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1 mt 2013 ; 19 (2) : doi: /met mt Tirés à part : A. Sportes Actualités et aspects pratiques de la chimiothérapie orale par capécitabine en cancérologie digestive Adrien Sportes, Philippe Barthélémy, Jean-Emmanuel Kurtz Pôle d oncologie et d hématologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 avenue Molière, Strasbourg, France La chimiothérapie par voie orale a connu un développement considérable depuis une dizaine d années, notamment avec l apparition des thérapies ciblées. Plébiscitée par les patients, elle n en demeure pas moins source d effets secondaires, parfois graves, qu il ne faut pas méconnaître. La capécitabine, largement prescrite en cancérologie digestive est ainsi un anticancéreux efficace, mais nécessitant comme tous les cytotoxiques, un effort d information et d éducation tourné à la fois vers les patients, mais aussi vers les professionnels de santé. Dans un contexte de multiplication des anticancéreux sortis de la réserve hospitalière où les thérapies ciblées sont au premier plan, la capécitabine reste toujours un anticancéreux prescrit au quotidien. Cette mise au point vise à présenter les indications actuelles de ce médicament, sa toxicité, et guider les praticiens dans la gestion des principaux effets secondaires, dans le but de contribuer à une bonne adhésion au traitement des patients. Mots clés : chimiothérapie orale, cancer digestif, capécitabine Nous assistons depuis quelques années à un essor considérable de la prescription orale en cancérologie. Initialement restreint à quelques molécules (notamment l hormonothérapie), le développement des anticancéreux par voie orale a été marqué par quelques molécules largement utilisées comme la capécitabine, et plus récemment par l explosion des thérapies ciblées, dont les inhibiteurs de récepteurs à tyrosine kinase et les inhibiteurs de mtr. Le concept de traitement par voie orale en oncologie est séduisant du fait de sa facilité d emploi (absence d abord veineux, traitement à domicile), mais n est cependant pas dépourvu d inconvénients au premier rang desquels on trouve l adhésion au traitement. La capécitabine est une chimiothérapie orale de la classe des anti-métabolites dérivés du 5 fluorouracile (5-FU). Le 5-FU est l une des premières chimiothérapies utilisées dans les cancers digestifs depuis de nombreuses années. La capécitabine a obtenu sa première autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2001, elle reste d actualité compte tenu de l extension de son AMM dans de nombreuses indications que ce soit en cancérologie digestive ou sénologique. Du fait de son utilisation régulière, les médecins généralistes doivent désormais connaître les indications et savoir prendre en charge les principaux effets secondaires. Son administration par voie orale permet d obtenir la même activité antinéoplasique et une tolérance similaire à une perfusion intraveineuse de 5-FU, sans pour autant avoir les inconvénients et les complications d une perfusion continue. La capécitabine est activée principalement au niveau tumoral et permet d obtenir une Pour citer cet article : Sportes A, Barthélémy P, Kurtz JE. Actualités et aspects pratiques de la chimiothérapie orale par capécitabine en cancérologie digestive. mt 2013 ; 19 (2) : doi: /met

2 concentration plus élevée de 5-FU dans la tumeur, limitant ainsi les effets secondaires [1]. Les indications dans les cancers digestifs sont multiples : en situation néoadjuvante (cancers du rectum) associée à la radiothérapie, en situation adjuvante (cancers du côlon) ou métastatique (cancer de l estomac). Son utilisation courante pour des cancers fréquents justifie ainsi de rappeler son mode d action, ses effets secondaires et les recommandations de prise en charge, tant pour les spécialistes d organe que pour les médecins généralistes. Le 5-FU appartient à la classe des anti-métabolites de type anti-pyrimidique dont le mécanisme d action principal est de bloquer la synthèse de déoxythymidine monophosphate par la thymidylate synthétase, à partir de la déoxyuridine monophosphate, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de l ADN. Le 5 FU n est pas utilisable par voie orale du fait de sa mauvaise biodisponibilité liée à la présence (au niveau de la muqueuse gastro-intestinale) de dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), l enzyme responsable de son catabolisme. H 3 C Noyau fluoropyrimidine : activité antitumorale N N La capécitabine est un anti-métabolite de type carbamate de fluoropyrimidine, administré par voie orale (figure 1). Cette pro-drogue traverse la barrière intestinale sans y subir de dégradation et est métabolisée au niveau hépatique en 5 déoxy-5-fluorocytidine (5 -DFCR) puis en 5 déoxy-5-fluorouridine (5 -DFUR) dans le foie et les tissus tumoraux (figure 2). L étape finale qui aboutit à la formation de 5-FU se fait préférentiellement au niveau tumoral car elle est médiée par la thymidine phosphorylase qui est surexprimée dans les cellules tumorales [1]. Ainsi la concentration de 5-FU dans les tissus tumoraux est plus élevée que dans les tissus sains [2]. Par ailleurs, on a pu comparer l administration de capécitabine à une administration continue de 5-FU par voie intraveineuse [3]. L association à l allopurinol peut entraîner une baisse de l activité du 5 FU. Associée à la phénytoïne, la capécitabine peut augmenter la concentration plasmatique de l antiépileptique, nécessitant un contrôle régulier et un ajustement de la dose au besoin. F NH Chaîne latérale amide H H Noyau carbamate : permet l absorption Figure 1. Structure de la capécitabine. 140

3 Intestin Foie Tumeur Capécitabine CE Absorption > 70% - CE : Carboxyléstérase - CyD : Cytidine déaminase - 5 -DFCR : 5 -déoxy-5-fluorocytidine - 5 -DFUR : 5 -déoxy-5-fluorouridine - TP : Thymidine phosphorylase - 5-FU : 5-fluorouracile 5 -DFCR 5 -DFUR CyD 5 -DFCR 5 -DFUR Figure 2. Activation enzymatique de la capécitabine. CE : Carboxyléstérase ; CyD : Cytidine déaminase ; 5 -DFCR : 5 -déoxy-5-fluorocytidine ; 5 -DFUR : 5 -déoxy-5-fluorouridine ; TP : Thymidine phosphorylase ; 5-FU : 5-fluorouracile. Associé avec la warfarine, il existe également un risque d augmentation de l INR. Quelles sont les indications en cancérologie digestive en 2013? Traitement adjuvant du cancer du côlon L étude X-ACT a comparé la capécitabine à l association 5-FU et acide folinique (FUFL) pour une durée de 6 mois [3]. Au terme d un suivi médian de 3,8 ans, l objectif principal de l étude était atteint avec une médiane de survie sans rechute significativement supérieure dans le bras capécitabine. De même, la tolérance au traitement était significativement meilleure dans le bras capécitabine, donnée qu il faut relativiser au vu d un schéma de traitement assez toxique dans le bras contrôle. Néanmoins, la capécitabine en monothérapie reste une option de traitement adjuvant validée. Cancer colorectal métastatique en monothérapie Deux études de phase III ont comparé la capécitabine au FUFL en première ligne de traitement du 5-FU CyD cancer colorectal métastatique [4, 5]. Une analyse groupée de ces deux essais portant sur malades a montré un taux de réponse supérieur dans le bras Xeloda [6]. La survie sans progression et la survie médiane étaient équivalentes dans les deux bras. En termes de tolérance, la capécitabine provoquait significativement moins de diarrhée, de mucite, de nausée, d alopécie, de neutropénie de grade 3-4 et de neutropénie fébrile. En revanche, la survenue d un syndrome mains-pieds était significativement plus fréquente chez les patients traités par capécitabine. Bien qu il ne s agisse plus d un traitement optimal à l heure actuelle, la monothérapie par capécitabine dans le cancer colorectal métastatique reste une option envisageable dans la pratique courante (tableau 1). Cancer colorectal métastatique, en association De nombreuses études ont comparé des schémas thérapeutiques basés sur le 5-FU à leur variante comprenant de la capécitabine. Sur le plan de l efficacité, toutes ces études montrent qu il y a au moins une équivalence entre chimiothérapie orale et chimiothérapie intraveineuse, ainsi qu un profil de tolérance acceptable [7-12]. Toutefois, l association de la capécitabine à l irinotécan TP 141

4 Tableau 1. Tolérance de la capécitabine associée à l oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique : résultats des études de phase III (toxicités grade 3-4). Diaz Rubio [8] Porschen [7] Ducreux [9] Cassidy [10] XELX FUFX XELX FUFX XELX FLFX 6 XELX FLFX 4 Neutropénie 7 % 11 % 7 % 7 % 5 % 47 % 6 % 43 % Diarrhée 14 % 24 % 15 % 14 % 13 % 7 % 20 % 11 % Mucite 2 % 4 % 1 % 3 % % 2 % Neuropathie 18 % 16 % 20 % 25 % 11 % 25 % 4 % 4 % Syndrome mains-pieds 2 % 1 % 10 % 4 % 3 % 1 % 14 % 3 % reste plus délicate en raison de la majoration du risque de diarrhée [11]. Il faut toutefois reconnaître qu il n existe pas, dans le cancer colorectal, de schéma «tout oral» où le remplacement du 5-FU par la capécitabine permettrait de s affranchir de la voie intraveineuse. Dans le traitement néo-adjuvant du cancer du bas et moyen rectum La chirurgie précédée d une radio-chimiothérapie néoadjuvante à base de 5-FU est le traitement standard des cancers du rectum T3/T4 et/ou N + [13]. Fort logiquement, la capécitabine a été comparée au 5-FU en tant que radiosensibilisant dans cette indication [14, 15]. Dans une étude portant sur 401 patients, la survie sans maladieà3et5ansétait significativement meilleure avec la capécitabine, sans différence de survie globale [15]. Par ailleurs, il n y avait pas de différence de taux de résection complète entre les deux bras, ni de tolérance, témoignant d une activité équivalente en termes de radiosensibilisation. Depuis ces résultats, la capécitabine est devenue (et reste) le standard de traitement en radio-chimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum, même comparée à un schéma plus agressif, à base de 5-FU et d oxaliplatine [16]. Dans le cancer gastrique avancé En association avec la chimiothérapie à base de sels de platine, la capécitabine représente une alternative intéressante au 5-FU. Un grand essai incluant 1002 patients atteints d un adénocarcinome gastrique ou du bas œsophage a démontré la non-infériorité pour des régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU en termes de survie globale [17]. Il n y avait par ailleurs pas de différence en termes de taux de réponse. Les résultats de cette étude ont permis à la capécitabine d obtenir une AMM en première ligne dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine. Gestion des principaux effets secondaires de la capécitabine en pratique Par rapport à d autres anticancéreux, la capécitabine présente un spectre d effets indésirables plutôt favorable. Il s agit d un anticancéreux faiblement émétisant, dont la toxicité hématologique est faible, avec un faible risque de neutropénie sévère. Des manifestations cardio-toxiques, à type d infarctus du myocarde, angine de poitrine, trouble du rythme, ont été associées à tous les traitements par les fluoropyrimidines. Il convient d être prudent chez les patients aux antécédents cardiaques significatifs. Le quotidien des patients traités par capécitabine est ainsi marqué par deux effets secondaires principaux qu il faut reconnaître et traiter : la diarrhée et le syndrome mains-pieds. Diarrhée Il s agit d un effet indésirable fréquent de la capécitabine. Habituellement sans gravité, et n appelant pas de mesure particulière en dehors d un traitement symptomatique, il peut être nécessaire (à partir d un grade 2) d interrompre le traitement jusqu à régression à un grade 1 (tableau 2). Le patient ou le médecin traitant doit alors informer le prescripteur, qui pourra adapter la posologie pour la poursuite du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients âgés, pour lesquels la réhydratation spontanée est plus aléatoire, et chez qui la combinaison d une insuffisance rénale, organique et/ou fonctionnelle associée à la poursuite inadaptée de la prise de capécitabine peut se révéler dangereuse. Le syndrome mains-pieds Il s agit d un effet secondaire fréquent, pouvant entraîner des manifestations douloureuses ou invalidantes s il est méconnu. Le syndrome mains-pieds est variable, peut ne toucher que l une des extrémités, et doit être systématiquement recherché (figure 3). Encore une fois, une 142

5 Tableau 2. Échelle de cotation de la diarrhée (NCI-CTC V3.0). Grade Diarrhées < 4/jour 4-6/jour 7/jour Indication d hospitalisation pour réhydratation IV Retentissement hémodynamique avec risque vital Figure 3. Syndrome mains-pieds de grade 2. attention particulière doit être portée aux patients âgés, chez lesquels il existe un risque de perte d autonomie et de grabatisation si la station debout devient impossible. L utilisation quotidienne d une crème hydratante (type Dexeryl ) et/ou cicatrisante (type Avibon ) est indispensable sur les mains et pieds. L information préalable du patient est indispensable, avec une conduite à tenir adaptée en cas d apparition des symptômes, ainsi que la tenue, le cas échéant d un carnet de suivi. Il faut également recommander le port de chaussures ouvertes avec semelles absorbantes confortables, sans points d appuis vicieux. En cas de majoration de la toxicité, ou de l apparition d un grade 3 (ou supérieur), il faut interrompre la prise du médicament, en concertation avec le prescripteur, jusqu à résolution vers un grade 1, et discuter une réduction de la posologie pour les cycles ultérieurs (tableau 3). Pourquoi préférer une chimiothérapie par voie orale? L avis du médecin La chimiothérapie orale s adresse principalement aux patients volontaires, informés, compliants et bénéficiant d un entourage adapté. Il existe à présent suffisamment de données (en cancérologie digestive notamment) pour considérer que le choix de la chimiothérapie oral ne se fait pas au détriment de l efficacité du traitement. Il s agit d une alternative à l hospitalisation de jour permettant une continuité de l activité des patients, et réduisant le temps de présence à l hôpital, sachant qu un suivi régulier (en consultation) auprès du médecin prescripteur reste indispensable. Ainsi, on a pu démontrer une meilleure qualité de vie pour les patients sous chimiothérapie orale par rapport à la voie intraveineuse [18]. Le temps médical n en est pas pour autant économisé, le choix d une chimiothérapie orale nécessitant des explications parfois longues, réitérées, et la mise en place d un programme d éducation thérapeutique. Ainsi, le niveau de compréhension et la capacité d intégration de l information inhérente à l usage de ces médicaments, ainsi que l aide que pourra apporter l entourage du patient interviendront dans la décision. Lorsque le profil psychosocial du patient fait craindre une mauvaise observance ou un manque de vigilance vis-à-vis de la tolérance, il est préférable de ne pas prescrire de chimiothérapie orale Prescrire une chimiothérapie orale permet de réduire le temps d hospitalisation, un objectif intéressant dans le cas des patients âgés. Toutefois l équation patient âgé = chimiothérapie orale est réductrice, et sujette à de nombreux aléas, notamment pour la gestion des effets secondaires (cf supra) mais aussi en raison du risque de Tableau 3. Échelle de cotation du syndrome mains-pieds (NCI-CTC V3.0). Grade Syndrome mains-pieds Érythème sans douleur Érythème douloureux, œdème, et/ou inconfort n empêchant pas le patient d effectuer ses activités quotidiennes Desquamation humide, ulcérations, douleurs sévères, inconfort sévère, empêchant le patient d effectuer ses activités quotidiennes 143

6 sous et surdosage. Il est alors important de prendre en compte les modalités de prise des médicaments (tierce personne, pilulier, etc.). Enfin, le choix d incorporer la capécitabine dans un protocole de chimiothérapie peut avoir un sens sur le plan médico-économique en raison du coût des pompes à 5FU [19]. L avis du patient Une majorité des patients (89 %) traités pour un cancer souhaitent recevoir une chimiothérapie par voie orale afin de pouvoir bénéficier d un traitement à domicile et d éviter les complications liées à l abord veineux [20]. Cependant, 70 % des malades dans cette même étude n étaient pas prêts à accepter ce choix, au coût d une moindre efficacité du traitement. Dans une autre étude de préférence avec cross-over, des malades traités pour un cancer colique ont reçu séquentiellement un traitement par voie orale et un traitement parentéral. Quel que soit l ordre de la séquence thérapeutique (orale puis parentérale ou parentérale puis orale), 84 % des patients ont préféré le schéma oral [21]. Cette préférence pour la chimiothérapie orale peut toutefois masquer une «banalisation» du traitement, avec des risques de mauvaise observance, notamment en situation de traitement adjuvant, où le ressenti de la nécessité d une adhésion au traitement peut être moindre que dans le cas d une maladie plus avancée. Conclusion Les conditions de prescription de la capécitabine, comme toute chimiothérapie par voie orale, doivent être les mêmes que celles d une chimiothérapie par voie intraveineuse. Il s agit d une prescription réservée aux oncologues médicaux, ou aux médecins compétents en cancérologie. De même, les critères d évaluation de la tolérance et de l efficacité d une chimiothérapie orale seront les mêmes que celles des médicaments administrés par voie parentérale. Le recours à la chimiothérapie orale implique un renforcement des collaborations entre le médecin prescripteur de la chimiothérapie orale et les autres acteurs de la santé du patient (médecin traitant, pharmacien, infirmière libérale, entourage familial). La réussite d un tel traitement passe par un effort vis-à-vis de la qualité de l information délivrée au patient, à son entourage et aux professionnels de santé, dans le cadre de programmes d éducation thérapeutique. Le rôle du médecin généraliste est ainsi fondamental dans la prévention, le diagnostic la prise en charge des effets secondaires, mais aussi et surtout comme relais de l information délivrée au patient et partenaire d une bonne adhésion au traitement. Conflits d intérêts : aucun. Références 1. Bajetta E, Carnaghi C, Somma L, Stampino CG. A pilot safety study of capecitabine, a new oral fluoropyrimidine, in patients with advanced neoplastic disease. Tumori 1996 ; 82 : Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. 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