Les syndromes myélodysplasiques chez le sujet âgé

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1 Les syndromes myélodysplasiques chez le sujet âgé Dr Valérie Quipourt CHU Dijon Printemps Médical de Bourgogne Le 21 mars 2015

2 Définition Pathologies malignes hétérogènes du tissu myéloide caractérisées par: des cytopénies périphériques des dysplasies d une ou plusieurs lignées cellulaires une moelle osseuse de richesse normale ou augmentée un risque accru de transformation en leucémie aigue

3 Circonstances de découverte Symptomatique = 50 % des cas (anémie, hémorragie, infection, vascularite, polyarthrite ) Asymptomatique = 50 % des cas Absence de syndrome tumoral Découverte biologique

4 Physiopathologie:histoire naturelle Hématopoiese (HP) normale Faible risque HP clonale Excés de mort cellulaire Accumulation de cytokines inflammatoires (TNFalpha) Facteurs de croissance, stimuler la moelle normale Haut risque clone leucémique et instabilité chromosomique LAM Agents hypométhylants, contrôler le clone leucémique

5 Epidémiologie Incidence : 3 à 5 / hab / An Augmentation de prévalence Meilleur diagnostic Vieillissement de la population ans : 3 à 15 / Hab / an > 70 ans : 15 à 50 / Hab / an Augmentation survie 15 à 20 % des anémies du sujet âgé: Guralink, Blood, 2004

6 Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007 Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) Blancs > noirs > asiatiques 86% ont plus de 60 ans Survie médiane : 3 ans

7 40% 35% Registre Français des myélodysplasies : pyramide des âges (Courtoisie F. Dreyfus 2007) 36% 33% 30% % de patients 25% 20% 15% 16% 10% 5% 0% 6,5% 5,3% 0,7% 0,9% 1,5% 0,4% >100 Tranche d'âge

8 Etiologies SMD primaires (65 %) SMD secondaires (35%) Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD) Agents alkylants (3 à 10 ans) Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) Radiothérapie Environnementales Benzène, pesticides, herbicides, tabac Dysmyélopoïèse +++ Evolution rapide en LAM Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des cas

9 Diagnostic : anomalies morphologiques -lignée rouge : macrocytose, anisocytose, poïkilocytose : - les PNN présentent un cytoplasme dégranulé et un noyau peu segmenté (anomalie acquise de Pelger-Huet) - lignée plaquettaire : macrothrombocytes 1. Heaney ML & Goldey DW. N Engl J Med 1999;340:

10 Myélogramme Indispensable Moelle riche ou normocellulaire Prélèvement de bonne qualité Dysplasie Excès de blastes Fibrose possible (aspiration difficile) Caryotype

11 Cytogénétique médullaire Examen capital Valeur diagnostique Valeur pronostique (score IPSS) Thérapeutique (5q-) Anormal 50% SMD primaires 80 à 100% SMD chimio-induits Type d anomalies Pertes chromosomiques Gains, translocations

12 Cytogénétique Anomalie % MDS / t-mds Risque de progression / LAM Del(20q) 5-7% Faible Syndrome 5q- 5% Faible Monosomie Y 8% Faible 11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire Trisomie 8 10% Intermédiaire 17p- 7% Fort Monosomie 7 5% / 55% Fort Monosomie % / 40% Fort Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort Catenacci, Blood Rev, 2005

13 Syndrome 5q- Del(5q) isolée Blastes sanguins et médullaires < 5% Prédominance féminine (ratio 7:3) Age médian au diagnostic: 68 ans Caractéristiques hématologiques : Anémie macrocytaire Leucopénie modérée Mégacaryocytes atypiques, taux de plaquettes normal à elevé Anémie réfractaire, dépendance transfusionnelle Non agressif, pronostic favorable transformation en LAM chez 10 à 15% des patients Survie médiane > 5 ans Boultwood J, et al. Genomics. 2000;66: Horrigan SK, et al. Blood. 2000;95: Willman CL, et al. Science. 1993;259:

14 Classifications Liées à la biologie et à la clinique des SMD Importante pour la prise en charge des patients et la décision thérapeutique FAB (1982) Morphologie % blastes médullaires OMS (2001, 2008) Score IPSS (1997) Cytogénétique Score pronostic Score WPSS (2007) OMS + cytogénétique + transfusion

15 Classification FAB (1982) Anémie réfractaire (AR) < 1% blastes dans le sang < 5% blastes dans la moelle Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARSI) osseuse < 1% blastes dans le sang < 5% blastes dans la moelle osseuse >15% sidéroblastes en cour. Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) < 5% blastes dans le sang Monocytose <1x10 3 /L 5-20% blastes dans la moelle osseuse Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t ou LAM aujourd hui) >5% blastes dans le sang % blastes dans la moelle osseuse Corps d Auer possible Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) (Syndrome myéloprolifératif aujourd hui) < 5% blastes dans le sang Monocytose >1x10 3 /L < 20% blastes dans la moelle osseuse 1. Harris NL, et al. J Clin Oncol 1999;17:

16 Classification OMS 2008 Cytopénie avec dysplasie isolée Anémie réfractaire (RA) Thrombocytopénie réfractaire (RT) 1-2 cytopénies (anémie), < 5% blastes, 1 dysplasie Neutropénie réfractaire (RN) Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (RARS) >15% sidéroblastes en couronne (RS), < 5% blastes, dysplasie érythroide Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (RCMD) > 2 cytopénies ou > 2 dysplasies, < 5% blastes, + RS Cytopénie réfractaire avec excès de blastes (AREB) AREB-1, < 10% blastes AREB-2, 10-19% blastes MDS avec une anomalie del 5q isolée Cytopénies, 5-9% Blastes, pas de corps d Auer Cytopénies, 10-19% Blastes, + corps d Auer < 5% blastes, anomalies del 5q MDS inclassables Anomalies cytogénétiques seules, fibroses,

17 Classification IPSS* Blastes médullaires % < 5 5 à à à 30 Caryotype** Favorable Intermédiaire Défavorable Nombre de cytopénies*** 0 ou 1 2 ou 3 Score IPSS SCORE 0 0,5 1, , ,5 Niveau de risque 0 Faible 0,5-1 Intermédiaire 1 1,5-2 Intermédiaire 2 2,5 Élevé Score IPSS : Somme des 3 rubriques * International Prognostic Scoring System ** Caryotype favorable : normal, del(5q), -Y, del(20q) Caryotype défavorable : anomalie du 7, 3 anomalies Caryotype intermédiaire : autres anomalies *** Cytopénies : hémoglobine < 10 g/dl, polynucléaires neutrophiles < 1500/ L, numération plaquette < / L Greenberg et al. Blood. 1997, 89 :

18 Pronostic : la survie du patient est inversement corrélée au score IPSS 50% des patients MDS faible risque survivent 5.7 ans et 25% développent une LAM dans les 10 ans 1, MDS Int ans et Int an de survie 50% des patients MDS haut risque meurent 4.5 mois après le diagnostic et la progression en LAM est élevée 1 Patients (%) IPSS risk category Low Int-1 Int-2 High Survival time (years) 1. Greenberg P, et al. Blood 1997;89:

19 Objectifs thérapeutiques Retarder l évolution leucémique Prolonger la survie Réduire les cytopénies Améliorer la qualité de vie

20 Choix du traitement chez le sujet âgé Dépend de l agressivité de la maladie Des comorbidités en particulier compétitives Du choix thérapeutique De l espérance de vie Intérêt de l évaluation oncogériatrique

21 Traitement «Palliatif», des cytopénies Transfusions (et chélation) Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) Androgénes «Curatif», agissant sur la maladie Immunosuppresseurs Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) Imides (thalidomide, lenalidomide) Agents à visée épigénétique (azacytidine, decitabine, ) Chimiothérapie anti-leucémique Allogreffe de cellules souches hematopoiétiques (<65 ans)

22 Traitement Haut risque Prolonger la (sur)vie Retarder la progression de la maladie (LAM) Faible risque Réduire la dépendance transfusionnelle Maintenir ou améliorer la qualité de vie Réduire les cytopénies Améliorer les symptômes liés aux cytopénies (anémie, thrombopénie, neutropénie) 1. Milojkovic & Mufti GJ. In: Bennet JM, editor. The MDS: pathobiology and clinical management. New York: Marcel Dekker, Inc; p ; 2. Hellstrom-Lindberg E. Myelodysplastic syndromes. London: Remedica; 2008

23 Traitements symptomatiques Transfusions de concentrés globulaires phénotypés Recommandations ANAES 9-10 g si polypathologie et âgé 2 chiffres: MDS= 3 % des transfusions 25 % des hospitalisations pour transfusion Transfusions plaquettaires Réduire ces indications à un traitement myélosuppresseur, un geste opératoire, ou un syndrome hémorragique car risque d allo-immunité si répétées Traitement des infections Eradication des foyers, antibiothérapie Traitements chélateurs du fer SMD de risque faible ou Int 1 Surveiller la ferritinémie tous les 3 mois et débuter le traitement quand taux > ng/l 20 à 30 CG transfusés Chélateurs par voie orale: Deferasirox (Exjade)++ ou Deferiprone (Ferriprox) Chélateurs par voie sc ou iv: Desferoxamine Facteurs de croissance

24 EPO dans les SMD Indications SMD de faible risque IPSS 1 Hb < 10 g/dl et/ou transfusé Dosage EPO < 200 U/L efficacité Jusqu à 500, essai possible Réponse 50-75% Durée de 24 mois: augmente la survie et la qualité de vie

25 EPO dans les SMD En pratique Voie SC Eprex (epoietin alpha) 30 à UI 1 à 2 fois par semaine NéoRecormon (epoietin ßéta): UI 1 à 2 fois par semaine Aranesp (darbepoietin alpha): 150 à 300 ug/semaine Augmentation progressive et surveillance NFS Minimum 4 semaines Objectifs; indépendance transfusionnelle et ne pas dépasser 12 g/dl d hémoglobine

26 Conséquences de l anémie Facteur indépendant de : Mortalité Morbidité Chute Institutionnalisation Hospitalisation Chaves 2004 J Am Geriat Soc

27 Predictive factors of response to EPO in multivariate analysis (IWG 2006) EPO level Variable Number of pts Risk, OR 95% CI p > < , ,0003 IPSS score int-2/high low/ int Transfusion yes no <0.0001

28 Nouvelles thérapeutiques utilisables chez le sujet âgé Agents déméthylants: Azacytidine (VIDAZA) Décitabine Thalidomide, lenalidomide

29 Agents déméthylants : Azacytidine Vidaza Médicament approuvé en France depuis mars 2009 Utilisation : injection sous-cutanée, une fois par jour pendant 7 jours, une cure tous les 28 jours 6 cycles minimum

30 Résultats 4 études publiées Vidaza actif dans tous les types de SMD 45 à 61% de réponses 8-10% de rémission, 15-20% de réponses partielle, 30-40% d amélioration Amélioration significative de la survie Diminution du taux de transformation en leucémies aiguës (21 vs 12 mois en médiane) Amélioration de la qualité de vie Meilleurs résultats si caryotype N ou +8?

31 Vidaza: toxicité Hématologique Nadir J15-J16 du cycle Aggravation des cytopénies ~80% des cas Au premier et second cycles surtout avec atténuation significative aux cycles suivants Effets secondaires Erythème au point de ponction Troubles digestifs Pas d adaptation posologique nécessaire chez le sujet âgé

32 Indications Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant : Un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS). Une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif. Une leucémie aigüe myéloblastique (LAM) avec % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l OMS. Résumé des caractéristiques du produit Vidaza.

33 Thalidomide - Lenalidomide Mode d action mal connu Angiogénèse Immunosuppression Antiprolifératif? Thalidomide 15-20% de réponses (formes favorables) Toxicité importante: risque thrombo-embolique, neurotoxixité en particulier chez le sujet âgé

34 Lenalidomide (Revlimid) et 5q- 80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q- Hématotoxicité initiale importante (G-CSF) Rémissions cytogénétiques Possibilité d émergence de clones secondaires chez les patients en RCC Activité également dans les 5q- non isolés Mécanisme d action inconnu

35 En conclusion Diagnostic et pronostic Myélogramme et cytogénétique Traitement de support Dans tous les cas Parfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade) Traitement spécifique Lenalidomide (5q-) 5-Azacytidine (haut grade) Allogreffe (haut grade, <65 ans)

36 Révolutions thérapeutiques dans les SMD du sujet âgé L EPO améliore la qualité de vie et la survie Park Blood 2008 et Jadersten JCO 2008 Le lenalidomide est la première thérapeutique ciblée List NEJM 2005 L AZA améliore la qualité de vie, les cytopénies et la survie Fenaux Lancet Oncol 2009