GMSI et Myélome. S Choquet. Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière

Transcription

1 GMSI et Myélome S Choquet Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière

2 PHYSIOLOGIE Les anticorps

3 Le plasmocyte

4 Les anticorps

5 Isotypes

6 Ig complète IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Ig incomplète chaînes légères kappa ou lambda chaînes lourdes γ, α ou µ (δ, ε)

7 Répartition κ / λ

8 I Electrophorèse des protides

9 Principe de l électrophorèse 500 V

10 Principe de l électrophorèse

11 Electrophorèse capillaire

12 Electrophorèse capillaire Force électrophorétique 20 à 60,000 V

13 Force Électro-osmotique Electrophorèse capillaire

14 l électrophorèse capillaire

15 Electrophorèse des protides 2- les résultats

16

17 Caractériser l anticorps

18 Immunoélectrophorèse

19 Immunofixation

20 Immuno-fixation

21 Immuno-soustraction

22 Cas particuliers Pic migrant en β Hypogammaglobulinémie

23 Cas particulier : hypogammaglobulinémie

24 Une technique récente: dosage des chaînes libres circulantes

25 Identification ou dosage des chaînes légères anti-chaînes légères libres et liées et anti-chaînes légères libres (CLL) libres libres et liées

26 Sensibilité des différentes techniques pour la détection des CLL Sérum (mg/l) Electrophorèse Immunofixation ou Immunoélectrophorèse Dosage de CLL 2-3 Urine (mg/l) 10 (si concentration) (si concentration) 0,5 (si urines limpides)

27 Physiopathologie Plasmocyte CLL Kappa (monomère) CLL Lambda (dimère) g/l mg/l κ = 3-20 mg/l λ = 5-25 mg/l κ/λ = 0,25 1,6 (3 si ins rénale)

28 Myélome à CLL kappa et IR

29 CLL abaissées = anormal

30 Une technique encore plus récente: dosage des isotypes (Hevylite )

31 Hevylite Ac polyclonaux de mouton

32 Hevylite IgGκ IgGλ IgAκ IgAλ IgMκ IgMλ

33 LE TEST HEVYLITE TM Intérêt Identification, quantification et typage Migration des IgA en Beta intégration du pic difficile HEVYLITE TM : utilisation du ratio Igκ/Igλ IgAκ Hevylite results: IgAκ = 17.4 g/l IgAλ = 0.22 g/l IgAκ/IgAλ = Normal serum Myélome IgA

34 Urines des 24h

35 m.osseuse 500 mg/j sérum 5-30 mg/l rein : réabsorption g/j urine # 0

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37 Protéinurie des 24h Un piège fréquent!

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40 CAT devant un pic monoclonal

41 I Ce qui n est pas un pic monoclonal

42 Électrophorèse Résultats (g/l) Protidémie : 65 Alb. 39 α1 2 α2 8,3 β 6 γ 9,7 Immunofixation IgG 10,1 IgA 1,6 IgM 2 T G A M κ λ Commentaires Aspect oligoclonal des IgG et IgM

43 Hypergammapathie polyclonale

44 Bloc β γ

45 Autres protéines

46 Hémoglobine

47 Hémoglobine

48 Fibrinogène

49 II cas complexes

50 EPS : interprétation qualitative Aspect polyclonal Aspect monoclonal Aspect biclonal Aspect oligoclonal

51 Inflammation + hypoγ γ + pic en β

52 Électrophorèse Immunofixation Résultats (g/l) Protidémie : 36 Alb. 23,4 α1 1,3 α2 3,7 β 2,7 γ 4,9 Pic(1) 1,3 Pic(2) 2,1 IgG 2 IgA < 0,2 IgM 0,2 T Hypothèses G A M κ λ Chaînes légères libres λ? IgE λ? IgD λ?

53 Électrophorèse Résultats (g/l) Immunofixation λ libre IgD λ Protidémie : 36 Alb. 23,4 α1 1,3 α2 3,7 β 2,7 γ 4,9 Pic(1) 1,3 Pic(2) 2,1 λ T D E λ Commentaires libre libre IgD λ monoclonale (pic évalué à 2,1 g/l) κ Chaînes légères libres λ monoclonales (pic évalué à 1,3 g/l)

54 II Orientation rapide

55 Critères en défaveur d une GMSI Electrophorèse Hypogammaglobulinémie associée Evolution des pics Taux élevé médianes = IgG 15g/l IgA 10g/l IgM 7 g/l Gregersen Br J Haematol 2001

56 Critères en défaveur d une GMSI Ca ++ autres Lésions osseuses Adénopathies Neuropathie Signes d amylose

57 CAT selon le pic IgM NFS, imagerie (TDM) Si doute = BOM ou myélogramme + phénotypage Reste NFS, Ca ++, protéinurie des 24h, RX Si doute = myélogramme

58 GMSI Prévalence > 50% des pics monoclonaux 3,2% >50 ans >5% après 70 ans 9% après 85 ans = Kyle N Engl J Med 2006

59 GMSI présentation IgG 66% IgM 19% IgA 10% Biclonal 3%.κ ou λ : 2% (60% de κ) Gregersen Br J Haematol 2001

60 GMSI risque évolutif Pic IgM : risque = 1,5% par an Autres : risque = 1% par an

61 GMSI risque évolutif Critères : IgA ou IgM pic > 15g/l κ/λ anormal Scores 0 = 5% à 20 ans 1 = 21% 2 = 37% 3 = 58% Rajkumar Blood 2005

62 GMSI suivi Tous les 6 mois à 1 an IgM = NFS, LDH, EPS Autres = NFS, Ca ++, protéinurie des 24h, EPS

63 Myélome multiple

64 Cellule souche myéloïde BFU-E Cellule souche Celllule souche lymphoïde BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B CFU-E Lymphoblaste Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste Promonocyte Proérythroblaste Promégacaryoblaste Promyéloblaste Promyéloblaste Promyéloblaste CFU-T CFU-B Erythroblaste Mégacaryocyte Monocyte Myélocyte Myélocyte Myélocyte Réticulocyte Cellule T Cellule B Myélome Plaquettes Macrophage Eosinophile Neutrophile Basophile MYELOPOÏESE Erythrocyte Plasmocyte LYMPHOPOÏESE

65 Epidémiologie Tout âge confondu

66 INC 2010

67 Prévalence Etats Unis : ( ) 1 Incidence France : 4516 ( ) 2 1 SEER Cancer Statistics Review INVS données 2005

68 Incidence des hémopathies (1) LNH Hodgkin 4% 0% 2% Myélome LLC/LL LPL 10% 9% 36% Tricho 4% LAL/LL 1% 0% 15% 7% Lymphoïde: autres LAM 12% LMC (1) Morton et al. Blood 2006; 107: Leucémies autres Divers

69 Incidence selon l ethnie (/10 5 ) Ethnie Tous 7,1 4,5 Caucasiens 6,7 4,1 Noirs 14,3 10 Asiatiques 4 2,8 Hispaniques 6,3 4,6

70 EVOLUTION DANS LE TEMPS

71 EVOLUTION INVS 2010

72 EVOLUTION

73 Une maladie du sujet âgé? Âge médian au diagnostic: 70 ans 69 ans 71 ans

74

75 Age au diagnostic [00;04] [10;14] [20;24] [30;34] [40;44] [50;54] [60;64] [70;74] [80;84] Myélome H Cancers H [00;04] [15;19] [30;34] [45;49] [60;64] [75;79] Myélome F Cancers F Myélome Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1980 à 2005, Rapport de l INVS, 30/01/2008

76 Orientation Biologie

77 Orientation: rouleaux

78 Anémie Insuffisance rénale (iatrogène ) Protéinurie Ca ++

79 Clinique

80 Clinique

81 Compression médullaire

82 Imagerie: Lésions osseuses

83 Lésions osseuses

84 Lésions osseuses

85 Lésions osseuses

86 Lésions osseuses

87 Lésions osseuses

88 Lésions osseuses

89 Orientation: tumeurs plasmocytaires

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95 TEP-scanner (tomographie par émission de positron)

96 Principes de la TEP Radioactivité α Radioactivité β Radioactivité γ

97 Réactif Fluorine-18 Demi-vie = 110 mn

98 Machine D i

99 TEP-scanner

100

101 Apport du TEP scanner

102 Diagnostic

103 Diagnostic: myélogramme

104 Critères pronostiques Quand traiter?

105 Classification (Salmon & Durie) rotéinurie de Bence Jones mmunoglobuline s alcium moglobine

106 Classification (Salmon & Durie) Critère stade I Critère stade II Critère stade III Chaîne légère urinaire <4g/24h 4 à 12g/24h >12g/24h Taux du pic IgG < 50g/l IgA < 30g/l IgG 50 à 70 g/l IgA 30 à 50 g/l IgG > 70 g/l IgA > 50g/l Os Pas de lésion Pas de lésion Plus d une lésion Calcémie < 3mM < 3mM > 3 mm Hémoglobine > 10 g/dl 8.5 à 10 g/dl < 8.5 g/dl

107 Propositions de l IMWG (critères CRAB) Lyses / tassements Ca ++ 2,75 mm Hb 10 g/dl Créatininémie 173 µm Amylose Infections récurrentes Br J Haematol 2003; 121 :

108 Autres Critères pronostiques

109 β2 microglobuline Albumine

110 International Staging System (ISS) Stade Paramètres Survie médiane 1 β2 < 3,5 mg/l Albumine > 35g/l 2 β2 < 5,5 mg/l ou Albumine < 35g/l 62 mois 44 mois 3 β2 > 5,5 mg/l 29 mois Greipp et al. J Clin Oncol 2005

111 Caryotype FISH

112 Caryotype

113

114 > 700 doubles autogreffes Analyse multivariée t(4;14) ou del(17p) β2>4mg/l - 0 critères (35%) 85% à 4 ans - 1 critère (50%) 50% à 4 ans - 2 critères (15%) médiane 19 mois Avet-Loiseau Blood 2007

115 Traitements Indications: Stades II et III CRAB

116 Traitement : les classiques Types de traitement: chimiothérapie orale

117 Chimiothérapie orale «Alexanian» Melphalan + Prednisone dexaméthasone

118 Traitement : les classiques Types de traitement: chimiothérapie orale chimiothérapie IV

119 Etudes initiées entre 1982 et 1992 Brian GM DURIE et al.

120 Survie globale Survie sans évènement 33 mois 18 mois

121 Traitement les petits nouveaux

122 Thalidomide Per os Synergie avec la dexaméthasone II = Somnolence Constipation Neuropathie Thromboses

123

124 Prévention des thromboses sous Thalidomide AVK fables doses HBPM en préventif Aspirine nourrisson

125 Velcade Dégradation des protéines Régulateurs du cycle (p53, p21, p27) Inhibiteurs: I-κB (inhibe NF-κB, facteur de transcription)

126 Velcade SC (j1, 4, 8, 11) toutes les 3 semaines ou hebdomadaire Synergie avec la dexaméthasone II = asthénie thrombopénie neuropathie

127

128 Dérivé du thalidomide Lénalidomid Revlimid Per os 25mg/j 21j/mois Effets secondaires: pancytopénie thromboses (avec dex)

129 Impossible d afficher l image. Etudes de phase III en seconde ligne New England Journal Medicine 2007 ; 357 : Weber D et al. New England Journal Medicine 2007 ; 357 : Dimopoulos M et al.

130 Revlimid + dexaméthasone faible dose S. Vincent Rajkumar et al Lancet Oncol 2010; 11: Bras RD = Rev 25mg/j 21j/28j + dex 40mg j1-4/9-12/17-20 n = 223 Bras Rd = Rev 25mg/j 21j/28j + dex 40mg /7j 28j n = 222 Survie à 12 mois RD = 87% Rd = 96% p = 0,0002

131 IMNOVID (pomalidomide)

132 AVEC LES VIEUX POTS

133

134 BENDAMUSTINE LEVACT endoxan adénine

135 Recommandations

136 1 ligne > 65 ans Melphalan + prednisone + thalidomide Melphalan + prednisone + velcade (VMP) /6 semaines 9 à 12 cures

137 Rechute Évolution lente : surveillance Réponse prolongée : même traitement Revlimid / thalidomide / velcade / bendamustine/ pomalidomid

138 En cas d insuffisance rénale sévère Eviter le thalidomide Revlimid : 5m/j 21j/28j Velcade : doses inchangées Bendamustine: pas de changement jusqu à cc 10ml/mn

139 Tendances actuelles Thalidomide/Revlimid/Velcade en première ligne Quelle association? Quelles doses? Quelles voies? Entretien?

140 III ne pas s arrêter aux dosages

141 Où situer le pic?

142 Doubles pics

143 Erreur de quantification

144 Quantification d une Ig monoclonale Cas n 3 Cas n 4 Intégration (g/l) Protidémie : 79 Alb. 40,8 α 1 1,7 α 2 5,8 β 5,7 γ 25,1 Pic 18,2 Protidémie : 93 Alb. 38,9 α 1 2,2 α 2 8,6 β 7,3 γ 36,1 Pic 22,2

145 Traitement symptomatique

146 Cimentoplastie

147 Diphosphonates

148 n = JCO 2010, 22/02 en ligne Survie observée Pronostic Survie attendue Sans autogreffe Avec autogreffe < 50 ans = 6,4 ans 80 ans = 2,5 ans < 40 ans = perte de 36,1 ans 80 ans = perte de 4,6 ans

149 Pronostic Stade I : > 6 ans Stade II : > 4 ans Stade III : > 2 ans

150 Conclusion SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)