Traitement des GIST gastriques. Mahaut Leconte

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1 Traitement des GIST gastriques Mahaut Leconte

2 Épidémiologie GIST Gastro-Intestinal Stromal Tumor Sarcome digestif le plus fréquent (80%) < 1% des tumeurs du tube digestif Incidence cas annuels par million d habitants 900 cas/an en France Âge 75% après 50 ans, très rare chez l enfant Sexe Pas de prédominance de sexe Scoazec JY. Ann Pathol 2000 Ray-Coquard I. Bull Cancer 2003 Nilsson et al. Cancer 2005 Miettinen M. Pol J Pathol 2003

3 Définition Tumeurs mésenchymateuses du TD, voire du mésentère Constituées par une prolifération de cellules fusiformes, parfois épithélioïdes Exprimant la protéine Kit dans la majorité des cas Hirota et al. Science 1998

4 Origine Pourraient dériver des cellules de Cajals Caractéristiques communes Situées dans la paroi du tube digestif Activité pace-maker Péristaltisme Scoazec JY. Ann Pathol 2000

5 Localisation Formes extra-digestives (mésentériques) Intra-hépatique, intra-pancréatique Oesophage Côlon Rectum 10% 5% Grêle 25% Estomac 60-70% Emory et al. Am J Surg Pathol 1999

6 Présentation clinique Dépend de la taille et de la localisation de la tumeur 30% sont asymptomatiques Petites tumeurs Découverte fortuite Tumeurs volumineuses Symptômes ou de complications Hémorragie digestive aiguë ou chronique Douleurs abdominales Syndrome obstructif Perforation Miettinen M et al. Hum Pathol 1999 Balaton et al. Gastroenterol Clin Biol 2001 Miettinen M et al. Pol J Pathol 2003

7 Caractéristiques macroscopiques Lésion nodulaire développée dans l épaisseur de la paroi digestive s étendant du côté de la séreuse lorsqu elle est volumineuse Bien limitée, non encapsulée, ferme, blanchâtre Petites tumeurs Homogènes Tumeurs volumineuses Remaniements nécrotiques hémorragiques pseudo-kystiques GIST gastrique

8 Caractéristiques histologiques Aspect fusiforme 70% Aspect épithélioïde 20% Aspect pléiomorphe rare Fibres skénoïdes Typique grêle Coindre JM, Scoazec JY Ann Pathol 2005

9 Caractéristiques immunohistochimiques Marquage diffus et intense, le plus fréquent Coindre JM, Scoazec JY Ann Pathol % des GIST expriment la protéine KIT (CD117) Mais la protéine KIT n est pas spécifique des GIST D autres marqueurs peuvent être positifs CD34 Protéine d adhésion 70% Actine musculaire lisse 40% PS 100 5% Desmine 2% Nouveaux marqueurs potentiels Marqueurs de l ère «pré-kit» DOG1, PKCΘ Blay JY et al. Ann Oncol 2005

10 Caractéristiques moléculaires 5% des tumeurs suspectes histologiquement d être une GIST n expriment pas la protéine KIT Recherche des mutations KIT et PDGFRα Mutations activatrices Activité tyrosine kinase permanente

11 Caractéristiques moléculaires Mutation de KIT Activation spontanée 90% Mutation de PDGRFα Transduction du Signal 5 % Activité tyrosine kinase Inhibition de l apoptose Prolifération cellulaire Duffaud F, Oncology, 2003

12 Glivec imatinib mésylate Inhibiteur spécifique Activité TK Inhibition de l apoptose Prolifération cellulaire Duffaud F, Oncology, 2003

13 Facteurs pronostiques Taille Nombre de mitoses De Matteo et al. Cancer 2008

14 Facteurs pronostiques Consensus-système NIH Pronostique Taille Index mitotique Très bas risque < 2 cm < 5/50 HPF Bas risque 2 5 cm < 5/50 HPF Risque intermédiaire < 5 cm 6-10/50 HPF 5 10 cm < 5/50 HPF Haut risque > 5 cm > 5/50 HPF > 10 cm Indifférent Toute taille > 10/50 HPF Fletcher et al Hum Pathol 2002

15 Facteurs pronostiques Groupes de risques Très faible risque Faible Intermédiaire Élevé Malin Nilsson B et al Cancer 2005

16 Facteurs pronostiques Limites Ne prend pas en compte le siège de la tumeur Estomac : Meilleur pronostic De Matteo et al Cancer 2008

17 Facteurs pronostiques système AFIP Pronostique Taille Index mitotique Très bas risque < 2 cm < 5/50 HPF Bas risque 2 5 cm < 5/50 HPF Gastrique 2 10 cm < 5/50 HPF < 2 cm > 5/50 HPF Risque intermédiaire 5 10 cm < 5/50 HPF Gastrique > 10 cm < 5/50 HPF 2 5 cm > 5/50 HPF Haut risque > 10 cm < 5/50 HPF Toute taille > 5/50 HPF Gastrique > 5 cm > 5/50 HPF Miettinen et al Arch Pathol Lab Med 2006

18 Facteurs pronostiques Limites Ne prend pas en compte tumeur symptomatique Rupture tumorale très haut risque Ulcération muqueuse Nécrose Envahissement séreuse Sous-type histologique Type de mutation Joensuu Hum Pathol 2008

19 Diagnostic Endoscopie et Échoendoscopie Scanner +++ IRM PET Scan Blay JY Ann Oncol 2005 Davila RE Gastrointest Endosc 2003

20 Endoscopie

21 Échoendoscopie

22 Scanner abdomino-pelvien

23 Scanner abdomino-pelvien

24 Pet-scan Technique très sensible mais non spécifique pour les GIST actives Évalue l extension de la pathologie Évalue la présence de métastases

25 Traitement GIST Résécable Non résécable et/ou métastatique Traitement chirurgical Traitement médical

26 Chirurgie Pas de consensus sur la marge de sécurité 1 cm Énucléations déconseillées Pas de traitement endoscopique Pas de curage

27 Chirurgie GIST gastrique localisée Gastrectomie atypique laparoscopique GIST gastrique localement avancée Résection monobloc compartimentale sans effraction tumorale «chirurgie sarcome»

28 GIST localement avancée traitement néoadjuvant Traitement néoadjuvant par Glivec Modification du geste opératoire ( volume tumoral) Chirurgie simplifiée Conservation de fonction (GIST rectales ou œsophagiennes)! Détection d une résistance primaire

29 GIST localement avancée traitement néoadjuvant 0 à 9 mois 9 à 18 mois > 18 mois NON OUI NON résection complète 80% résection complète 20%

30 Récidive après traitement chirurgical Corrélée à la malignité de la tumeur initiale Intra-abdominale 2/3 dans les 2 ans, parfois > 10 ans Survie médiane après résection de la récidive 15 mois GIST en récidive = GIST métastatiques Péritoine 60% 25% Foie 15% Autre 1% Fletcher et al Hum Pathol 2002

31 GIST inopérable et/ou métastatique Blay JY Ann Oncol 2005 Glivec Règles Posologie recommandée 400 mg/jour sauf si mutation connue (Exon mg/j) Ne pas interrompre le traitement En cas de progression 800 mg/j Si progression malgré augmentation des doses Thérapie ciblée de seconde ligne Sunitinib Casali ASCO 2006 Judson ESMO 2006

32 GIST inopérable et/ou métastatique Évaluation de la réponse au traitement 3 techniques en cours dévaluation Pet-scan à 1 mois Scanner à 2 mois Échographie de contraste à 15 jours

33 GIST inopérable et/ou métastatique

34 GIST inopérable et/ou métastatique 9 mois 15 mois 18 mois 30 mois

35 Place du Glivec en adjuvant Étude n Phase Schéma Situation ACOSOG Z III Imatinib 400 mg/j 1 an vs placebo T 3cm SSG/ AI0 400 III Imatinib 400 mg/j 1 an vs 3 ans HR, VHR EORTC III Imatinib 400 mg/j 2ans vs surveillance HR/IR De Matteo et al. ASCO 2007 AMM aux États-unis

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