L identification des candidats médicaments. Jorge KIRILOVSKY Centre de Recherches Laboratoires GlaxoSmithKline Les Ulis

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1 L identification des candidats médicaments Jorge KIRILVSKY Centre de Recherches Laboratoires GlaxoSmithKline Les Ulis

2 C est quoi un candidat médicament? Molécule active sur un mécanisme que l on considère capable de modifier le cours d une maladie et qui réunit des propriétés physiques, chimiques et biologiques qui le rendent susceptible de progresser dans les étapes de développement pré-clinique et clinique jusqu à sa mise sur le marché. mais encore?????

3 La découverte des médicaments Cible Mise sur le marché Phase III Preuve du concept Candidat Passage chez l homme

4 Les différentes étapes de la découverte des médicaments

5 De la cible biologique jusqu à la mise sur le marché Cible Screen ptimisation Candidat Développement clinique Développement pré-clinique Mise sur le marché

6 De la cible biologique jusqu au candidat médicament Cible Screen Tests biologiques ptimisation chimique ADME Candidat

7 La cible biologique Point d impact moléculaire ou cellulaire responsable des effets thérapeutiques du futur médicament. Enzyme Molécule Cible biologique Effet thérapeutique Récepteur membranaire ou nucléaire Canal ionique Interaction protéine-protéine Processus cellulaire Etc...

8 Identification des cibles Association génétique (humaine et animale) Compréhension de la pathologie Connaissance de pathways

9 Choix des cibles : «druggability» ombre de cibles Druggable genome : gènes codants pour des protéines pouvant être modulées par des composés à petit poids moléculaire. Druggable proteins : protéines fixant des drug-like molécules (affinités < 10 µm). Pharmaceutically tractable genome : gènes codants pour des protéines pouvant être ciblées par des composés à petit poids moléculaire, des anticorps et des protéines recombinantes à usage pharmaceutique.

10 Validation des cibles Certitude qu une molécule agissant sur la cible aura l effet souhaité sur la pathologie humaine Mécanisme et pathway valables et pas toxiques Cible dans le pathway valable et pas toxique

11 La complexité biologique de la Drug Discovery Target L hypothèse : Une cible Une conséquence Target En réalité : Chaque cible fait partie d un réseau biochimique complexe. Une cible peut être impliquée dans des nombreux processus biologiques Des réseaux redondants Des composés peuvent intéragir avec un grand nombre de cibles

12 Choix des cibles Besoin médical Développement Compréhension de la physiopathologie Faisabilité technique

13 De la cible biologique jusqu au candidat médicament Cible Screen Tests biologiques ptimisation chimique ADME Candidat

14 High throughput screening (HTS) bjectif : trouver des nouvelles familles chimiques agissant sur la cible ombre de composés : Hits < 10µM Test biologique : robotisable, miniaturisable Volume de tests : 1-40 µl Plaques : puits (ou systèmes à puces ou autres supports à forte densité)

15 La collection des composés pour le HTS Collections actuelles : Possible nombre de molécules à faible PM : !!!!! Qualité : Diversité, pureté, solubilité, paramètres physico-chimiques (règles de Lipinski)

16 Le rendement du HTS* Debit Coût Million Wells Year Cost per well (pence) Year tests chaque jour!!! *Données internes GSK

17 Taux de succès des HTS* Proportion Proportion de cibles ayant of Targets conduit affording à des têtes Leads de série 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 7TM Family A 7TM Family B 7TM Family C Kinases uclear receptors Ion channels onkinase enzymes Cellular targets Target Class * Données GSK - période sur 269 cibles

18 Le HTS n est pas la seule solution % des HTS permettent le démarrage des projets d optimisation chimique Approches complémentaires : Screens focalisés Screens virtuels Screens de fragments Modélisation moléculaire

19 De la cible biologique jusqu au candidat médicament Cible Screen Tests biologiques ptimisation chimique PK et métabolisme Candidat

20 Les tests biologiques Activité sur la cible / Sélectivité Activité in vivo H H Activité cellulaire / tissulaire H vasoconstricté vasorelaxé

21 Modèles de la pathologie Idéalement : reproduisent la maladie et peuvent être utilisés pour la Drug Discovery. Ils peuvent être spontanés ou induits. La réalité : ne reflètent que certains aspects de la maladie (symptômes, biomarqueurs, ) La prédictibilité est aléatoire - hypertension artérielle : K - homéostasie du cholestérol : faible

22 Pharmacocinétique et métabolisme Étude du devenir d un composé dans l organisme auquel il est administré Absorption Distribution Métabolisme Élimination Paramètres mesurés : biodisponibilité, temps de ½ vie et volume de distribution

23 La pharmacocinétique Concentration de produit temps

24 La pharmacocinétique Concentration de produit Absorption temps

25 La pharmacocinétique Concentration de produit Distribution temps

26 La pharmacocinétique Concentration de produit Métabolisme Élimination temps

27 Longue durée d action Courte durée d action Composé inactif Concentration de produit EC 50 vitro temps

28 Le métabolisme Recherche structurale des métabolites (en quoi le produit a-t il été transformé?) Conséquences éventuelles - Actif? - Inactif? - Toxique?

29 S S F F F F F S S F S Cl Cl S S H Cl C 2 H L optimisation chimique : du hit au candidat

30 La modélisation moléculaire École d été LEEM Recherche 14 septembre 2009

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34 La modification de la tête de série Cl C 2 H H Synthèse organique : Cl C 2 H H Cl C 2 H H Cl CH 2 H 2 H Chimie combinatoire : Cl Ts H Cl H C H 2 SCH 3

35 Bingo!!!! Cl C 2 H Cl H H Cl CH 2 H H Cl C 2 H H Cl CH 2 H 2 H

36 Les modèles d évaluation des molécules Activité sur la cible Sélectivité Activité cellulaire Modèles in vivo : - Pharmacocinétique - Pharmacodynamique - Pathologie - Toxicité

37 De la cible biologique jusqu au candidat médicament : un processus non linéaire Cible Screen Tests biologiques ptimisation chimique ADME Candidat

38 C est quoi un candidat médicament? Molécule active sur un mécanisme que l on considère capable de modifier le cours d une maladie et qui réunit des propriétés physiques, chimiques et biologiques qui le rendent susceptible de progresser dans les étapes de développement pré-clinique et clinique jusqu à sa mise sur le marché.