Décrets, arrêtés, circulaires

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1 Décrets, arrêtés, circulaires TEXTES GÉNÉRAUX MINISTÈRE DES SOLIDARITÉS, DE LA SANTÉ ET DE LA FAMILLE Arrêté du 6 mai 2005 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux NOR : SANS A Le ministre des solidarités, de la santé et de la famille, Vu le code de la sécurité sociale ; Vu le code de la santé publique ; Vu l arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l application de l article R du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ; Vu l avis de la Commission de la transparence, Arrête : Art. 1 er. La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d information thérapeutique prévue à l article R du code de la sécurité sociale pour EPREX figure en annexe II du présent arrêté. Art. 2. Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française. Fait à Paris, le 6 mai Par empêchement du directeur de la sécurité sociale : Le sous-directeur du financement du système de soins, S. SEILLER Pour le ministre et par délégation : Par empêchement du directeur général de la santé : La sous-directrice de la politique des produits de santé, H. SAINTE MARIE ANNEXE I (16 inscriptions) Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités citées ci-après. Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l assurance maladie sont les suivantes : Traitement de l anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale ; Traitement de l anémie sévère d origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés ; Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie) ; EPREX peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologues chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d accidents thromboemboliques.

2 Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : g/dl, soit 6,21-8,07 mmol/l) et sans carence martiale, s il n existe pas ou peu de méthodes d épargne du sang lorsqu une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes) ; EPREX peut être utilisé pour réduire l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb : g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang modérées (900 à ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical. CODE CIP PRÉSENTATION EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,3 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,4 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,6 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,7 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,9 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/4) (laboratoires JANSSEN-CILAG) ANNEXE II FICHE D INFORMATION THÉRAPEUTIQUE Epoétine alfa EPREX EPREX UI/0,5 ml, solution injectable en flacon (boîte de 6). EPREX UI/1 ml, solution injectable en flacon (boîte de 6). EPREX UI/1 ml, solution injectable en flacon (boîte de 6). EPREX UI/1 ml, solution injectable en flacon (boîte de 6). EPREX UI/1 ml, solution injectable en flacon (boîtes de 1 et 4).

3 EPREX UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,8 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). EPREX UI/1 ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 6). JANSSEN CILAG. L époétine alfa est une érythropoïétine humaine recombinante glycosylée. L érythropoïétine est un facteur de croissance érythrocytaire qui stimule la formation d hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Médicament d exception. Liste I. Prescription initiale hospitalière d une durée d un an. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. I. Indications thérapeutiques prises en charge Traitement de l anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. Traitement de l anémie sévère d origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie). EPREX peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d accidents thromboemboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : g/dl, soit 6,21-8,07 mmol/l) et sans carence martiale s il n existe pas ou peu de méthodes d épargne du sang lorsqu une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes). EPREX peut être utilisé pour réduire l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb : g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang modérées (900 à ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical. II. Posologie et mode d administration Comme pour tout produit injectable, vérifier qu il n y a ni particules en suspension ni changement de coloration. injection par voie intraveineuse : en 1 à 5 minutes au moins, selon la dose totale. Chez les patients en hémodialyse, une injection en bolus peut être réalisée pendant la séance de dialyse dans le site d injection approprié situé au niveau du retour veineux de la ligne de dialyse. Une autre possibilité serait de faire l injection à la suite de la dialyse dans l aiguille à fistule, en la faisant suivre d un rinçage par 10 ml de soluté isotonique afin d assurer le passage correct du produit dans la circulation. Une injection plus lente est préférable chez les patients qui auraient présenté des symptômes pseudogrippaux. Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ni en mélange avec d autres médicaments. injection par voie sous-cutanée : on ne doit généralement pas excéder un volume maximal de 1 ml par site d injection. En cas de volume plus important, utiliser plus d un site d injection. Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.

4 Patients en insuffisance rénale chronique Chez les patients en insuffisance rénale chronique, le produit doit être uniquement administré par voie intraveineuse. Le taux d hémoglobine cible est de 10 g à 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) sauf pour les enfants pour lesquels le taux d hémoglobine doit être compris entre 9,5 g et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques et présentant des signes cliniques d ischémie myocardique ou d insuffisance cardiaque congestive, le taux d hémoglobine durant la phase d entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles cibles. L état des réserves en fer devra être évalué avant et pendant le traitement et une supplémentation en fer doit être administrée en cas de besoin. Par ailleurs, avant de commencer le traitement par époétine alfa, il faut éliminer d autres causes d anémies, telles qu un déficit en B12 ou en folate. L absence de réponse au traitement par époétine alfa doit faire rechercher les causes. Celles-ci peuvent être : déficits en fer, folate ou vitamine B12 ; intoxication par l aluminium ; infections intercurrentes ; syndromes inflammatoires ou traumatismes ; saignements occultes ; hémolyse et fibrose médulaire de quelque origine qu elles soient. Patients adultes en hémodialyse Chez les patients adultes en hémodialyse, le produit doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Le traitement est divisé en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie IV. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers d au moins 4 semaines. A chaque palier, l augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. Phase d entretien : La posologie est ajustée pour maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 UI/kg et 300 UI/kg. Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d hémoglobine de départ est très bas (inférieur à 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d entretien plus importantes que ceux dont l anémie initiale est moins sévère (supérieure à 8 g/dl ou 5 mmol/l). Enfants en hémodialyse Chez les enfants en hémodialyse, le produit doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Le traitement est divisé en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers de 25 UI/kg 3 fois par semaine en respectant un intervalle d au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu à atteindre le but désiré. Phase d entretien : La posologie est ajustée pour maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb entre 9,5 g/dl et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d entretien plus importantes que ceux de plus de 30 kg et que les adultes. A titre d exemple, les doses d entretien suivantes ont été utilisées dans les essais cliniques, après six mois de traitement : DOSE (UI/kg/3 fois par semaine) Poids (kg) Moyenne Dose habituelle d entretien Inférieur à Supérieur à Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d hémoglobine initial est très bas (inférieur à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d entretien plus importantes que ceux dont l hémoglobine initiale est plus élevée (supérieure à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l). Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés EPREX doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

5 Le traitement est divisé en deux phases : Phase correctrice : La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d une augmentation des doses de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu à atteindre le but désiré (par paliers d au moins 4 semaines). Phase d entretien : La posologie est ajustée pour maintenir l hémoglobine au taux désiré : hémoglobine entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d entretien entre 17 UI/kg et 33 UI/kg 3 fois par semaine). La posologie maximale ne devrait pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. Patients adultes en dialyse péritonéale EPREX doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Le traitement est divisé en deux phases. Phase correctrice : La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine. Phase d entretien : La posologie est ajustée pour maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb entre g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d entretien entre 25 UI/kg et 50 UI/kg 2 fois par semaine en 2 injections identiques). Patients cancéreux adultes recevant une chimiothérapie La voie sous-cutanée doit être la voie utilisée. Epoétine alfa doit être administrée à des patients ayant une anémie (hémoglobine inférieure à 10,5 g/dl ou 6,5 mmol/l à titre indicatif). Le taux d hémoglobine à atteindre est d environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Epoétine alfa doit continuer à être administrée pendant un mois après la fin de la chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l augmentation de l hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (inférieure à 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de / l par rapport aux valeurs initiales, augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si, après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, l hémoglobine a augmenté d au moins 1 g/dl (au moins 0,62 mmol/l) ou les réticulocytes ont augmenté d au moins / l, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue. Cependant, si l hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol/l) et les réticulocytes ont augmenté de moins de / l par rapport aux valeurs initiales, la réponse est improbable et le traitement doit être arrêté. Adaptation des doses : Une augmentation de l hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou un taux d hémoglobine supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) doivent être impérativement évités. Si le taux d hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou s il est proche de 12 g/dl (7,4 mmol/l), réduire la dose d époétine alfa d environ 25 %-50 % selon le niveau d augmentation du taux d hémoglobine. Si le taux d hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement jusqu à ce que le taux s abaisse à 12 g/dl (7,4 mmol/l) et reprendre le traitement par époétine alfa à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente. Epoétine alfa doit continuer à être administrée pendant un mois après la fin de la chimiothérapie. Patients adultes en chirurgie participant à un programme de prélèvement autologue différé La voie intraveineuse doit être utilisée. Lors des prélèvements sanguins, époétine alfa doit être administrée après la fin du prélèvement de sang. La posologie d époétine alfa chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %), qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l intervention. En utilisant cette posologie, il a été possible d obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par époétine alfa comparés à 37 % des patients du groupe placebo. Epoétine alfa a réduit les risques d exposition au sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas époétine alfa. Tous les patients traités par époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. La supplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d atteindre des réserves en fer importantes avant de commencer le traitement par époétine alfa.

6 Patients adultes devant bénéficier d une chirurgie orthopédique majeure programmée La voie sous-cutanée doit être utilisée. La dose recommandée est de 600 UI/kg d époétine alfa, une fois par semaine pendant les 3 semaines (jours 21, 14, 7) précédant l intervention chirurgicale et le jour de l intervention. Dans le cas où la période d intervention doit être réduite pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l époétine alfa doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l intervention, le jour de l intervention, et pendant les 4 jours suivant l intervention. Lors du bilan biologique préopératoire, si le taux d hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l administration d époétine alfa doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il faut s assurer que les patients ne sont pas déficients en fer à l instauration du traitement. Tous les patients traités par époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer devra être commencée avant le traitement par époétine alfa, pour constituer des réserves en fer suffisantes. III. Evaluation de l intérêt thérapeutique Efficacité Traitement de l anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodyalisés et les patients adultes en dialyse péritonéale : Chez l enfant hémodyalisé : La démonstration de l efficacité d EPREX en pédiatrie repose principalement sur une étude clinique de 115 enfants traités par EPO pendant 52 semaines. Cette efficacité a été obtenue avec des doses d autant plus élevées que le sujet est jeune. Plus encore que chez l adulte, il existe une grande variabilité interindividuelle. Chez l adulte hémodyalisé : Cf. avis 7 septembre 1988, seule phrase : «Eprex a fait la preuve de son efficacité». Chez l adulte en dialyse péritonéale : Les études cliniques ont montré que le pourcentage de réponses obtenues avec EPREX, à savoir : correction de l anémie et obtention d un taux d hémoglobine compris entre 10 et 12 g/dl, était du même ordre que celui obtenu chez les hémodialysés. Ces études ont montré qu une posologie de 10 UI/semaine en traitement d attaque pouvant être réduite à 50 UI/kg/semaine en traitement d entretien, administrée en deux injections SC, permettait d obtenir une réponse satisfaisante dans le traitement de l anémie mal tolérée de ces patients. Traitement de l anémie sévère d origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés : L efficacité d EPREX est pratiquement constante avec la correction de l anémie de l insuffisance rénale chronique. Il permet d éviter le recours aux transfusions sanguines avec les risques viraux qu elles comportent. Patients traités par chimiothérapie : avec ou sans sels de platine : Deux études (EPO-INT-10 et EPO-INT-2) ont inclus 520 patients atteints de tumeur solide ou de myélome multiple et recevant une chimiothérapie sans platine. Une troisième étude (EPO-INT-3) a inclus 201 patients atteints de lymphome malin ou de tumeur solide recevant une chimiothérapie avec ou sans platine (n = 130). Le critère d inclusion était le taux d hémoglobine (Hb) : pour l étude EPO-INT-10, < 10,5 g/dl ou chute du taux d Hb > 1,5 g/dl pendant un cycle ; pour l étude EPO-INT-2, < 11 g/dl et taux de réticulocytes < / l ; pour l étude EPO-INT-3, < 12 g/dl ou chute du taux d Hb > 1,5 g/dl pendant un cycle. La posologie d EPREX était de 150 à 300 UI/kg, 3 fois par semaine, pendant 12 à 24 semaines. Le critère de jugement était le recours à une transfusion. Dans toutes ces études, le traitement par EPREX a diminué la fréquence des transfusions : Etude EPO-INT-10 : le traitement par EPREX a permis d éviter 14,81 transfusions, ce qui implique que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 7 patients. Etude EPO-INT-2 : le traitement par EPREX a permis d éviter 19,83 transfusions, ce qui implique que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 5 patients. Etude EPO-INT-3 : le traitement par EPREX a permis d éviter 19,95 transfusions, ce qui implique que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 5 patients.

7 Sur la base des résultats de ces études, il faut donc traiter 5 à 7 patients par EPREX pour éviter de transfuser un patient. En termes de qualité de vie et de survie, les données déposées ne permettent pas de conclure (une seule étude positive sur quatre en ce qui concerne la qualité de vie ; une seule étude positive, présentant de nombreux biais méthodologiques, en ce qui concerne la survie). avec sels de platine : Une étude randomisée en double aveugle a été conduite chez 132 patients traités par cisplatine jusqu à 5 jours, toutes les 3 à 4 semaines, pendant une durée de 12 semaines, suivie de 12 semaines en ouvert où les patients sous placebo ont été mis sous EPREX. Les critères d efficacité ont porté sur le nombre de patients nécessitant une transfusion, le taux d hématocrite et la qualité de vie. A l issue de la phase de double aveugle, le besoin d une transfusion pendant les 3 mois précédant l étude a été constaté chez 70 % des patients initialement qualifiés comme nécessitant une transfusion contre 24 % sous placebo. A l issue des deux phases (double aveugle puis ouvert), seulement 6 % des patients du groupe EPREX ont été transfusés contre 43 % au début de l étude. Ces résultats se sont accompagnés d une amélioration significative de l hématocrite et, dans une petite part (10 % à 13 %), de la qualité de vie. Les réticulocytes étaient un élément précoce de réponse ; en effet, si leur nombre était > /mm 3 à la quatrième semaine, 100 % de patients étaient indépendants de transfusion. L analyse des données de tolérance à la dose de 150 UI/kg n a pas montré de différence significative par rapport au placebo. Il n existe pas de données indiquant une interaction avec le G-CSF ou le GM-CSF, susceptibles d être associés dans un certain cas. Transfusions autologues : L efficacité a été évaluée dans 6 essais cliniques réalisés chez 664 patients, dont 259 présentaient une anémie. L analyse des données a conduit à écarter de l indication les patients dont l hématocrite était > 39 % et, parmi les patients ayant un hématocrite < 39 %, ceux dont l hématocrite était < 33 %, le bénéfice thérapeutique n étant alors pas établi en termes de réduction de la transfusion homologue. Chez les patients ayant un hématocrite compris entre 33 % et 39 %, 15 % de ceux traités par EPREX et 31 % des malades sous placebo ont reçu des transfusions homologues, soit une réduction du risque de transfusion homologue d environ 50 %. Les indications retenues ont justifié le choix de la posologie la plus élevée (600 UI/kg). A cette posologie, il a été possible d obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par EPREX, comparés à 37 % des patients du groupe placebo. Le risque de thrombocytose, voire d accident thrombotique, a été minimisé lorsqu une compensation volémique a été effectuée à l issue des prélèvements. Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue : Trois études randomisées en double aveugle ont été réalisées chez des patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique (hanche ou genou, principalement) et dont le taux d Hb était > 10 g/dl. Le critère principal de jugement a été le pourcentage de patients recevant une transfusion sanguine. Les patients recevaient par voie SC, selon les essais, une dose quotidienne d époétine alfa de 100 UI/kg, 300 UI/kg ou un placebo pendant une durée de 10 jours avant l intervention et poursuivie les 3 à 4 jours suivants. La stratification des patients selon leur taux d Hb a permis de déterminer qu un taux initial d Hb entre 10 g et 13 g augmentait le risque de transfusion par rapport aux patients dont le taux était > 13 g/dl. L efficacité a été dose-dépendante (17 % de transfusions à la dose de 300 UI, contre 27 % à 100 UI). Une quatrième étude randomisée ouverte a eu pour objectif la comparaison d une administration hebdomadaire unique de 600 UI/kg les 3 semaines avant et le jour de l intervention (4 doses) et une dose quotidienne de 300 UI/kg 10 jours avant, le jour de l opération et les 4 jours suivants (15 doses). A la dose de 600 UI/kg, 1 fois par semaine, la concentration en Hb au cours de la période pré-opératoire a augmenté de 1,44 g/dl, alors qu elle n était que de 0,73 g/dl à la dose de 300 UI/kg/j. Au total, les différentes études ont concerné 869 patients, dont 619 ont été traités par EPREX. Les données de ces études montrent qu un recours à la transfusion homologue a été nécessaire chez 14 % à 32 % des patients sous EPREX, contre 45 % à 78 % sous placebo. Dans ces études, l incidence des thromboses veineuses profondes dans les groupes traités par EPREX n a pas été différente de celle observée dans le groupe placebo. Il faut cependant souligner que ces données ne concernent qu un groupe limité de patients. Sécurité et tolérance Des rashs cutanés non spécifiques ont été décrits lors de l utilisation d EPREX. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, sensation de faiblesse, vertige et asthénie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. L apparition d une thrombocytose est rare.

8 Patients adultes et enfants en hémodialyse, patients adultes en dialyse péritonéale et patients adultes insuffisants rénaux chroniques non encore dialysés : L effet secondaire le plus fréquent lors du traitement par EPREX est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l aggravation d une hypertension préexistante. Les réactions suivantes peuvent également survenir chez certains patients normotendus ou hypotensifs : crise hypertensive avec symptômes à type d encéphalopathie et crises tonico-cloniques généralisées. Des céphalées à type de migraine violente à début brutal peuvent être un signal d alarme. La fistule peut se thromboser, en particulier chez les patients ayant tendance à l hypotension ou présentant des complications de leur fistule artérioveineuse. De rares cas d érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients atteints d insuffisance rénale chronique traités par EPREX pendant plusieurs mois ou années. Chez la plupart de ces patients, des anticorps antiérythropoïétines ont été observés. Patients cancéreux adultes anémiques traités par chimiothérapie : Une hypotension peut survenir chez les patients traités par époétine alfa. Patients devant bénéficier d une chirurgie orthopédique majeure programmée : Chez les patients ayant une hémoglobine initiale supérieure à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa puisse être associé à une augmentation du risque d événements thrombo-emboliques postopératoires n est pas exclue. IV. Stratégie thérapeutique Les autres causes d anémie (déficit en fer, en vitamine B12, en folate ; hémolyse ; pertes sanguines) doivent être recherchées et chaque fois que possible corrigées. Afin d obtenir une réponse optimale, il faut s assurer que les réserves en fer sont suffisantes. Au cours du traitement par érythropoïétine, une surveillance étroite est nécessaire : suivi du taux d hémoglobine : une augmentation supérieure à 2 g/dl par mois nécessite de diminuer la posologie de 25 à 50 % ; suivi de la pression artérielle ; suivi des éléments figurés, y compris des plaquettes sanguines. Néphrologie. L initiation du traitement par époétine peut être envisagée à partir d un taux d Hb 11 g/dl (hématocrite 33 %) vérifié à plusieurs reprises. Le taux d hémoglobine cible doit être 11 g/dl. Pour les patients atteints d une maladie cardio-vasculaire ou de diabète, ce taux se situe entre 11 et 12 g/dl. Chez les patients présentant des manifestations cliniques d ischémie myocardique ou d insuffisance cardiaque congestive, le taux d hémoglobine à atteindre doit être déterminé individuellement. En cas de drépanocytose homozygote, la somme HbF + HbS doit être maintenue entre 7 et 9 g/dl. Si le taux d hémoglobine est supérieur à la valeur cible, la posologie doit être réduite de 25 à 50 %. Le taux d Hb doit être mesuré toutes les 1 à 2 semaines lors de l initiation du traitement ou d un ajustement de dose. Lorsque le taux d Hb cible est atteint, il doit être réévalué toutes les 4 à 6 semaines chez les patients dialysés. La vitesse de correction de l anémie doit être de 1 g/dl/mois sans dépasser 2 g/dl/mois. Cancérologie. L administration d érythropoïétine s adresse à des patients présentant une anémie modérée (Hb 10,5 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée ( 1,5 g/dl) de l hémoglobine durant la cure, l état général et cardio-vasculaire du patient. Le taux d hémoglobine cible chez ces patients est d environ 12 g/dl. Un taux d hémoglobine 14 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu à ce qu une valeur TM 12 g/dl soit atteinte. L intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure. Transfusions autologues différées. L administration d érythropoïétine s adresse à des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 11 à 13 g/dl), s il n existe pas ou peu de méthodes d épargne du sang, lorsqu une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang. Le risque d accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.

9 Si le taux d Hb atteint 14 g/dl ou plus, l administration d EPREX doit être impérativement arrêtée. Indépendamment du traitement par érythropoïétine, des accidents vasculaires peuvent survenir du fait des prélèvements sanguins itératifs chez des patients ayant une maladie cardio-vasculaire sous-jacente et subissant une intervention chirurgicale. Pour cette raison, il est conseillé chez ces patients de compenser systématiquement le volume prélevé. Réduction des transfusions de sang homologue. L administration d érythropoïétine s adresse à des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang modérées (900 à ml) lors de la chirurgie orthopédique majeure programmée. Pour les 5 indications de l AMM, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes. 1. Mise sous traitement Avant d initier le traitement par EPREX, toutes les autres causes d anémie (déficit en fer, hémolyse, pertes sanguines, déficit en vitamine B12 ou en folate) doivent être prises en compte et traitées. La mise sous traitement par EPREX concerne les malades ayant une anémie modérée. Le taux cible d hémoglobine est variable selon l indication visée. Avant d envisager un traitement par EPREX, il faut exclure une éventuelle contre-indication : 1. Hypertension non contrôlée ; 2. Hypersensibilité connue à l un des composants du produit ; 3. Survenue d une érythroblastopénie suite à un traitement par une érythropoïétine ; 4. Patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques ou cérébrales ou des antécédents récents d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire cérébral et devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure et ne participant pas à un programme de prélèvement autologue différé ; 5. Chez les patients insuffisants rénaux : voie sous-cutanée. EPREX n est pas recommandé chez la femme enceinte ou allaitant, EPREX ne doit être utilisé en cas de grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le fœtus. EPREX doit être utilisé avec prudence en cas d anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation. EPREX doit être utilisé avec précaution en présence d épilepsie. En raison de réactions anaphylactoïdes observées dans des cas isolés, il est recommandé d administrer la première dose du produit sous surveillance médicale. 2. Suivi du traitement Efficacité : Chez tous les patients, le taux d hémoglobine et la pression artérielle doivent être surveillés régulièrement. Il faut également effectuer une surveillance régulière du taux de fer sérique qui conditionne l efficacité du traitement. L apparition des globules rouges suit l administration de l EPREX avec un délai de 2 à 3 semaines. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ou cancéreux, les taux d hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu à ce qu un taux stable soit atteint, et périodiquement par la suite. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, il est recommandé d effectuer régulièrement une numération des réticulocytes afin de détecter la survenue éventuelle d une perte d efficacité du traitement. Tolérance : Il est conseillé de surveiller le chiffre des plaquettes à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement. Les patients insuffisants rénaux chroniques doivent être bien informés de l importance du traitement antihypertenseur. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques : le taux d hémoglobine doit augmenter d environ 1 g/dl/mois et ne pas dépasser 2 g/dl/mois afin de minimiser les risques d hypertension. 3. Arrêt du traitement Le taux d hémoglobine motivant un arrêt de traitement est variable en fonction de l indication. En cas de perte soudaine d efficacité due à une érythroblastopénie, le traitement par EPREX doit être immédiatement arrêté. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par EPREX doit être interrompu. En cas d hyperkaliémie, l arrêt d EPREX jusqu à correction de l hyperkaliémie peut être envisagé.

10 La survenue d un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance. V. Spécifications économiques et médico-sociales Laboratoire titulaire de l AMM : JANSSEN CILAG SA. Coût du traitement : CODE CIP PRÉSENTATION PPTTC (en euros) EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG)... 67, EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG)... 67, EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,3 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,4 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,6 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,7 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 0,9 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie (B/6) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG) , EPREX UI/ml (époétine alfa), solution injectable, 1 ml en flacon (B/4) (laboratoires JANSSEN-CILAG) ,31 Conservation : A conserver entre + 2 C et + 8 C (au réfrigérateur) et à l abri de la lumière. La chaîne du froid doit être strictement respectée jusqu à l utilisation du produit. Ne pas congeler.

11 Ne pas agiter. Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Prescription initiale hospitalière d une durée d un an. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. Conditions de prise en charge : Taux de remboursement : 65 %. La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche. Toute remarque ou demande d information complémentaire doit être adressée à HAS-SGCT, , boulevard Anatole-France, Saint-Denis Cedex.