Prise en charge des tumeurs germinales de mauvais pronostic. Christine Chevreau

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1 Prise en charge des tumeurs germinales de mauvais pronostic Christine Chevreau

2 IGCCC TGNS J Clin Oncol 1997, 15: Mauvais pronostic : T. médiastinale ou Méta viscérales autre que pulmonaires ou AFP > ng/ml ou hcg > IU/l ou LDH > 10 N 15 % des patients SSP 5 ans 41% SG 5ans 48%

3 TG de mauvais pronostic BEP : Un standard établi en BEP > 4 PVB DFS (p<0.05) et OS (p<0.05) Meilleure tolérance (neurotoxicité)

4 Phases III : 26 ans d études négatives pts Traitement Résultats Nichols, J Clin Oncol BEP100/4BEP200 Double dose Platine Nichols, J Clin Oncol BEP/4VIP IFO vs BLEO Identique Identique + toxique Culine, J Clin Oncol CISCA/VB / BEP Identique + toxique

5 Phases III : 26 ans d études négatives y compris pour la Haute Dose Traitement N Résultat Droz JP, Eur Urol 2007 PVeVB / PVB+HD 115 Identique Motzer, J Clin Oncol BEP/ 2BEP + 2 CarboPEC 219 Identique * Daugaard, Ann Oncol BEP /1VIP +3HD VIP 131 Identique * Rétrospectif : pts en décroissance marqueurs non favorable: % de RC à 1 an : significatif (61 vs 34%); SG à 2 ans à la limite de la significativité en faveur bras intensification (83 vs 66%)

6 TG de mauvais pronostic Survie en fonction de la décroissance des marqueurs Evaluation marqueurs à J21 Evaluation marqueurs à J42 IGCCCG - POOR RISK Overall Survival Time to Normalization FAVORABLE UNFAVORABLE p= Years Fizazi, J Clin Oncol 2004, 22: Motzer, J Clin Oncol 2007; 25:

7 A phase III trial of personalized chemotherapy based on tumor marker decline in poor-prognosis germ-cell tumors (GCT): results of GETUG 13 Karim Fizazi, Lance Pagliaro, Aude Flechon, Josef Mardiak, Lionnel Geoffrois, Pierre Kerbrat, Christine Chevreau, Remy Delva, Frederic Rolland, Christine Theodore, Guilhem Roubaud, Gwenaëlle Gravis, Jean-Christophe Eymard, Jean-Pierre Malhaire, Claude Linassier, Muriel Habibian, Florence Journeau, Christopher Logothetis, Stephane Culine, Agnes Laplanche ASCO 2013

8 GETUG 13 Phase III design Favorable decline 4 BEP (total) Poor-risk GCT (IGCCCG) Registration 1st BEP Day 21: Tumor marker Dose-dense regimen Unfavorable decline R 4 BEP (total)

9 GETUG 13: Dose-dense regimen BEP 1 Cisplatin 20 mg/m 2 /d d1-5 Etoposide 100 mg/m 2 /d d1-5 Bleomycin 30 u/w Paclitaxel-BEP + Oxaliplatin + G-CSF / 3 weeks 2 cycles Paclitaxel 175 mg/m 2 d1 BEP as above Oxaliplatin 130 mg/m 2 d10 G-CSF 263 μg/d (excepted chemo days) Cisplatin, Ifosfamide, Bleomycin + G-CSF / 3 weeks 2 cycles End point PFS 3 ans Cisplatin 100 mg/m 2 d1 Ifosfamide 2g/m 2 d10,12,14 Mesnum Bleomycin 25 U/d d10-14 (continuous IV) G-CSF as above

10 Patient characteristics IGCCCG poor-prognosis Unfav BEP Dose Dense Fav BEP n=98 n=105 n=51 100% 100% 100% hcg>50000 and/or AFP>10000 and/or LDH>10N 74 (76%) 78 (74%) 27 (53%) Extra-pulmonary visceral metastases 58 (59%) 59 (56%) 32 (63%) Primary mediastinal NSGCT 28 (29%) 29 (28%) 9 (18%)

11 PFS in patients with an unfavorable decline 100% 80% 60% 40% 20% HR: 0.66 [ ] p= year PFS: 59% vs 48% Unfav-BEP Unfav-DoseDense At risk 0% Years cned: 63 vs 46 pts Unfavorable : 98 pts BEP DD

12 OS in randomized patients with an unfavorable decline At risk 100% 80% 60% 40% 20% 0% Years HR: 0.78 (0.46 ; 1.31), p= Unfav-BEP Unfav-DoseDense year OS: 73% vs 65%

13 Outcome according to tumor marker decline 100% 80% PFS 100% 80% OS At risk 60% 40% 20% 0% Years Unfav-BEP Unfav-DoseDense Fav-BEP At risk 60% 40% 20% 0% Years Unfav-BEP Unfav-DoseDense Fav-BEP Fav-BEP vs Unfav-BEP: 3-year PFS: 70% vs 48% HR=0.66 (0.49 ; 0.88), p = 0.01 Fav-BEP vs Unfav-BEP: 3-year OS: 84% vs 65% HR=0.65 (0.45 ; 0.95), p = 0.024

14 Main toxicities and outcome Dose-dense BEP Neutropenic fever 17% 17% Neurotoxicity grade 2 23% 4% (mostly reversible at 2y) Toxic deaths 1% 1% Second cancers 1% 4% Salvage HDC + transplant p= % 16%

15 PFS according to prognostic factors (randomized patients) Category No. events / No. Patients Unfav. Unfav. O-E Variance DoseDense BEP Hazard Ratio Interaction test High serum tumor marker (IGCCCG) No 9/27 14/ Yes 33/78 38/ p = 0.54 Primary site Mediastinal 15/29 16/ Testis/retroperitoneal 27/76 36/ Extra-pulmonary visceral metastases No 16/46 16/ Yes 26/59 36/ p = 0.41 p = Unfav.DoseDense Unfav.BEP better better

16 Conclusion Chimiothérapie DD chez les patients en décroissance non favorable des marqueurs augmente PFS Diminution HD en rattrapage : 6% vs 16% p=0.015 OS>75% dans mauvais risque TG Neurotoxicité ++ Pas augmentation taux 2eme cancer Presented by: Nouveau standard

17 Haute Dose? Depuis 1980s Nichols Indiana University 15% longs répondeurs en 2 ème rechute 38% en première rechute

18 Echecs du traitement de première ligne <10% bons pronostics 20% des pronostics intermédiaires 50 55% des mauvais pronostics

19 Traitements de deuxième ligne VIP/ VeIP X 4 cycles Pas de groupes pronostiques % RC 25 % longs répondeurs (en règle chez pts bon pronostic) TIP(250) X 4 cycles Motzer R, J Clin Oncol, 2000 Kondagunta GV, J Cl Oncol, 2005 ; Pts rechutes de bon pronostic % RC (CHT seule =/- chir aucune cellues viables) 7% rechute post RC 63 % longs répondeurs (médiane suivi 69 mois)

20 HD et rechutes de mauvais pronostic MSKCC : TICE Motzer,J Clin Oncol,2000 / : phase I/II : 23 / 37 pts : 62% (21 RC + 2RPm-) 41% reponse durable à 30mois med Kondagunta J Clin Oncol, 2007; 25; 47 pts (AUC carbo 21 à 28, 26 pts AUC à 24) 55% RC SSR : 51% à 40 mois 56% RC 50 % SSP med 58 mois Groupe français : TAXIF Lotz JP, ASCO 2009 # pts (réfractaires exclus) : 51% RC SSR : 54% à 18 mois Une étude randomisée : négative Pico JL, Ann Oncol PEI ou VeIP vs 3 + HD Carbo PEC

21 1594 pts (527 pts validation) SSP à 2 ans 75%, 51%, 40%,26%, 6% International Prognostic Factor Study Group A Lorch et al,j Clin Oncol 2010 ; 28:4906

22 Survie Survie 97 Etude rétrospective internationale pts en première rechute Chimiothérapie conventionnelle vs HD Survie sans progression Survie globale 1 0,75 SSP à 2 ans : 50 % versus 29 % HR = 0,44 IC 95 : 0,39-0,51 1 0,75 SG à 3 ans : 55 % versus 46 % HR = 0,65 IC 95 : 0,56-0,75 0,50 0,25 0 0,50 0,25 p < 0,001 p < 0, Patients Années Années CT-HD CT conventionnelle Tous les sous groupes (sf bas risque pour SG ) Lorch A et al J Clin Oncol 2011, 29 : 2178

23 TICE TICE AUC recommandée Cycles 1 et 2 (J1 = J14 ) Taxol : 200mg/m2 J1 (3H) Ifosfamide : 2gr/m2/j J2-4 (3H) Cytaphérèses J11-13 Cycles 3,4 et 5 (J1 = J14 ) Carboplatine AUC 24 sur 3j Etoposide : 400mg/m2/j J1-3 J6 : infusion des CSP Motzer,J Clin Oncol, Kondagunta J Clin Oncol, 2007

24 PHRC 2008 : Etude de phase II d intensification de dose chez TG réfractaire ou rechute de mauvais pronostic : TICE avec adaptation de dose du Carboplatine

25 Synthèse Mauvais pronostic en première ligne : BEP : décroissance favorable des marqueurs DD : décroissance défavorable des marqueurs Pas de HD en première ligne hors protocole Rattrapage : VeIP/TIP HD

26 Synthèse Pas HD première ligne hors protocole A venir : comparaison CHT DD vs TICE en première ligne dans les mauvais pronostic décroissance défavorable Largement utilisée en rattrapage (concensus d expert)