Le 24 avril Aux professionnels de la santé,

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1 Santé Canada afiche des avertissements concernant l innocuité des produits de santé, des avis de santé publique, des communiqués de presse et d'autres avis provenant des compagnies en tant que service destiné aux professionnels de la santé, aux consommateurs et aux autres parties intéressées. Bien que Santé Canada soit responsable de l homologation des produits thérapeutiques aux fins de mise en marché, Santé Canada n'endosse ni le produit ni la compagnie. Toute question concernant l'information relative à un produit devrait être discutée avec votre professionnel de la santé. La présente est une copie d'une lettre de Janssen-Ortho Inc. Veuillez communiquer avec la compagnie pour obtenir copie de toute référence, pièce jointe ou annexe. Approbation de VELCADE* avec conditions dans le traitement du myélome multiple progressif chez des patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà fait l objet d une grefe de celules souches ou chez lesquels cette technique n est pas envisageable. Le 24 avril 2006 Aux professionnels de la santé, Janssen-Ortho Inc. a le plaisir d annoncer que Santé Canada a accordé un Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour VELCADE* (bortézomib, ester boronique de mannitol) pour injection dans le traitement du myélome multiple progressif chez des patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà fait l objet d une grefe de celules souches ou chez lesquels cete technique n est pas envisageable. Cette autorisation de commercialisation reflète la nature prometteuse de données cliniques chez les patients ateints de cete maladie grave et la nécesité d entreprendre des études cliniques supplémentaires pour vérifier les bénéfices cliniques escomptés. VELCADE a été approuvé pour la première fois, en vertu d un Avis de conformité avec conditions émis par Santé Canada le 25 janvier 2005, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont faite une rechute après la thérapie de première intention et sont réfractaires à leur toute dernière thérapie. La nouvele approbation pour l utilisation en deuxième intention se fonde sur les résultats d une étude internationale de phase III de type randomisé et ouvert, comparant VELCADE à la dexaméthasone à haute dose chez 669 patients randomisés atteints de myélome multiple en rechute qui avaient déjà reçu un à trois traitements. Les patients considérés comme étant réfractaires à un traitement antérieur par dexaméthasone à haute dose ont été exclus, tout comme les patients présentant au départ une neuropathie périphérique de grade 2 ou une numération plaquettaire < 50 x 10 9 /litre. Le principal paramètre d eficacité était le délai avant progresion. Les paramètres secondaires comprenaient notamment la survie globale, le pourcentage de survie à un an et le taux de réponse. Page 1 of 5

2 On a observé avec VELCADE une augmentation statistiquement significative du délai avant progression comparativement à la dexaméthasone. Le délai médian, avant progression, a été de 189 jours (6,2 mois) dans le groupe VELCADE et de 106 jours (3,5 mois) dans le cas de la dexaméthasone (p < 0,0001). De plus, VELCADE a amélioré de façon significative la survie globale et la survie à un an, comparativement à la dexaméthasone. La probabilité de survie à un an était de 80 % chez les patients prenant VELCADE et de 66 % chez ceux recevant la dexaméthasone (p = 0,0005). VELCADE a amélioré de façon significative le taux de réponse global (réponse complète + réponse partielle) (38 % par rapport à 18 %) et le taux de réponse complète (6 % par rapport à < 1 %) comparativement à la dexaméthasone (p < 0,0001). Indications et utilisation clinique VELCADE est indiqué dans le traitement du myélome multiple progressif chez des patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà fait l objet d une grefe de celules souches ou chez lesquels cete technique n est pas envisageable. L innocuité et l eficacité de VELCADE chez les enfants et les adolescents n ont pas été établies. Pharmacologie Le bortézomib est un inhibiteur sélectif et réversible du protéasome. Mises en garde Voici une liste sommaire des mises en garde et précautions, d après la base de données intégrée provenant d une étude de phase I et de deux études de phase I sur 897 patients ateints de myélome multiple : Neuropathie périphérique (principalement sensitive, avec des cas de neuropathie sensitivomotrice), liée à la dose et cumulative. Une réversibilité totale avec retour à l état de départ a été documentée chez 14 % des patients présentant de graves symptômes, mais les données de suivi disponibles sont limitées. Neuropathie autonome (hypotension posturale, diarrhée, constipation associée à un iléus et pyrexie) Crises convulsives Hypotension orthostatique et syncope Insuffisance cardiaque congestive (apparition aiguë ou exacerbation) Toxicités hématologiques, principalement thrombopénie, qui est liée à la dose et cyclique, et cas d hémoragies intracérébrales et internes Événements gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, constipation, ileus et vomissements) Insuffisance hépatique (population de patients non étudiée, mais le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques) Insuffisance rénale (population de patients non étudiée) Syndrome de lyse tumorale Grossesse Allaitement Accumulation de protéines, tele que l amyloïdose (l impact de l inhibition du protéasome n est pas connu) Préparation attentive de la dose pour ne pas excéder la dose recommandée (des fatalités ont été signalées après l administration accidentele à au moins deux fois la dose recommandée) Page 2 of 5

3 Interactions médicamenteuses Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le bortézomib. Des hypoglycémies et des hyperglycémies ont été signalées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Effets indésirables Dans l étude de phase I, les événements indésirables le plus fréquemment signalés parmi les patients traités par VELCADE ont été l asthénie (61%), la diarrhée (58 %), les nausées (57 %), la constipation (42 %), la neuropathie périphérique (36 %), les vomissements, la pyrexie et la thrombopénie (35 % chacun), l anorexie et la baise de l appétit (34%), l anémie et les céphalées (26% chacun), la dyspnée (25 %), la myalgie, les crampes musculaires, les spasmes et les raideurs (24%), les éruptions cutanées (24 %), la toux et les paresthésies (21 % chacun). Chez les patients traités par VELCADE, les événements indésirables graves le plus fréquemment signalés ont été la pyrexie (6 %), la diarrhée (5 %), la dyspnée et la pneumonie (4 %) et les vomissements (3 %). L événement indésirable, lié au médicament, le plus fréquemment signalé comme raison de l arêt du traitement a été la neuropathie périphérique (8 %). Dans cette étude, quatre décès ont été considérés comme étant liés au traitement par VELCADE. Il s agisait de cas de choc cardiogénique, d insufisance respiratoire, d insufisance cardiaque congestive et d arêt cardiaque. Quatre décès ont été considérés comme étant liés à la dexaméthasone : deux cas de septicémie, un cas de méningite bactérienne et un cas de mort subite à la maison. Posologie et administration La dose de départ recommandée pour le bortézomib est de 1,3 mg/m 2 de surface corporelle. Cette dose est administrée en une seule dose, en bolus intraveineux de 3 à 5 secondes, deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11). Ensuite, il y a une période de repos de 10 jours (jours 12 à 21). On considère que cette période de 3 semaines constitue un cycle de traitement. Dans le cas où le traitement se poursuit au-delà de huit cycles, VELCADE peut être administré selon un schéma d entretien, à raison d une injection par semaine pendant quatre semaines (jours 1, 8, 15 et 22), suivi d une période de repos de 13 jours (jours 23 à 35). Il faut prévoir un intervale d au moins 72 heures entre deux doses consécutives de VELCADE. Pour des raisons de tolérabilité, la réduction de dose à 1,0 mg/m 2 s est révélée eficace. La thérapie par VELCADE doit être interrompue en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou de toute toxicité hématologique de grade 4, à l'exception des neuropathies. Une fois les symptômes de toxicité disparus, on peut redémarrer le traitement par VELCADE, en réduisant la dose de 25 % (de 1,3 mg/m 2 à 1,0 mg/m 2 ; de 1,0 mg/m 2 à 0,7 mg/m 2 ). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, il faudra envisager de ceser d administrer VELCADE, sauf si les avantages du traitement l'emportent nettement sur les risques. La monographie du produit est disponible sur demande pour les médecins et les pharmaciens. Une fiche de renseignement concernant l utilisation de VELCADE dans le traitement du myélome multiple progressif chez des patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà fait l objet d une grefe de celules souches ou chez lesquels cete technique n est pas envisageable est afichée sur le site Web de Santé Canada à l intention des consommateurs. Page 3 of 5

4 Veuilez adreser vos demandes d information médicale sur VELCADE dans le traitement du myélome multiple à notre Service de l information médicale au numéro Vous pouvez envoyer vos rapports d événements indésirables par couriel à l adrese dsscan@joica.jnj.com. Originale signée par Catherine Lau, Ph.D. Vice-présidente Réglementation et qualité * Marque de commerce de Millennium Pharmaceuticals, Inc. Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d une licence Page 4 of 5

5 Tout effet indésirable présumé peut aussi être déclaré au : Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM) Division d'information de la sécurité des produits de santé Direction des produits de santé commercialisés SANTÉ CANADA Indice de l adrese : 0701C OTTAWA (Ontario) K1A 0K9 Téléphone : (sans frais) Télécopieur : (sans frais) Courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca On peut trouver le formulaire de notification des événements indésirables et les lignes directrices concernant les événements indésirables sur le site Web de Santé Canada ou dans le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Page 5 of 5