative de 13.2 % de la morbi-mortalité, réduisant de 27% le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sans cependant d'amélioration de la survie. Par contre, dans l'essai CHARM-Added, le candésartan à la dose cible de 32 mg a diminué significativement par rapport au placebo non seulement le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (-17 %) mais également de décès cardiovaculaires (- 16 %), réduisant ainsi le risque combiné de décès cardiovasculaires et d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 15 % qui constituait le critère principal de cette étude. A la différence de l'étude Val-HeFT, qui avait laissé planer un doute sur la tolérance de l'association IEC, bêtabloquants, valsartan, qui dans une analyse en sous-groupes était associée à une surmortalité, non retrouvée cependant avec ce même antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 2 chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche systolique en post infarctus du myocarde et/ou ayant présenté en phase aiguë une insuffisance cardiaque au cours de l'étude VALIANT, l'étude CHARM- Added a démontré l'action additive favorable de la tri-thérapie neuro-hormonale IEC, bêtabloquant, candésartan. En post infarctus du myocarde compliqué de dysfonction ventriculaire gauche ou d'insuffisance cardiaque, l adjonction d une posologie moyenne de valsartan (dose cible de 160 mg) aux IEC, dans l essai VALIANT, n a par contre pas démontré de bénéfice supplémentaire par rapport à une monothérapie par une forte posologie de captopril ou de valsartan, alors qu elle augmentait la survenue d effets secondaires. Ce manque de parallélisme entre les données concernant l insuffisance cardiaque et la dysfonction ventriculaire gauche systolique du post infarctus peut s expliquer, d une part, par la différence de stimulation du système rénine angiotensine dans ces deux conditions, ce système étant nettement plus activé au cours de l insuffisance cardiaque symptomatique, et, d autre part, par la différence de la posologie des médicaments utilisés, la posologie d IEC étant celle du monde réel dans les essais CHARM et Val-HeFT (80 mg de captopril, 17 mg d énalapril) alors qu elle était élevée, car prédéterminée, dans l étude VALIANT (150 mg de captopril) et la posologie d ARA2 étant deux fois plus

4 élevée dans l étude Val-HeFT que dans le bras association de l essai VALIANT (dose cible de 320 et 160 mg/j de valsartan respectivement). Ces données, associées aux résultats des études ELITE II et OPTIMAAL, où une dose de 50 mg de losartan avait semblé moins efficace que 150 mg de captopril, plaident pour l'utilisation d'une forte posologie d'ara 2 au cours de l'insuffisance cardiaque. En stratégie alternative, les modalités d'utilisation et de surveillance des ARA 2 sont identiques à celle des IEC.. Initier le traitement à faible posologie, si possible après une diminution de la posologie de diurétiques s'ils ont été utilisés antérieurement.. Augmenter progressivement les posologie jusqu'à la dose ciblée dans les essais thérapeutiques (32 mg/j pour le candesartan, 320 mg pour le valsartan. Surveiller la fonction rénale est les électrolytes avant la mise en route traitement, une à deux semaines après chaque augmentation de posologie puis au 3 e mois, puis tous les 6 mois, ainsi que si un médicament pouvant altérer l fonction rénale est associé.. Arrêter le traîtement en cas d'aggravation substantielle de la fonction rénale.. En pratique clinique, les posologies journalières d'ara 2 varient de 4 à 32 mg pour le candesartan et de 80 à 320 mg pour le valsartan. - En association aux IEC, les règles de prescription semblent identiques. Comme pour les IEC, lors de la mise sous ARA 2 une augmentation de 10 à 15% du taux de créatinémie, voire de 30 % d'insuffisance cardiaque sévère, peut être tolérée. Un des problèmes non réglé par les recommandations est le niveau de pression artérielle et de fonction rénale à partir desquels l'association des ARA 2 aux IEC paraît plus dangereuse qu'utile. En effet, les recommandations se limitent à réserver aux spécialistes les patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 100 mmhg et la créatininémie > à 150 µmole/l. En pratique, chez les patients insuffisants cardiaques stade II ou III, restant symptomatiques, le candesartan pourra être associé aux IEC si la pression artérielle systolique demeure à 90 mmhg, la clearance de la créatininémie > à 30 ml/mn et la kaliémie inférieure à 5.5 mmole/l. L'association d'un ARA 2 aux IEC nécessitera une surveillance stricte de la créatininémie et de la kaliémie qui devront être dosées une semaine après initiation du traitement et après chaque augmentation de dose, puis tous les mois les trois premiers mois, puis tous les 3 mois, ainsi qu'en cas de risque de déshydratation (fièvre, diarrhée, vomissement, canicule.). La posologie sera alors adaptée aux doses de créatininémie à la kaliémie. B - Antagonistes des recepteurs de l'aldostérone 1. Recommandations en pratique

5 Les antagonistes des récepteurs de l'aldostérone sont recommandés en association aux IEC, aux bêtabloquants et aux diurétiques, chez les patients en insuffisance cardiaque évoluée, en stade III ou IV de la NYHA, pour améliorer la survie et la mortalité (classe I, niveau B). Les antagonistes des récepteurs de l'aldostérone sont recommandés en association aux IEC et aux bêtabloquants au cours des dysfonctions ventriculaires gauches systoliques du post infarctus chez les patients ayant présenté en phase aiguë une insuffisance cardiaque ou diabétique, pour diminuer la mortalité et le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (classe I, niveau B). Le bénéfice éventuel des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone chez les patients en classe II, reste à établir. L'adjonction d'un inhibiteur de l'aldostérone aux IEC a été la première voie explorée pour bloquer de manière optimale le système rénine-angiotensine-aldostérone. Au cours de l'insuffisance cardiaque sévère (stade III ou IV), l'association aux IEC d'une faible posologie de spironolactone (25 mg) a conduit dans l'étude RALES à une amélioration fonctionnelle, associée à une diminution de 27 % du risque de mortalité, portant notamment sur une réduction du risque de mort subite. Cependant dans cette étude déjà ancienne seulement 11 % des patients étaient sous bêtabloquants. Plus récemment, au cours de l'essai EPHESUS, chez des patients développant une dysfonction ventriculaire gauche systolique en post infarctus du myocarde et, soit ayant présenté en phase aiguë une insuffisance cardiaque, soit étant porteur d'un diabète, un nouvel antagoniste des récepteurs de l'aldostérone, l'éplérénone, à la dose de 25 à 50 mg/j, a diminué de 15 % le risque de mortalité, notamment subite, par rapport au placebo chez des patients sous IEC et bêtabloquants ainsi que le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les effets secondaires semblent moindres avec l'éplérénone, notamment l'apparition de gynécomasties, grâce à une action plus sélective sur les récepteurs minéralo-corticoïdes. Leur utilisation est contre-indiquée si la kaliémie est > à 5 mmole/l ou la créatininémie > à 250 µmole/l. Il faut débuter à faible posologie : 12.5 à 25 mg/j pour la spironolactone, 25 mg/j pour l'éplérénone. La surveillance biologique impose un contrôle de la kaliémie et de la créatininémie entre le 4 e et le 6 e jour après mise en route du traitement. Si après un mois de traitement les symptômes persistent et la kaliémie reste normale, la posologie doit être augmentée à 50 mg/j et la kaliémie et la créatininémie contrôlée une semaine plus tard. Si en cours de traitement, la kaliémie se situe entre 5 et 5,5 mmole/l, une réduction de 50 % de la posologie s'impose et si la kaliémie est supérieure à 5.5 mmole/l, le traitement doit être arrêté. Chez les patients intolérants aux IEC, l'association aux ARA 2 d'un antagoniste des récepteurs de l'aldostérone est possible. L'initiation et la surveillance de cette association sont identiques à celles de l'association des IEC aux anti-aldostérone.

6 Un problème imparfaitement réglé par les recommandations actuelles et le niveau de fonction rénale à partir duquel l'emploi des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone fait courir un risque trop élevé d'hyperkaliémie. En effet, dans l'étude EPHESUS, les patients présentant une altération de la fonction rénale, définie par une clearance de la créatinine < à 50 ml/mn, ont présenté statistiquement plus d'élévations de la créatininémie et d'hyperkaliémie sévère, ce qui a conduit à limiter l'utilisation de l'éplérénone aux patients dont la clearance de la créatinine est 50 ml. Ainsi, la valeur de 250 µmole/l retenue par les recommandations paraît bien trop élevée, correspondant chez nos sujets âgés insuffisants cardiaques à des insuffisances rénales très évoluées. De plus, il paraît impossible actuellement de fixer notre décision thérapeutique sur le seul taux de créatinine et non sur sa clearance. Ainsi, il semble plus raisonnable pour éviter toute hyperkaliémie mortelle de réserver l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone aux patients insuffisants cardiaques dont la clearance de la créatinine est supérieure à 30 ml/mn en dehors de cas particuliers en milieu spécialisé. C - Choix entre antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 et antagonistes des récepteurs de l'aldostérone Chez les patients deumeurant symptomatiques sous IEC, la tri-thérapie bloquant le système rénineangiotensine-aldostérone par l'association aux IEC d'un ARA 2 et d'un antagoniste des récepteurs de l'aldostérone n'étant pas indiquée du fait du risque d'hyperkaliémie, se pose le problème du choix entre ARA 2 et anti-aldostérone. 1. Recommandations en pratique - Les ARA 2 seront préférés chez les patients en classe II - Les anti-aldostérones seront préférés chez les patients en classe IV En effet, les études d'association IEC-ARA 2, ValHeFT et CHARM-Added se sont intéressées aux patients en classe II ou III de la NYHA alors que l'étude RALES a porté sur des patients plus sévères en stade III ou IV et il n'existe pas de données concernant les antagonistes des récepteurs de l'aldostérone en stade II. 3. Commentaires Chez les patients en classe III, le choix entre ARA 2, et anti-aldostérone sera personnalisé en fonction de la symptomatologie ainsi que des paramêtres cliniques et biologiques. Les ARA 2 pourraient être préférés chez les patients dont les signes fonctionnels sont dominés par une dyspnée ou une asthénie d'effort et dont la pression artérielle reste élevée ou conservée. A contrario, les inhibiteurs de l'aldostérone pourraient être préférés chez les patients présentant des oedèmes des membres inférieurs, une fonction rénale conservée et ce d'autant qu'il existe une tendance à l'hypokaliémie sous l'effet des fortes doses de diurétiques de l'anse rendue nécessaire par la sévérité des signes congestifs de ces patients. Pour être schématique, les indications électives des ARA 2 pourraient être représentées par les patients restant symptomatiques à l'effort et celles des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone par les patients demeurant congestifs ou présentant un risque élevé de mort subite, notamment une extrasystolie ventriculaire péjorative.

7 Quant à l'utilisation de la tri-thérapie IEC-ARA 2-antagonistes des récepteurs de l'aldostérone au cours de l'étude CHARM-Added, elle a été relativement bien tolérée chez les 222 patients où elle a été utilisée avec cependant un doublement de la créatininémie chez 11 % et survenue d'une hyperkaliémie sévère, 6 mole/l, chez 4 % des patients suivis biologiquement. Ainsi son utilisation doit rester l'exception, réservée aux patients les plus sévères, en stade III ou IV, restant symptomatiques sous une bi-thérapie bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et présentant une fonction rénale non altérée (clearance de la créatininéme 50 ml/mn), en l'absence d'hyperkaliémie (kaliémie < 5 mmole/l), correctement éduqués, les antagonistes des récepteurs de l'aldostérone devant être spontanément et transitoirement arrêtés par les patients au moindre risque de déshydratation comme au cours d'une fièvre, de vomissements ou de syndrome diarrhéïque en attendant l'avis du médecin. Elle nécessitera une surveillance biologique des plus rigoureuse. Conclusion Ainsi, plus que jamais l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone demeure la base du traitement de l'insuffisance cardiaque systolique et un effort tout particulier doit être réalisé pour assurer son blocage optimal, afin d'améliorer autant que faire se peut la durée et la qualité de vie de nos patients. Il est maintenant complet grâce à une action étagée et complémentaire de nos thérapeutiques, les bêtabloquants diminuant la synthèse de rénine, les IEC la formation d'angiotensine 2 tout en augmentant les concentrations d'agents vaso-dilatateurs, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 s'opposant aux effets de l'angiotensine 2 résiduelle et les inhibiteurs de l'aldostérone à l'action de cette hormone. L'utilisation de ces associations impose bien sûr une surveillance biologique constante et étroite de la fonction rénale et de la kaliémie, qui ne peut se concevoir que chez un patient correctement éduqué et grâce à une coopération étroite entre cardiologue et médecin généraliste.