RESULTATS PRESENTES SUR LES TRAITEMENTS A BASE DE TAXOTERE DANS LES CANCERS DE LA TÊTE ET DU COU, DU POUMON ET DU SEIN

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1 Contact: Anne Bancillon + 33 (0) RESULTATS PRESENTES SUR LES TRAITEMENTS A BASE DE TAXOTERE DANS LES CANCERS DE LA TÊTE ET DU COU, DU POUMON ET DU SEIN Principaux résultats présentés lors du 42 e Congrès annuel de l American Society of Clinical Oncology (ASCO) à Atlanta, Géorgie. Paris, France, le 7 juin 2006 Sanofi aventis annonce aujourd hui des résultats d essais cliniques majeurs, présentés lors du 42 ème Congrès annuel de l'american Society of Clinical Oncology (ASCO) à Atlanta, Géorgie, Etats-Unis, concernant des traitements à base de Taxotere (docétaxel) dans le cancer avancé du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer de la tête et du cou, le cancer du sein métastatique ainsi que dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Les résultats d une méta-analyse mettent en évidence les bénéfices des traitements à base Taxotere (docétaxel) chez les patients présentant un cancer avancé du poumon non à petites cellules (NSCLC). Une méta-analyse portant sur sept essais cliniques incluant des patients présentant un NSCLC a montré que les patients recevant un schéma à base de Taxotere ont obtenu une meilleure survie globale avec une moindre incidence de neutropénies fébriles par rapport à ceux traités par des schémas à base de vinca-alcaloïdes (vinorelbine ou vindésine). Dans le cadre de ces essais, Taxotere et les vinca-alcaloïdes étaient utilisés en première ligne de traitement de NSCLC soit en monothérapie soit en association. Les schémas à base de Taxotere ont été comparés à des schémas à base de vinorelbine dans 6 essais ainsi qu à un schéma à base de vindésine. Les résultats poolés des sept essais menés sur un total de patients ont montré que dans cette population de patients, les protocoles à base de Taxotere ont amélioré de manière significative la survie globale (SG) (Hazard Ratio (HR) = 0,89, intervalle de confiance à 95% (CI) [0,82; 0,96], p = 0,03), par rapport aux schémas à base de vinca-alcaloïdes. La comparaison a porté sur un total de 1638 patients ayant reçu des schémas à base de Taxotere et sur patients traités par des vinca-alcaloïdes. «Il s agit de la première méta-analyse ayant démontré des bénéfices significatifs à la fois en termes de survie et de toxicité chez des patients recevant une chimiothérapie à base de Taxotere, par rapport à des schémas à base de vinca-alcaloïdes, dans le traitement de première ligne du NSCLC avancé», a déclaré Jean-Yves Douillard, Professeur et Chef du Service d Oncologie médicale au Centre R Gauducheau à Saint Herblain, France, principal investigateur de cette méta-analyse. «Cette analyse étaye l intérêt de l'utilisation d'une chimiothérapie à base de Taxotere en tant que traitement de référence en première ligne dans le NSCLC avancé». La méta-analyse a également démontré que le bénéfice résultant d un traitement par Taxotere se maintenait après l exclusion de l étude vindésine (HR = 0,90 [0,83; 0,98]) ainsi que lorsque les traitements en monothérapie étaient exclus de l analyse (HR =0,89; [0,82 ; 0,97]).

2 Bien que rapportée comme un événement indésirable fréquent dans le cadre de ces essais, la neutropénie était significativement moins fréquente avec Taxotere (Odd Ratio (OR) = 0,60; CI à 95% [0,39; 0,92, p = 0,019]) qu avec les schémas à base de vinca-alcaloïdes. Les neutropénies fébriles, pathologie caractérisée par de la fièvre et par une diminution dans le nombre de certains globules blancs contribuant à lutter contre les infections, ont été aussi moins fréquentes (OR = 0,60 [0,39; 0,96], p = 0,034). Les résultats de l étude montrent que l ajout de Taxotere au traitement standard du cancer avancé de la tête et du cou réduit le risque de décès de 30%. Une étude internationale de phase III, multicentrique, a montré que les patients atteints d un cancer avancé de la tête et du cou qui ont reçu une association à base de Taxotere, cisplatine et 5- fluororuracile étaient exposés à un risque de décès inférieur de 30 % par rapport aux patients ayant reçu le traitement traditionnel à base de cisplatine et de 5-fluorouracile. Les patients ont reçu l une de ces deux associations en tant que «chimiothérapie d induction» (traitement systémique administré avant la chimioradiothérapie), afin de réduire le volume de la tumeur initiale et de traiter les métastases. Tous les patients inclus dans cette étude avaient des carcinomes épidermoides, qui représentent environ 90 % des cas de cancers de la tête et du cou. Tous les patients présentaient des tumeurs avancées de stade 3 ou 4, localisées au niveau du larynx, du pharynx ou de la cavité buccale. L essai a été mené sur 538 patients répartis à travers 50 centres en Amérique du Nord et en Argentine. Les groupes de patients ont été appariés en fonction de la localisation de la tumeur primitive et du stade de la maladie. Dans les deux groupes : environ un tiers des patients présentaient des tumeurs inopérables ; un tiers présentait des tumeurs opérables mais de mauvais pronostic ; un tiers n ont pas eu de chirurgie afin de préserver les organes vitaux. Les patients ont reçu trois cycles de chimiothérapie d induction, suivis de traitements hebdomadaires à base de carboplatine et de radiothérapie. Certains patients ont également subi une intervention chirurgicale après la chimioradiothérapie. Le suivi médian des patients était de 41,9 mois. A trois ans, les chercheurs ont établi que la survie globale pour le groupe expérimental était de 62,1%, contre 48,1% pour le groupe témoin. La majorité des effets secondaires tardifs étaient liés à la radiothérapie. Les effets secondaires observés durant la chimiothérapie étaient généralement temporaires et incluaient les symptômes suivants : ulcérations buccales, nausées, vomissements et diminution des cellules sanguines. L analyse complète de ces résultats sera présentée ultérieurement. Principales données relatives à Taxotere dans le cancer du sein métastatique (MBC) HER2-positif (+ ve) et dans le traitement du cancer du sein au stade précoce (ESBC). Les résultats d une étude ne mettent pas en évidence de bénéfice à l ajout de carboplatine à l association Taxotere et trastuzumab, chez les femmes présentant un MBC HER2-positif.

3 Un essai de phase III randomisé évaluant l association Taxotere /trastuzumab avec ou sans l ajout de carboplatine dans le traitement de première ligne du MBC HER2-positif montre que l ajout de carboplatine n offre aucun bénéfice aux patientes lorsque la dose de Taxotere dans l association Taxotere + trastuzumab (TH) est de 100 mg/m2, et de 75 mg/m2 dans l association à base de Taxotere, trastuzumab et carboplatine (TCH). L essai de phase III BCIRG 07, incluant 263 patientes, était basé sur la synergie préclinique existante entre Taxotere et trastuzumab dans le traitement des femmes présentant un MBC HER2-positif. L objectif de l essai était d évaluer la tolérance et l efficacité du traitement par Taxotere + trastuzumab, associé ou non au carboplatine. Le critère d évaluation principal de l essai était le temps jusqu à progression de la maladie, et l essai était doté d une puissance statistique de 80 % (signification 0,05) pour détecter une amélioration de 50 % du temps médian jusqu à progression dans les deux groupes. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie globale, le taux de réponse, la durée de réponse, le bénéfice clinique et la tolérance. Les résultats de l essai BCIRG 07 montrent qu il n existe aucune différence significative entre l association Taxotere (100mg/m2) + trastuzumab et l association Taxotere (75 mg/m2) + trastuzumab + carboplatine en termes de temps médian jusqu à progression (11,1 vs 10,4 mois, p = 0,57), de taux de réponse global (73% dans les deux groupes), de durée de réponse (10,7 vs 9,4 mois), et de bénéfice clinique (67% dans les deux groupes). Avec une médiane de suivi de 27,5 mois, la médiane de survie globale est de 41,5 mois dans le bras TCH et n a pas encore été atteinte dans le bras TH (P = 0,2).Il est particulièrement intéressant de constater que plus de 50% des patientes sont encore en vie à 3 ans. Les toxicités de grade 3/4 les plus fréquentes étaient les suivantes : infection (29% vs 23%), infection neutropénique (17 % vs 9 %), thrombocytopénie (2 % vs 15 %), neutropénie fébrile (12 % vs 13 %), asthénie (5 % vs 12%), anémie (5 % vs 11 %) et diarrhée (2 % vs 9 %). Premiers résultats de l essai BIG 2-98 dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d un cancer du sein au stade précoce avec envahissement ganglionnaire Dans l essai BIG 2-98 trial, Taxotere (T) administré de façon concomitante ou séquentielle à une anthracycline (A) a été comparé en situation adjuvante à une anthracycline ou une association anthracycline + cyclophosphamide (AC) chez des patientes atteintes d un ESBC avec envahissement ganglionnaire (N+). Toutes les patientes ont ensuite reçu trois cycles de CMF (cyclophosphamide, methotrexate, 5-FU). L essai a comparé patientes incluses entre juin 1998 et juin Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées, et 46% présentaient 4 ganglions envahis ou davantage.

4 Les quatre groupes de l essai étaient les suivants : Arm Ia: A [A 75 toutes les 3 semaines x 4, suivi de CMF (cyclophosphamide (C)/ methotrexate (M)/ 5- flourouracil (F)) x3 (C oral 100 day 1-14, F M 40 J1+8; tous les 28 jours)] Arm Ib; AC [AC 60/600 x suivi de CMF x 3] Arm II: A-T [A75 x 3 suivi de T100 x3 suivi de CMF x3] Arm III: AT [AT 50/75 x 4 suivi de CMF x 3] L analyse de cette étude a été effectuée à 62,5 mois avec moins des 2/3 des événements planifiés au début de l étude (732 versus1215). Les deux bras Taxotere (A-T, AT) tendent à démontrer par rapport aux bras sans Taxotere, une amélioration de la survie sans évènement (EFS) qui est à la limite de la significativité statistique (p=0.051). Le bras séquentiel A-T a procuré une EFS supérieure à la fois à celle du bras AT (p=0.047) et à celle du bras A (p=0.035). Les résultats de l étude ont montré que le Hazard Ratio concernant la survie globale (SG) des schémas adjuvants à base de Taxotere versus les schémas à base d anthracycline sans Taxotere n était pas statistiquement significatif. Des toxicités de grade 3/4 sont survenues chez 26, 27, 38 et 32 % des patientes, respectivement dans les groupes Ia, Ib, II et III : Ceci est la première démonstration du bénéfice du schéma séquentiel anthracycline/ Taxotere par rapport au schéma concomitant. A propos du cancer du poumon Le cancer du poumon est le cancer le plus fréquent à l échelon mondial depuis En 2002, 1,35 million de nouveaux cas de cancer du poumon ont été diagnostiqués, ce qui représente environ 12,4% de la totalité des nouveaux cas de cancer diagnostiqués. Le cancer du poumon représente 29% de la mortalité totale due au cancer et est responsable de davantage de décès que le cancer du sein, le cancer colorectal et le cancer de la prostate réunis. Selon les estimations, le cancer du poumon serait responsable de 1,18 million de décès chaque année. Selon les derniers chiffres disponibles pour 2002 aux Etats-Unis, hommes et femmes ont été diagnostiqués comme atteints d un cancer du poumon. Au sein de l'union européenne (UE), le cancer du poumon est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué cas de cancer du poumon ont été diagnostiqués en 2000 Ce cancer ne touche pas exclusivement les pays développés : près de 50 % cas de cancer du poumon recensés en 2002 ont été documentés dans les pays en développement. Chez l'homme américain, le taux d'incidence a baissé de manière significative depuis 1984 : de 102 par en 1984, il est passé à 77,8 par en Chez la femme, après une longue période d'augmentation, le taux de cancer du poumon s'est stabilisé depuis 1998.

5 A propos du cancer de la tête et du cou Chaque année, plus de personnes font l objet d un diagnostic de cancer de la tête et du cou dans le monde et plus de personnes meurent des suites de cette maladie. Le cancer de la tête et du cou regroupe plusieurs affections apparentées ayant principalement pour origine les cellules qui tapissent les surfaces des muqueuses de la région de la tête et du cou, telles que la bouche, le nez et la gorge. Ce terme recouvre les cancers de la cavité buccale, des glandes salivaires, des sinus paranasaux et de la cavité nasale, du pharynx, du larynx et des ganglions lymphatiques de la partie supérieure du cou. A propos du cancer du sein Le cancer du sein est la forme de cancer la plus fréquemment diagnostiquée chez la femme. Il représente la deuxième cause de mortalité par cancer chez la femme après le cancer du poumon, et son incidence est en augmentation depuis 1990, principalement chez les femmes de 50 ans et plus. Il représente la première cause de mortalité par cancer chez les femmes âgées de 40 à 59 ans. Plus de de nouveaux cas de cancer du sein sont rapportés chaque année dans le monde, et plus de femmes meurent chaque année des suites de la maladie. Le risque pour une femme de développer un cancer du sein au cours de sa vie est d environ 13 pour cent (environ une femme sur sept aux Etats-Unis). Au sein de l Union européenne, plus de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et plus de femmes mourront des suites de la maladie. Aux Etats-Unis, nouveaux cas de cancer du sein seront diagnostiqués cette année et mourront des suites de la maladie. A propos de TAXOTERE Taxotere est actuellement approuvé dans 4 types de cancers : Cancer du sein Aux Etats-Unis et en Europe, Taxotere est enregistré pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d une chimiothérapie antérieure. En Europe, Taxotere a également reçu l'approbation pour son utilisation en association avec la doxorubicine dans le traitement des patientes ayant reçu un traitement cytotoxique antérieur pour cette maladie ainsi qu en association avec la capécitabine après échec d un traitement cytotoxique ayant comporté des anthracyclines. Aux Etats-Unis et en Europe, Taxotere a obtenu l approbation pour une utilisation en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (traitement «TAC») pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire. Enfin, Taxotere est approuvé en Europe en association avec le trastuzumab pour le traitement des patientes atteintes d un cancer du sein métastatique surexprimant les récepteurs Her2. Cancer du poumon Aux Etats-Unis et en Europe, Taxotere est approuvé, en association avec le cisplatine, pour le traitement des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), localement avancé ou métastatique, non résécable, et n ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette affection. Taxotere est approuvé, en monothérapie, pour le traitement des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), localement avancé ou métastatique, non résécable, après échec d une chimiothérapie antérieure à base de sel de platine.

6 Cancer de la prostate Aux Etats-Unis et en Europe, Taxotere est approuvé en association avec la prednisone pour le traitement des patients atteints d un cancer de la prostate métastatique androgéno-indépendant (hormono-résistant). Cancer gastrique (de l estomac) La FDA et le Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l Agence européenne des médicaments (EMEA) ont approuvé en 2005 l utilisation de TAXOTERE, solution à diluer pour injection, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans le traitement des patients atteints d un cancer de l estomac au stade avancé, y compris le cancer de la jonction gastro-oesophagienne (GE), et n ayant pas reçu au préalable de chimiothérapie pour leur maladie de stade avancé. À propos de sanofi-aventis Le groupe sanofi-aventis est le troisième groupe pharmaceutique mondial et le numéro 1 en Europe. Le Groupe sanofi-aventis s appuie sur un programme de recherche et de développement international pour se profiler en tant que leader dans sept domaines thérapeutiques majeurs : maladies cardiovasculaires, thrombose, oncologie, maladies métaboliques, système nerveux central, médecine interne et vaccins. Sanofi-aventis est coté à Paris (EURONEXT : SAN) ainsi qu'à New York (NYSE : SNY). Déclarations prospectives Ce communiqué contient des déclarations prospectives (au sens du U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995). Ces déclarations ne constituent pas des faits historiques. Ces déclarations comprennent des projections financières et des estimations ainsi que les hypothèses sur lesquelles celles-ci reposent, des déclarations portant sur des projets, des objectifs et des attentes concernant des événements, des opérations, des produits et des services futurs ou les performances futures. Ces déclarations prospectives peuvent souvent être identifiées par les mots «s'attendre à», «anticiper», «croire», «avoir l intention de», «estimer» ou «planifier», ainsi que par d autres termes similaires. Bien que la direction de sanofi-aventis estime que ces déclarations prospectives sont raisonnables, les investisseurs sont alertés sur le fait que ces déclarations prospectives sont soumises à de nombreux risques et incertitudes, difficilement prévisibles et généralement en dehors du contrôle de sanofi-aventis, qui peuvent impliquer que les résultats et événements effectifs réalisés diffèrent significativement de ceux qui sont exprimés, induits ou prévus dans les informations et déclarations prospectives. Ces risques comprennent ceux qui sont développés ou identifiés dans les documents publics déposés par sanofi-aventis auprès de l'amf et de la SEC, y compris ceux énumérés dans les rubriques «Facteurs de risque» et «Déclarations prospectives» du document de référence 2005 de sanofi-aventis ainsi que dans les rubriques «Risk Factors» et «Cautionary Statement Concerning Forward-Looking Statements» du rapport annuel 2005 sur Form 20-F de sanofi-aventis, qui a été déposé auprès de la SEC. Sanofi-aventis ne prend aucun engagement de mettre à jour les informations et déclarations prospectives sous réserve de la réglementation applicable notamment les articles et suivants du règlement général de l autorité des marchés financiers.