REFERENTIEL REGIONAL DE PRISE EN CHARGE DES TUMEURS DIGESTIVES

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1 REFERENTIEL REGIONAL DE PRISE EN CHARGE DES TUMEURS DIGESTIVES Validé le 15 juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 2 rue de la Milétrie - Jean Bernard niveau -2 BP POITIERS cedex Tel : Fax : reseau.cancerologie@chu-poitiers.fr Site web : Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 1

2 CANCER COLON NON METASTATIQUE 1. INTRODUCTION EPIDEMIOLOGIE DEPISTAGE - DEFINITION DES POPULATIONS A RISQUE ELEVE OU TRES ELEVE Le cancer colo-rectal se développe dans 60 à 80% des cas à partir d une tumeur bénigne pré-existante, le polype adénomateux. Il a été ainsi envisagé que chacune des étapes soit associée à l acquisition d une altération génétique spécifique. Ces altérations génétiques peuvent être regroupées en deux catégories, que la tumeur soit sporadique ou qu elle survienne dans un contexte de prédisposition génétique, selon le mécanisme impliqué dans leur apparition : 1) l instabilité chromosomique, avec perte de certains segments chromosomiques, d où le qualificatif LOH+ (pour Loss Of Heterozygosity) attribué aux tumeurs de ce groupe 2) l instabilité génétique à la réplication, présente dans 15% des cancers coliques. L instabilité est due à un déficit dans le système de réparation des erreurs de réplication d ADNconférant à la tumeur un phénotype dit RER+ (pour Replication Error). Les gènes impliqués sont : MSH2, MLH1, plus rarement PMS1, PMS2, MSH3 et MSH RECOMMANDATIONS DE DEPISTAGE En matière de prévention et de dépistage du cancer recto-colique, les recommandations ci-dessous ont été édictées par la conférence de consensus de Paris (janvier 1998) Dépistage en population générale En France, la recherche de sang dans les selles par la méthode de l Hémoccult est en cours d évaluation dans plusieurs départements français. Les résultats des 2 essais européens ont montré une diminution de la mortalité par CCR en cas de dépistage organisé. L utilisation de l Hémoccult à titre individuel ne représente pas une méthode de dépistage efficace Sujets à risque élevé Une coloscopie de dépistage est indiquée en cas d antécédents de cancer du colon sporadique : - chez tout apparenté au premier degré d un malade atteint de cancer recto-colique avant l âge de 60 ans, - ou si deux parents au premier degré sont atteints d un cancer recto-colique quel que soit l âge du diagnostic. La coloscopie est faite à partir de 45 ans ou 5 ans avant l âge du diagnostic du cas index. Après une coloscopie normale, une surveillance tous les 5 ans est suffisante. Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 2

3 En cas de cancer recto-colique après 60 ans chez le sujet index, il est difficile de conseiller une stratégie dans l état actuel de nos connaissances Sujets à risque très élevé Deux maladies familiales ont été individualisées : - la polypose adénomateuse familiale associée aux altérations du gène APC (LOH+) - le syndrome HNPCC (cancer colo-rectal familial sans polypose) associé aux anomalies du gène de réparation de l ADN (qualificatif RER+). Lorsqu un sujet est porteur d une altération constitutionnelle de l un de ces gènes, le risque cumulé au cours de la vie de développer un cancer colo-rectal chez l homme est d environ 80 % en l absence de mesures préventives. Ce risque est moindre chez la femme (30 à 50%) qui présente par ailleurs un risque d environ 50% de développer un cancer utérin La polypose adénomateuse familiale : Est caractérisée par la présence de plus de 100 adénomes coliques. Sur le plan génétique, les altérations de deux gènes ont été reconnues comme responsables du phénotype : le gène APC, qui est responsable d'une transmission autosomique dominante de la maladie et le gène MYH, qui est responsable d'une transmission autosomique récessive de la maladie. Il peut exister dans les deux cas des formes atténuées de polypose de diagnostic plus difficile. Dans les deux cas, il existe des manifestations extra-coliques bénignes et malignes qui peuvent être responsables d'une morbidité importante (tumeur desmoïde et tumeur duodénale). Un diagnostic génétique direct est possible dans les deux cas, permettant de dépister les sujets à risque des familles dès la puberté et de proposer une chirurgie prophylactique lorsqu'elle est nécessaire. Elle impose une colo-protectomie totale systématique en prévention de l apparition du cancer. si la mutation du gène APC est retrouvée : si la mutation n est pas retrouvée : - rectosigmoïdoscopie annuelle à partir de la puberté. - duodénoscopie avec latéroscope et biopsie de la papille : tous les ans si adénome et tous les 2 ans si normal - dépistage => population générale Le syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch : Défini par les critères d Amsterdam II : Au moins 3 sujets atteints de cancer de spectre HNPCC (colon rectum, endomètre, ovaire, grêle, uretère ou cavités excrétrices rénales) dont 1 uni aux 2 autres au premier degré, au moins deux générations successives sont atteintes ; au moins un cancer avant 50 ans Critères cliniques élargis nécessitant la prescription d'une consultation d'oncogénétique d'emblée : - aux personnes ayant deux parents au lieu de trois atteints par un cancer du spectre dont un avant l'age de 50 ans Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 3

4 - aux malades ayant un antécédent personnel de cancer aux malades de moins de 40 ans. Si critères d'amsterdam complets (ou incomplets et phénotype RER+) => consultation d'oncogénétique après information et accord du patient coloscopie tous les 2 ans dès l'âge de ans ou 5 ans avant l'âge de diagnostic le plus précoce dans la famille. gastroscopie tous les 1 ou 2 ans en cas de cancer gastrique dans les antécédents familiaux (avis d experts). examen gynécologique annuel après l'âge de 30 ans, avec échographie endovaginale et frottis Les indications de recherche d'un phénotype instable MSI+ sont simples (Technique d IHC et de biologie moléculaire sur tissu inclus en paraffine) patient de moins de 60 ans atteint par un cancer du spectre HNPCC patient quel que soit son âge, ayant un antécédent familial au premier degré de cancer du spectre HNPCC 1.4. Antécédents personnels de RCH ou de maladie de Crohn : En cas de pancolite, une coloscopie est conseillée tous les deux ans après 15 à 20 ans d évolution de la maladie Antécédents personnels de cancer recto-colique ou d adénome de plus de 1 cm, avec contingent villeux Coloscopie à trois ans et si la coloscopie est normale, 5 ans après. 2. DIAGNOSTIC ET BILAN D EXTENSION 2.1. DEFINITION Le côlon est en amont de la jonction recto-sigmoïdienne, située à plus de 15 cm de la marge anale en rectoscopie et au dessus du corps de la 3ème vertèbre sacrée (de profil au dessus du promontoire ). Pour les choix thérapeutiques les cancers de la partie haute du rectum sont considérés «comme» des tumeurs du côlon en raison de leur risque évolutif similaire 2.2. DIAGNOSTIC - coloscopie complète pré ou post-opératoire (3 à 6 mois suivant intervention) diagnostique et thérapeutique pour exérèse endoscopique des éventuels adénomes Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 4

5 - opacification radiologique limitée aux occlusions aigües ou complémentaire d une coloscopie incomplète en raison de difficultés techniques 2.3. BILAN D EXTENSION Examen clinique Echographie ou scanner thoraco-abdomino-pelvien Radiographie pulmonaire face + profil ou scanner thoracique Coloscopie (si incomplète en pré-opératoire, il faut la prévoir dans les 6 mois post-opératoires.) Opacification radiologique seulement si occlusion aiguë, coloscopie incomplète ou problème de repérage (lavement aux hydrosolubles, lavement baryté ou coloscanner selon les cas et la disponibilité) Dosage de l'ace 2.4. CLASSIFICATION TNM Les études de biologie moléculaire sont à encourager. Afin de les rendre possibles, il faut préférer la fixation en formol des prélèvements et si possible assurer la congélation d'échantillons de tissu sain et tumoraux pour permettre des études immuno-histochimiques et biologiques ultérieures TNM 2002 La classification TNM est recommandée. La classification d Asler Coller doit être abandonnée L examen d au moins 12 ganglions est nécessaire à l évaluation correcte du statut ganglionnaire. Le nombre de ganglions a une valeur pronostique 2.5. ANNEXES 1 ET 2 3. METHODES THERAPEUTIQUES 3.1. CHIRURGIE Critères d'opérabilité et de résecabilité Bilan en fonction de la consultation d'anesthésie = opérabilité L'extension locale (T) et métastatique (M) conditionnent la résécabilité : si M0 : résection première sauf si envahissement postérieur empêchant une résection en bloc de type R0 du cancer et des organes et structures envahies ; un traitement pré-opératoire pourra dans ce cas être discuté pour rendre résécable cette lésion Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 5

6 si M1 non résécable : pas d'indication formelle au traitement initial du cancer primitif sauf si syndrome occlusif ou perforation ou hémorragie. Une chimiothérapie première peut être discutée (cf. colon métastatique) si M1 résécable, résection de la tumeur primitive et des métastases en un ou deux temps en fonction des symptômes et des localisations avec ou sans chimiothérapie d'intervalle entre les deux temps selon extension Principe Exérèse du cancer avec une marge distale et proximale d'au minimum 5 cm, une marge circonférentielle saine et une exérèse en bloc du méso côlon attenant avec repérage du pédicule vasculaire (pour les tumeurs de la charnière recto-sigmoïdienne il faut enlever 5 cm de mésorectum sous le pôle inférieur de la tumeur). La technique «no-touch» et la ligature première des vaisseaux sont optionnelles. La résection per coelioscopique est possible. En cas de doute sur l'existence de métastases hépatiques, une échographie per opératoire est recommandée Types de résections : côlon droit : hémicolectomie droite avec anastomose iléo-transverse sigmoïde et côlon gauche : colectomie segmentaire et anastomose colorectale jonction recto-sigmoïdienne : résection avec anastomose colorectale pour les syndromes HNPCC : une totalisation systématique de colectomie doit être discutée Place des prothèses coliques : Peut être proposée dans un contexte de tumeur sténosante afin de programmer la chirurgie dans de meilleure condition ou pour une tumeur d emblée métastatique afin de débuter la chimiothérapie plus rapidement sans chirurgie colique (en l absence d hémorragie) 3.2. CHIMIOTHERAPIE Les protocoles de chimiothérapie adjuvante FU-FOL (Type «MACHOVER») FU-FOL Faible ( type «MAYO- CLINIC») ACIDE FOLINIQUE 200 mg/m²/jour Ou ACIDE L-FOLINIQUE 100 mg/m²/j Puis FLUORO-URACILE 375 mg à 400mg/m²/j Reprise à J28 6 cycles ACIDE FOLINIQUE : 20mg/m²/jour Ou ACIDE L-FOLINIQUE : 10mg/m²/jour puis FLUORO-URACILE : 425 mg/m²/jour Reprise à J28 6 cycles Perf. IV 10 mm J1, J2, J3, J4, J5 Perf IV 30 mm J1, J2, J3, J4, J5 Bolus IV 10 mn J1-J2-J3-J4-J5 Bolus IV 3 mn J1-J2-J3-J4-J5 Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 6

7 LV5FU2 ACIDE FOLINIQUE 200mg/m2/j ou ACIDE L-FOLINIQUE 100 mg/m2/j en IV 2h J1J2 Puis 5FU 400mg/m2/j en IV10 min J1 J2 Puis 5FU 600 mg/m2/j en IVsur 22 heures J1J2 Tous les 14 j. 12 cycles LV5FU2 Simplifié ACIDE FOLINIQUE 400mg/m2ou ACIDE L-FOLINIQUE 200 mg/m2 en IV 2 heures Puis 5FU 400 mg/m2 en IV 10 min Puis 5FU 2400 mg/m2 en IV sur 44 heures Tous les 14 j. 12 cycles FOLFOX 4 OXALIPLATINE 85 mg/m2 en IV 2 heures J1 ACIDE FOLINIQUE 200mg/m2/j ou ACIDE L-FOLINIQUE 100 mg/m2/j en IV2 h J1J2 Puis 5FU400mg/m2/j en IV10 min J1J2 Puis 5FU 600 mg/m2/j en IVsur 22 heures J1J2 Tous les 14 j.12 cycles FOLFOX 4 Simplifié OXALIPLATINE 85 mg/m2 en IV 2 Heures J1 ACIDE FOLINIQUE 400mg/m2 ou ACIDE L-FOLINIQUE 200 mg/m2 en IV 2 h J1 Puis 5FU 400 mg/m2 en IV 10 min J1 Puis 5FU 2400 mg/m2 en IV sur 44 heures Tous les 14 j. 12 cycles XELODA UFT 1250 mg/m2 matin et soir ( 2500 mg/m2/j), 14 j sur 21, 8 cycles Tégafur 300 mg/m2/j en 3 prises associé à 90 mg/j d acide folinique en 3 prises toutes les 8 heures. 4 semaines sur 5 4. INDICATIONS 4.1. Stade I : T1 et T2 N0 Chirurgie seule Pas de chimiothérapie 4.2. Stade II : T3 et T4 N0 L'indication d'une chimiothérapie adjuvante pour les patients avec un stade II est à discuter au cas par cas avec évaluation du rapport bénéfice-risque de cette chimiothérapie adjuvante. Un gain potentiel est à pondérer en fonction de l'exposition aux toxicités de la chimiothérapie et du coût social. Le bénéfice en survie étant modéré (entre 2 à 5 % en valeur absolue selon le risque de récidive), il doit inciter les praticiens à séparer les stades II selon leur risque de récidive : Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 7

8 risque faible ou modéré de récidive (tumeurs bien ou moyennement différenciées, T3, absence d'emboles veineux, périnerveux et lymphatiques et analyse de plus de 12 ganglions, absence de perforation) : pas de traitement risque élevé (T4, perforation, analyse de moins de 12 ganglions, tumeurs peu différenciées, présence d'emboles veineux, périnerveux et lymphatiques, et pour certains occlusion révélatrice) : une chimiothérapie peut être proposée (LV5FU2, LV5FU2s, 5FU oral voire folfox4 en cas de curage ganglionnaire insuffisant) dans un délai de 42 jours post-opératoires et pour une durée de 6 mois 4.3. Stade III = tous pt-n1 ou N2 Référence Chimiothérapie post-opératoire par FOLFOX 4 administrée pendant 6 mois, et commencée si possible avant le 42e jour post-opératoire ou par FOLFOX 4 simplifié). L'arrêt de l'administration de l'oxaliplatine est recommandé dès l'apparition d'une neuropathie de grade II persistante (paresthésies douloureuses persistantes entre deux cycles) et obligatoire en cas d'apparition d'une gêne fonctionnelle (grade III) ou d'une réaction allergique. Alternatives Chez les patients n'acceptant pas la probabilité d'une toxicité majorée liée à l'oxaliplatine, ou non candidats à cette chimiothérapie. Chimiothérapie par : - association 5FU-acide folinique : LV5FU2 standard ou simplifié ou FUFOL. - 5FU oral : capécitabine ou UFT, Essais en cours AVANT study (ROCHE - GERCOR) Randomisation entre FOLFOX4 (6 mois) FOLFOX4 (6 mois) + Avastin (12 mois) et XELOX (6 mois) + Avastin (12 mois) (activé en décembre 2004). Coordinateur en France : T André CHU Tenon, Paris. PETACC 8 (FFCD plus intergroupe EORTC-GI, AIO,.): FOLFOX 4 (6 mois) vs FOLFOX 4 + cetuximab (6 mois) (activé en décembre 2005). Coordinateur : J Taieb, GH Pitié-Salpétrière, Paris. 5. SURVEILLANCE APRES CHIRURGIE Surveillance recommandée chez les patients capables de supporter une réintervention Examen clinique tous les 3 mois les deux premières années, puis tous les 6 mois pendant 3 ans Dosage de l ACE non consensuel Echographie abdominale tous les 3 à 6 mois pendant les trois premières années, puis tous les ans pendant 2 ans Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 8

9 Cliché pulmonaire annuel pendant 5 ans Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si elle est normale Cas particulier de la découverte de 3 adénomes ou plus dont l un > à 1 cm ou présentant un contingent villeux : coloscopie un an après l intervention Après 75 ans et en cas de coloscopie normale, l arrêt de la surveillance endoscopique est proposé (nuancé en fonction de l état clinique et de l espérance de vie) APRES POLYPECTOMIE ENDOSCOPIQUE Coloscopie de contrôle recommandée à 3 ans dans tous les cas et à 3 mois pour vérifier la valeur de l exérèse en cas de carcinome invasif Référentiel en Oncologie Digestive Juin 2007 Réseau Onco-Poitou-Charentes 9