Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose héréditaire

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1 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose héréditaire Marianne Ziol, service d anatomie pathologique, CHU Jean Verdier EA 3406, Université Paris 13

2 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Une prévalence élevée Maladie alcoolique du foie: France:4%?; Italie:4% USA:1% NASH: USA:5% Un diagnostic histologique Stéatohépatite non alcoolique une entité définie par la similitude avec les lésions de la maladie alcoolique du foie sans consommation d alcool (<20g/jour)

3 Des acronymes Maladie alcoolique du foie=maf=alcoholic liver disease=ald Steato-hépatite non alcoolique = non alcoholic steatohepatitis=nash Anciennement stéato-fibrose avec ou sans hépatite alcoolique

4 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose Présentation clinico-biologique et place de la biopsie hépatique dans le diagnostic et la prise en charge Les lésions histologiques élémentaires et les ensembles lésionnels Cas anatomo-cliniques

5 Maladie alcoolique du foie (présentation) Consommation d alcool % d alcool/volume X 0,78= alcool en g/100ml Soit 10g/verre de vin Risque de cirrhose plus élevé que dans la population générale (X au moins 3) si >50g/jour pour les hommes >30g/jour pour les femmes Relation dose et durée Hépatomégalie et stéatose constante mais cirrhose dans 20 à 30% des cas Homme 15 ans Femme 10 ans

6 Maladie alcoolique du foie Facteurs influençant la progression sexe RRX2 surpoids IMC>27 consommation en dehors des repas hépatite alcoolique à la biopsie facteurs génétiques polymorphisme des gènes impliqués dans le métabolisme enzymatique de l alcool et des cytokines

7 Maladie alcoolique du foie Quelques données epidémiologiques: données base nationale hospitalière année hospitalisation pour maladie alcoolique du foie 50% des maladies du foie Mais 11% des biopsies hépatiques pratiquées _ 41% des carcinomes hepatocellulaires sur cirrhose alcoolique _ mortalité par cirrhose alcoolique (1,6% des décès) Hommes: 30/ ; femmes: 10/ Réduite de 50% en 20 ans

8 MAF: présentation clinique et biologique Symptomes: Anorexie, nausée matinales, diarrhée, douleurs abdominales, fièvre, ictère Examen clinique: Hépatomégalie, angiome stellaires, ascite, CVC Bilan biologique: Augmentation du VGM Augmentation des GGT Augmentation modérée des ASAT, ALAT normales Ictère à bilirubine conjuguée (signe de gravité)

9 NASH Encore un autre acronyme: NAFLD: non alcoholic fatty liver disease Désigne toutes les atteintes hépatiques liées à l insulinorésistance Steatose isolée Steatose avec fibrose=nash Cirrhose Une entité jeune : Description princeps par Ludwig J. Mayo Clin Proc 1980

10 Causes des NASH Insulinorésistance ou syndrome métabolique Medicaments: amiodarone, Cordarone, Tamoxifène, thérapies antirétrovirales Bypass jejunoiléaux Maladies métaboliques : abetalipoprotéinémie, Weber-Christian

11 Insulinorésistance Causes des NASH

12 Causes des NASH Insulinorésistance ou syndrome métabolique Medicaments: amiodarone, Cordarone, Tamoxifène, thérapies antirétrovirales Bypass jejunoiléaux Maladies métaboliques : abetalipoprotéinémie, Weber-Christian

13 Syndrome d insulinorésistance ou syndrome métabolique Obésité (IMC>25) ou obésité abdominale : taille >102 (H), >88cm (F) Glycemie>110mg/dl Hypertriglyceridémie (>250mg/dl) HDL bas (<40 mg/dl) HTA (>13-8) + si 2 de ces 5 critères

14 NAFLD : prévalence biologique Estimée aux USA à 2,8 à 5.5% de la population (47Millions) (cytolyse en l absence d infecion virale B et ou C et de consommation d alcool sup à 20g/j ou 140g/semaine)

15 NAFLD : clinique, biologie, imagerie Clinique Asymptomatique (55%) Fatigue, gène hypochondre droit (30%) Hépatomégalie (20%) Biologie Augmentation des ALAT, ASAT (mais inf à 300UI/l) Discrete augmentation des PA (50%) Imagerie Stéatose, dysmorphie

16 MAF et NASH : les lésions élémentaires sont communes La stéatose L hépatite de type alcoolique; ballonisation hépatocytaire La fibrose (Les mitochondries géantes, les noyaux glycogéniques)

17 Lésion élémentaire: stéatose Stéatose macrovacuolaire

18 Lésion élémentaire:stéatose Steatose macrovacuolaire systématisée 30%

19 Lésion élémentaire: stéatose Steatose>60%

20 La stéatose Macrovacuolaire Accumulation de triglycérides Vacuole repoussant le noyau en périphérie Evaluation: <10%, 10-30%, 30-60%,>60% Significative à partie de? (>5%) Constante au cours de la NASH Très fréquente au cours de la MAF Ne représente pas un critère pronostic mais sa diminution (stéatose<20%) au cours de la cirrhose alcoolique plutôt liée à un mauvais pronostic

21 Lésion élémentaire:stéatose microvacuolaire

22 La stéatose Microvacuolaire Microvacuoles multiples laissant le noyau en position centrale Steatose microvacuolaire massive au cours de l alcoolisme rare mais tableau clinique particulier avec cytolyse et cholestase marquée, et mortalité elevée Discrète stéatose microvacuolaire fréquemment associée à macrovacuolaire prédominante

23 L hépatite de type alcoolique Association caractéristique de Ballonisation des hépatocytes: augmentés de taille et clarifiés Corps de Mallory: filaments cytoplasmiques rouges se détachant d un cytoplame clarifié (agrégats de filaments intermédiaires de cytokératine) Polynucléaires neutrophiles à proximité

24 L hépatite de type alcoolique Caractéristique= hépatite de type alcoolique Mais peut etre aussi causée par: -Médicaments: amiodarone, cordarone -Cause des NASH: obesité, diabète -Malnutrition chronique -Resection jejunoiléale

25 Lésion élémentaire: HA HA sévère=étendue, multiples foyers

26 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique Localisation: autour de la veine centrolobulaire (en l absence de cirrhose)

27 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique Colocalisation avec la stéatose

28 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique HA=Ballonisation hépatocytaire+ corps de mallory+pnn

29 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique HA=Ballonisation hépatocytaire+ corps de mallory+pnn

30 Lésion élémentaire : cholestase Cholestase associée à l HA. Critère de gravité clinique

31 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique dg différentiel Clarification et ébauche de corps de Mallory n est pas = à HA

32 Lésion élémentaire: HA (diagnostic différentiel) Clarification et ballonisation (aspect spumeux) des hépatocytes en rapport avec une cholestase. Pas de PNN ni de corps de Mallory (possible)

33 Lésion élémentaire: HA discrète, modérée, sévère

34 Fibrose hépatique Fibrose centrolobulaire caractéristique de MAF et NASH Epaississement de la paroi des veines centrolobulaires Fibrose périsinusoidale irrégulière à disposition centrolobulaire Peu spécifique (hépatites chroniques, maladies biliaires) Associé à divers degré de fibrose portale avec prolifération cholangiolaire modéré et infiltrat inflammatoire polymorphe

35 Lésion élémentaire Illustration veine centrolobulaire normale

36 Aspect :fibrose grade 2 Fibrose perisinusoidale centrolobulaire et portale sans ponts fibreux

37 Lésion élémentaire: fibrose de la MAF et NASH fibrose de la paroi des VCL et fibrose périsinusoidale à point de départ centrolobulaire

38 Lésion élémentaire: VCL

39 Fibrose périsinusoidale centrolobulaire isolée

40 Aspect :fibrose péricentrolobulaire et portale

41 Lésion élémentaire: fibrose VCL

42 fibrose centrolobulaire et portale avec septa

43 cirrhose

44 cirrhose micronodulaire Fibrose très mutilante

45 cirrhose -Fragmentation + contours arrondis -Des septa -structures portales irrégulièrement réparties -pas ou peu de veines centolobulaires -travées régénératives

46 Cirrhose? Diagnostic plus difficile: pas de fibrose, pas de septa fibreux Biopsie fragmentée et contours un peu arrondis. Structures portales et centrolobulaires mal réparties mais présentes. Travées régénératives; Cirrhose?

47 Lesions élémentaires annexes: noyaux glycogéniques Associé au diabète: plus fréquent dans les NASH que dans la MAF

48 Lésion élémentaire : mitochondrie géante

49 Lésion élémentaire : mitochondries géantes Associé à MAF et stéatose microvacuolaire plutôt que NASH

50 MAF : indications de la biopsie hépatique Pas de recommandations précises SNFGE 2002: Biopsie hépatique:recommandations pour la pratique clinique (sngfe.org): Quelles sont les indications pertinentes de la ponction biopsie hépatique? 1.Les indications pertinentes L'indication de la biopsie hépatique doit être bien définie et le bénéfice pour le malade des renseignements escomptés par la biopsie doit dépasser le risque de l'examen. L'indication de la biopsie est appropriée quand une décision thérapeutique ou l'établissement d'un pronostic est susceptible d'être modifié par l'examen histopathologique. La biopsie n'est pas appropriée quand la décision thérapeutique ou l'établissement d'un diagnostic ne dépend pas des conclusions de l'examen histopathologique. En outre, la biopsie ne peut être effectuée que chez un malade informé et coopérant.

51 MAF : indications de la biopsie hépatique Alcoolisme et modifications du bilan biologique Affirmer MAF et évaluer le stade des lésions Diagnostiquer une cirrhose pour prévenir les complications et dépister le carcinome hépatocellulaire Découverte d un nodule de CHC Affirmer la cirrhose (éventuellement inactive) Décompensation inaugurale de la cirrhose (hémorragie digestive, ascite) Affirmer la cirrhose et l origine alcoolique Décompensation d une cirrhose et score de Maddrey>32 Affirmer l hépatite alcoolique pour traitement par corticoides Ou autre diagnostic : hépatite ischémique, foie septique, carcinome hépatocellulaire diffus, obstacle voies biliaires

52 MAF : conclusions histologiques Evaluation de la fibrose : absente, perisinusoidale isolée, portale et perisinusoidale, fibrose septale, cirrhose Hépatite alcoolique: absente, discrète, modérée, sévère Stéatose : absente, 5-30%, 30-60%, >60% (ou Stéatose microvacuolaire prédominante) Surcharge en fer?

53 Ensemble lésionnel : stéatose isolée Paroi des VCL normale, pas de FPS, espaces portes normaux

54 Ensemble lésionnel: stéatofibrose avec ou sans HA Stéatofibrose avec: 1)Stéatose <10, 10-30, >30% 2)Fibrose perisinusoidale discrète perisinusoidale et portale sans ponts fibreux Perisinusoidale et portale avec ponts Cirrhose 3) Hépatite alcoolique Absente Discrete Modérée sévère

55 Ensemble lésionnel : cirrhose alcoolique +HA Œdème, prolifération cholangiolaire et infiltrat polymorphe dans les septa fibreux

56 Ensemble lésionnel:cirrhose inactive Cirrhose micronodulaire constituée Minime stéatose Absence de lésions d hépatite de type alcoolique

57 NAFLD: indications de la biopsie hépatique Peu d incidence sur la prise en charge (éssais thérapeutiques en cours avec Thiazolidinediones) Intérêt: Diagnostiquer une cirrhose Affirmer la NASH=éliminer une autre cause nécessitant un traitement adapté Sur 354 biopsies pour cytolyse non expliquée (Skelly, J Hepatol 2001), 1/3 n étaient ni des steatoses ni des NASH (hepatite chronique auto-immune, hémochromatose, PBC, CS, sarcoidose, medicaments, foie normal)

58 NAFLD: indications de la biopsie hépatique Obesité, diabete type II bilan hépatique D après Choudhury J et al. Seminars in liver disease 2004 normal anormal Recherche de causes autres (virales, medicamenteuses, autoimmunes) Echographie hepatique +/- scanner negative positive normal anomalies Biopsie hepatique Biopsie hepatique Prise en charge appropriée

59 Suspicion de NASH ou NAFLD (anomalies du bilan hépatique, consommation d alcool<20g/j, obésité, diabète) stéatose isolée>5% absence de fibrose absence de ballonisation Inflammation minime ou absente Stéatose isolée stéatose>5% +ballonisation +fibrose périsinusoidale (+/- portale) NASH Cholestase, Cholangite chronique Hépatite d interface marquée Granulomes CBP, médicaments,, hépatite chronique AI, sarcoidose

60 NASH : score (Kleiner, Hepatology 2005; ou Brunt, Am J Gastroenterol 1999) Score de fibrose (0-3) 1) Fibrose perisinusoidale isolée ou portale isolée sans ponts fibreux 2) Fibrose portale et pericentrolobulaire sans ponts fibreux 3) Fibrose septale 4) Cirrhose Score d activité (0-8) Stéatose: 0(>5%);1(5-33%);2(3-66%);3(>66%) Inflammation lobulaire: 0, 1(<2);2(2-4);3(>4 foyers/20x) Ballonisation: 0 (absente); 1 (peu); 2 (évidente)

61 NASH:score de fibrose 1 et 2 Fibrose périsinusoidale centrolobulaire sans et avec fibrose portale

62 NASH: scores de fibrose 3 et 4

63 Ensemble lésionnel: NASH Espaces portes élargis (à partir de 2 de Brunt) avec infiltrat inflammatoire à prédominance mononucléé, discrète prolifération cholangiolaire. Pas ou peu de nécrose périportale.

64 Quelques différences histologiques MAF/NASH MAF NASH Lésions veino-occlusives oui non Prolifération ductulaire oui faible Cholestase oui non C de M nombreux proéminents oui rare Noyaux glycogéniques peu constants

65 Maladie de Wilson Maladie génétique, autosomique récessive 1/30000 à 1/ Age d apparition des symptômes : 10 à 30 ans (3-70 ans) Fatal en l absence de traitement Mode de révélation : Manifestations hépatiques : Cytolyse chronique, décompensation de cirrhose, hépatite fulminante -anémie hémolytique - Manifestations neurologiques: Trémulations, syndrome parkinsonien, chorée, mouvements anormaux, epilepsie, atonie -Manifestations ophtalmologiques : anneau de Kaiser-Fleisher, cataracte - Manifestation psychiatriques

66 Maladie de Wilson Mutation du gène ATP7B (chromosome 13) codant pour une protéine transmembranaire Impliquée dans le transport du cuivre dans l appareil de Golgi, lui permettant d être complexé à la céruloplasmine et d être incorporé dans la bile pour excrétion Les mutations entrainent une accumulation hépatique du cuivre

67 Maladie de Wilson Histologie hépatique: Fibrose portale septale et le plus souvent cirrhose Infiltrat mononuclée portal, périportal et lobulaire avec hépatite d interface Lésions nécrotico-inflammatoires marquées Stéatose micro et macrovacuolaire Corps de Mallory Noyaux glycogéniques Grains cytoplasmiques sur la coloration par la rhodanine (met en évidence la protéine associée au cuivre) Aucun élément histologique n est spécifique de la maladie de Wilson

68 Maladie de Wilson Evoquer le diagnostic lorsque: Cirrhose active Hépatite chronique active Hépatite aigue Sans cause évidente chez un patient de moins de 50 ans Diagnostic: Anneau de Kayser-Fleisher Caeruloplasmine basse Concentration hépatique en cuivre élevée Cuprurie des 24h élevée Recherche d une mutation (300)

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71 Noyaux glycogéniques

72 Coloration par la rhodanine: mise en évidence de la protéine associée au cuivre

73 Hémochromatose génétique Maladie autosomale récessive Résultant d une mutation du gène HFE qui induit une dérégulation de l absorption digestive du fer Prévalence des homozygotes: 0,4% Prévalence des hétérozygotes: 9% 3 stades: Absence de manifestations cliniques ou biologiques Anomalies biologiques: coefficient de saturation de la transferrine(>45%) +/- ferritinémie élevée Manifestations cliniques :fatigue, arthralgies, pigmentation (pas avant 40 ans), diabète, cirrhose, cardiomyopathie, hypogonadisme

74 Hémochromatose génétique Manifestations tardives: importance du diagnostic précoce et dépistage Carcinome hépatocellulaire sur cirrhose :cause du décès de 40% des patients hémochromatosiques Traitement efficace par saignées

75 Parent au 1 er degré Anomalies du bilan martial Fer sérique, saturation de la transferrine, ferritinémie IRM +/- anomalies du bilan hépatique Anomalie du bilan martial et saturation normale ou basse + anomalies du bilan hépatique Surcharge non hémochromatosique Biopsie hépatique Saturation de la transferrine>45% +/- ferritinémie élevée Recherche mutation du gène HFE C282Y; H63D;S65C Place de la biopsie hépatique non Homozygotie C282Y Biopsie hépatique si Hépatomégalie ou bilan hépatique anormal ou ferritinemie>1000ng/ml oui

76 Intérêt de la biopsie au cours de l hémochromatose Evaluer la fibrose: absente, fibrose portale discrète, fibrose septale, cirrhose Identifier des lésions associées: stéatose, NASH etc

77 Les lésions histologiques au cours de l hémochromatose Surcharge hémosidérinique hépatocytaire diffuse prédominant en périportal Absence de fibrose à cirrhose avec fibrose à point de départ portal inflammation portale lymphocytaire et lésion d hépatite d interface

78 Hémochromatose héréditaire Perls Rouge picrosirius

79 Quantification de la surcharge en fer Système de Searle 0 : absence de surcharge au X400 1 : surcharge au X250 et confirmée au : surcharge au X100 3 : surcharge au X25 4 : surcharge au X10 ou à l oeil nu Système de Deugnier et Turlin (Deugnier Y, Hepatology 93) Score hépatocytaire (0-12)+ sinusoidal (0-12)+ +portal conjonctif(0-4), biliaire (0-4), vasculaire (0-4)

80 Cas H Homme de 58 ans Première décompensation oedemato-ascitique Alcoolisme TP 90%, ALAT 2N, ASAT N, Bili Nale Pq Trouble de l architecture? Cause de la décompensation?

81 Cas H Homme 49 ans Sevrage éthylique Hepatomégalie ASAT-ALAT 3N, TP 100%, Bilirubine PA nales Conclusion? Cas H Femme 1m55, 87kg. Cytolyse 1,5N. Bilirubine PA normale S agit il d une NASH? Comment peut etre expliquée la cytolyse discrète?

82 Cas H Femme 39 ans ATCD d alcoolisme sevré Episode de cytolyse à 4N il ya qq mois Actuellement transaminases à 1,5Xnale Plaquettes: Cirrhose? Sevrage effectif?

83 Cas H Homme de 49 ans Ethylisme chronique Ictère et ascite; score de Maddrey*>32 Foie dysmorphique à l echographie *score de Maddrey =(4.6 x (TP patient [sec]* ) + bilirubine sérique (mmol/l) /17 Indication à un traitement par corticoides? :

84 Cas n Homme de 28 sans sans ATCD TP à 35%, ASAT à 2,5XN, bilirubine normale Ac antinucléaires + au 1/160ème Cas n Homme de 50 ans. Hémochromatose avec mutation HFE homozygote. Ferritine à 2300mg/ml. Bilan hépatique normal Stade de fibrose? Pathologie associée?

85 H Femme de 52 ans Diabète et obésité Cytolyse à 2N, PA normales

86 Principaux médicaments et toxiques 1) Responsables de stéatose Corticoides Tamoxifène Tetracycline (microvacuolaire) Ac valproique (microvacuolaire) Aspirine (microvacuolaire) Didanosine (microvacuolaire) 2) Responsable de stéatose et corps de Mallory et fibrose Amiodarone, Pexid (Maleate de Perhexiline), Tamoxifène, Nifepidine, Didanosine