Epidémiologie de la maladie d Alzheimer. Julien DUMURGIER CMRR Paris Nord Ile-de-France

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1 Epidémiologie de la maladie d Alzheimer Julien DUMURGIER CMRR Paris Nord Ile-de-France

2 EPIDEMIOLOGIE Champ de la recherche médicale dans lequel s élabore les connaissances sur la fréquence et les déterminants étiologiques des maladies en population. Les études épidémiologiques sont réparties en trois catégories : o Descriptive : recueillir des informations sur le nombre de cas et les caractéristiques d'une pathologie : incidence, prévalence, mortalité. o Analytique : recherche les déterminants de cette pathologie (vise habituellement à proposer et/ou vérifier des hypothèses de liens de cause à effet susceptibles de déboucher sur des propositions de solution). o Evaluative : mesurer l'impact d'une politique de santé publique.

3 Epidémiologie descriptive

4 France 2015 : 67 millions d habitants. 12 millions > 65 ans (18%). è Combien de malades Alzheimer en France? è Quelle évolution à prévoir? Importance de la quantification en terme de politique de santé.

5 Données épidémiologiques Epidémiologie descriptive de la maladie d Alzheimer: difficile. Maladie fréquente en population générale, pas de registre national. Maladie insidieuse, s installant sur des années. Problème cut-off normal vs pathologique. Syndrome démentiel non spécifique, multiples causes (Alzheimer 70%). Diagnostic difficile, surtout dans les formes débutantes : >50% des malades non diagnostiqués. Erreurs diagnostiques, nombreux faux positifs : 25% des diagnostics MA, plus dans les formes débutantes. Distinction parfois difficile MA et démence vasculaire : démence mixte. Outils de détection = tests neuropsychologiques, dépendant du niveau socioculturel.

6 Etude sur registre de santé Etude épidémiologique En population générale

7 Données épidémiologiques Source principale en France = Etude PAQUID (Personnes Agées Aquitaine ou QUID des Personnes Agées). Etude de cohorte menée en population générale depuis 1988 en Gironde et Dordogne chez des sujets âgés de plus de 65 ans (n=3777). Personnes âgées vivant à domicile et un sous échantillon de personnes âgées vivants en institution. Recherche active des cas prévalents et cas incidents de démence. Tous les participants évalués régulièrement par une psychologue. Si critère DSM de démence, ou perte de 3 points de MMS au suivi : évaluation par un neurologue. Les cas de démences étaient rediscutés et validés par un comité de validation.

8 Prévalence Données épidémiologiques MA Prévalence chez les sujets âgés de 75 ans et plus, suivi à 10 ans de PAQUID (1999). RamarosnH et col. Revue Neurologique 2003.

9 Prévalence Données épidémiologiques MA Prévalence chez les sujets âgés de 75 ans et plus, données PAQUID. Estimation du nombre de cas en France en extrapolant aux données de recensement INSEE de RamarosnH et col. Revue Neurologique 2003.

10 Données épidémiologiques Nombreux biais dans l approche étude en population générale. Représentativité de la population générale : PAQUID = deux départements français (Dordogne, Gironde). Inscription sur liste électorale. Taux d acceptation de participation (68%). Données prévalence PAQUID pour population > 75 ans (utilisation de données italiennes pour âge ans). Participants PAQUID inclus en 1988 (effet de cohorte). Biais d attrition, des perdus de vus : démences non diagnostiqués. Sous-représentation des MA en institution. Peu/pas de confirmation neuropathologique des démences.

11 Prévalence Données épidémiologiques MA Données européennes : Etude EURODEM : Collaboration entre 8 cohortes européennes de vieillissement. Lobo et al. Neurology 2000.

12 Etude EURODEM : prévalence démence en Europe. Analyse poolé de 8 études européeenes. Prévalence par âge démence et causes de démence. AD = 4,4% des 65 ans et plus. Lobo et al. Neurology Données EURODEM : principale source pour estimer le nombre des démences en Europe.

13 Incidence démences : donnée EURODEM Incidence démence : de 2/1000 personnes/an entre 65 et 69 ans jusqu à 70/1000 personnes/an après 90 ans.

14 Vieillissement de la population «Jusqu en 2035, la proportion de personnes âgées de 60 ans ou plus progressera fortement, quelles que soient les hypothèses retenues sur l évolution de la fécondité, des migrations ou de la mortalité. Cette forte augmentation est transitoire et correspond au passage à ces âges des générations du baby-boom.» INSEE Si les tendances démographiques actuelles se maintiennent, 1 personne sur 3 aura plus de 60 ans en 2050.

15 Estimation du nombre de patients en France Projection Année Milliers MA Augmentation du nombre de cas du fait du vieillissement de la population. Mura et al. European Journal of Neurology. 2010

16 Etudes registre de santé

17 Etudes registre de santé SNIIRAM: Base de données individualisés et anonymes rassemblant depuis 2004 toutes les prestations remboursées par l assurance maladie, commune de résidence, ALD, statut vital. Objectif : Dénombrer les personnes prises en charge pour démences. Cartographier les patients. Population source = personnes relevant du système général de l assurance maladie, soit 56 millions de personnes en 2007 (80%). Méthode : algorithme de définition de la pathologie Personne ayant une ALD au cours de l année n avec codes CIM-10 de démences. Et/ou personnes ayant reçu au moins 3 délivrances de médicaments des classes ATC N06DA (anticholinesterasique) et N06DX01 (memantine) au cours de l année n à différentes dates. Et/ou personnes hospitalisées pour maladie d Alzheimer ou autres démences au cours des années n à n-4 (DP ou DR ou DA du PMSI-MCO ou DP du RIM-P).

18 Etudes registre de santé Estimations en France (2009): personnes prises en charge. 3,58% des 65 ans et plus. Estimation PAQUID 2010 : Tuppin et al. Revue Neurol

19 Prévalence Estimations du nombre de cas prévalents en Île-de-France par département , , ,289 17, ,341 14,720 14, , Paris Hauts-de-Seine Yvelines Val-de-Marne Seine-Saint-Denis Seine-et-Marne Essonne Val d'oise Données Assurance maladie Données Paquid Données PAQUID : +60% en comparaison avec données Assurance Maladie. è Différences étude population générale vs registres de santé. Source : Assurance-Maladie / Sniir-am Exploitation : ORS Île-de-France

20 Prévalence mondiale des démences è Estimation par 12 experts de la prévalence de la démence dans 14 régions du Monde par tranche d âge de 5 ans, puis consensus.

21 Ferri et al. Lancet. 2005

22 Reitz et col. Nature Review Neurology. 2011

23 Doublement de la prévalence mondiale tous les 20 ans. Année Millions de patients , , ,1 Ferri et al. Lancet. 2005

24 Données neuropathologiques Séries autopsiques universitaires. Analyses lésions MA parmi 2332 patients autopsiés non sélectionnées, MA ou non MA, en fonction de l âge. Biais de population (patients ayant eu une autopsie). Peu de caractérisation clinique.

25 Données neuropathologiques

26 Données neuropathologiques Etudes épidémiologiques de vieillissement avec confirmation neuropathologique. Nun Study : 678 sœurs catholiques nées avant 1917 recrutées en 1991 (>75 ans). Suivis neuropsychologiques annuels. Autopsie avec analyse du cerveau. Fin 2006 : 542 (95%) autopsies du cerveau. Age moyen au décès = 90 ans.

27 Supplemental Table 1. Categorical classification of Braak stage, CERAD score (Nun Study) Braak Stage CERAD 0 I-II III-IV V-VI Total Demented A B C Total Not Demented A B C Total % déments au décès (90 ans). Déments : 71% Braak 3, 80% CERAD B. Non déments : 35% Braak 3, 54% CERAD B. SantaCruz et al. J Neuropathol Exp Neuro

28 Epidémiologie analytique

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30 Etudes Suédoises 662 paires jumeaux monozygote (100% gènes) / dizygote (50% gènes). Part de la génétique et de l environnement. Concordance MA pour les jumeaux monozygotes ~ 32%. Concordance MA pour les jumeaux dizygotes ~ 9%. Rôle de la génétique ~ 60% Rôle de l environnement ~ 40% Composante génétique plus importante pour les formes débutant plus précocement. => Influence importante à la fois des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux dans la MA.

31 Formes sporadiques 99% des cas. PS1, PS2, APP <1% des cas.

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33 Importance des facteurs environnementaux dans la maladie d Alzheimer. Rôle des interactions gèneenvironnement. Etudes épidémiologiques : identification des facteurs de risque de maladie d Alzheimer.

34 Age et Alzheimer Age = principal facteur de risque de MA. Prévalence double par classe d âge de 5 ans après 65 ans. 1% à 65 ans è 20% à 85 ans.

35 Sexe féminin Femmes ont un risque de MA plus élevé après 80 ans. Risque +70% à 85 ans par rapport aux hommes (données Paquid). Du fait de la démographie, >2/3 des malades MA sont des femmes. Paquid 2015 AD Facts and Figures

36 Surcharge pondérale Obésité en milieu de vie associé à augmentation du risque de démence, HR = 1,59 (méta analyse 2010). Profenno et al. Biological Psychiatry Relation complexe, BMI abaissé associé au risque de démence chez le sujet âgé. Gustafson, Lancet Neuro, 2006

37 Niveau d éducation Relation inverse niveau d étude et risque de maladie d Alzheimer. Effet protecteur du niveau d étude retrouvé par la plupart des études épidémiologiques longitudinales. Méta-analyse 2013 : risque des faibles niveau d étude / haut niveau d étude, OR = 2,63. Meng et al. Plos One. 2013

38 Réserve cognitive Concept développé par Yakov Stern. Stern. Neuropsychologia Processus cognitifs ou dans les circuits neuronaux qui font que certains individus tolèrent mieux les lésions neuropathologiques MA. Corollaire : à niveau clinique équivalent, les personnes à haute réserve cognitive ont des lésions neuropathologiques plus marquées. Réserve cognitive liée aux niveaux d étude, type d emploi, revenus, QI

39 Réserve cérébrale Périmètre crânien élevé moins exposé aux conséquences cognitives de l atrophie cérébrale. Réserve cérébrale : Effet protecteur d un grand crâne par rapport à un petit crâne : «plus de cerveau».

40 Facteurs de risque vasculaire Facteurs de risque vasculaire associé au risque de démence vasculaire. Données parfois contradictoire avec association risque Alzheimer. Reitz et al. Nat RevNeurol 2011

41 Hypertension artérielle Statut hypertensif en milieu de vie et déclin cognitif. Novak et al. Nature ReviewCardiology. 2010

42 Hypertension artérielle Novak et al. Nature ReviewCardiology Démence associée à hypertension artérielle en milieu de vie et hypotension diastolique chez le sujet âgé.

43 Hypertension artérielle Qiu et al. Lancet Neurol 2005.

44 Hypertension artérielle Essais cliniques sur la démence: résultats mitigés. Novak et al. Nature ReviewCardiology. 2010

45 Hypertension artérielle Association hypertension artérielle et MA reste controversée. Difficulté différence démence vasculaire/ma en population. Difficulté évaluer FDR en milieu de vie. Fréquence des lésions cérébrovasculaires chez les patients MA. Hypertension artérielle en milieu de vie, et faible tension artérielle (TAD<70) chez le sujet, âgé associé au risque de démence.

46 Diabète et MA Sims-Robinson et al. Nature Rev Neurol Diabète et MA = 2 pathologies fréquentes en population générale, association? Insulin-degrading enzyme dégrade Insuline et peptide Aβ : hyperinsulinémie du diabète type 2 è diminution dégradation peptide amyloide. Hyperinsulinémire favorise phosphorylation protéine Tau.

47 Diabète et MA Relation diabètes et MA. Méta-analyses 20 études longitudinales. HR = 2,27 (Vasculaire). HR = 1,56 (Alzheimer). Multiples études négatives pour association diabète / MA. Gudala et al. Journal of Diabetes Investigation. 2013

48 Glycémie et MA Relation glycémie et risque de démence du sujet âgé dans les 5 ans, chez le diabétique et le non diabétique. Non diabétique : Glycémie à 1,15g/L : HR = 1,18. Diabétique : Glycémie à 1,90g/L : HR = 1,60. Crane et al. NEJM. 2013

49 Rosiglitazone : famille des glitazones, diminue insuliorésistance (agoniste récepteur PPAR gamma). Pas d effet à 24 semaines sur ADASCog. Retrait AMM diabète en 2010 (risque IDM et AVC).

50 Insuline intranasal dans la MA. 64 MCI, 40 mild to moderate AD. Placebo, 20 ou 40 UI insuline pendant 4 mois. Effet sur ADASCoget sur le rappel différé.

51 Lipides et MA Di Paolo et al. Nature Review Neuroscience Cholesterol impliqué à de multiples niveaux dans la voie amyloide. APOE régulateur du métabolsime cérébral du cholesterol et rôle dans la clearance du peptide amyloide beta.

52 Lipides et MA Peu d association entre niveau de cholesterol et risque de MA dans les études épidémiologiques. Associations positives, négatives, ou absentes. Méta-analyse JNNP 2015, hypercholesterolémie, pooled HR = 0, 96 (0,81-1,11). Xu et al, JNNP 2015

53 Relation charge amyloide PiB et concentration sérique en LDL, HDL chez le sujet sain.

54 Richardson et al. Annals Internal Medicine. 2013

55 èabsence d efficacité Atorvastatine ou Simvastatine chez AD mild to moderate (ADASCog).

56 Dépression et MA Plupart des études retrouvent une association entre épisode dépressif et risque MA. Pooled HR = 1,90 (1,55-2,33). Causalité ou manifestation précoce de la maladie difficile à établir. Ownby et al. Arch Gen Psych. 2006

57 Psychotropes et MA 1800 AD, 7000 contrôles, Quebec health insurance program database

58 Psychotropes et MA

59 Activité physique Activité physique élevé associé à une diminution du risque de MA.

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61 Régime méditerranéen JAMA. 2009;302(6): doi: /jama Régime méditerranéen : fruits et légumes, huile d olive, poisson, faible consommation de viande, vin è Association à déclin moindre du MMSE (3C Study).

62 Impact de la prévention des risques modifiables Risque attribuable en population :

63 Impact de la prévention des risques modifiables Diminution de 10% des risques : 1 million de patients AD en moins. Diminution de 25% des risques : 3 millions de patients AD en moins.

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68 CFAS /1994 : estimation prévalence démence dans 6 zones Royaume-Uni. CFAS : même étude, design similaire.

69 Ce qu il faut retenir de cette présentation! MA fréquente, 1ere cause de démence. Liée à l âge, problématique lié au vieillissement mondial de la population. Problématique de santé publique important à quantifier. Maladie complexe, avec facteurs à la fois génétiques et environnementaux. Meilleure compréhension des déterminants de la maladie : prévention et mieux vieillir.

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