Complications endocriniennes de l obésité. O Puel CHU Bordeaux

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1 Complications endocriniennes de l obésité O Puel CHU Bordeaux DIU Obésité de l enfant

2 Puberté normale : rappels

3 GONADARCHE Hypothalamus: neurone à GnRH (gonadotropin hormone- releasing hormone, 10) dans le noyau arqué (11) sécrétion pulsatile activée lors de la puberté FSH LH Antéphypophyse: élévation des pics de FSH (follicle stimulating hormone) et de LH (luteinizing hormone) amplification du rythme circadien de la FSH et surtout de la LH Ovaires : augmentation du volume ovarien sécrétion d oestradiol développement des caractères sexuels secondaires Testicules: augmentation du volume testiculaire sécrétion de testostérone développement des caractères sexuels secondaires

4 ADRENARCHE Vers l âge de 7 ans Développement des surrénales : «puberté surrénalienne» Maturation de l activité enzymatique ( lyase)

5 ADRENARCHE ORENTREICH 1984 Vers l âge de 7 ans Développement des surrénales : «puberté surrénalienne» Maturation de l activité enzymatique ( lyase) Sécrétion d androgènes surrénaliens dont DHEA et SDHA Responsable du développement de la pilosité sexuelle (pubienne, axillaire) si exagéré: Premature pubarche

6 CROISSANCE PUBERTAIRE

7 Début de la puberté Filles: 8-13 ans (moyenne 11 ans) Garçons: ans (moyenne 12,5 ans) Age du pic pubertaire Filles: 12 ans Garçons: 14 ans Age des premières règles ans (moyenne 13 ans) lors de la diminution de la vitesse de croissance Gain statural pubertaire: 16% de la taille adulte Variable en fonction du début de la puberté Filles: cm (7-8 cm après DPR) Garçons: cm

8 Age osseux selon Greulich & Pyle radiologue entraîné os sésamoïde du pouce 11 ans (fille) 13 ans (garçon) 5 ans 11 ans

9 Développement des caractères sexuels secondaires

10 Chez la fille stade Seins Age moyen (ans) Pilosité pubienne Age moyen (ans) 1 Pas de glande palpable Absence 2 Bourgeon mammaire Elargissement de l aréole 11 Qq poils sur les grandes lèvres Tissu mammaire plus large que l aréole 12 Extension vers le pubis Aréole surélevée par rapport au tissu mammaire Premières règles 13 Pilosité non encore complète 13 5 Développement complet 15 Pilosité adulte 14.5 Classification de TANNER 10

11 Chez le garçon stade Développement des organes génitaux Age moyen (an) Pilosité pubienne Age moyen (an) 1 Testicules et verge prépubères Absence 2 Volume testiculaire > 4 ml (longueur > 25 mm) Pigmentation du scrotum 12.5 Qq poils sur le scrotum 13 3 Augmentation de la dimension de la verge 13 Extension vers le pubis 14 4 Poursuite de l augmentation des dimensions de la verge et des testicules 14 Pilosité non encore complète Développement complet (longueur testicules: 4,5 cm) 15 Pilosité adulte 15 Classification de TANNER 11

12 Obésité: conséquence sur l axe gonadotrope Tendance séculaire De la prise de poids De la puberté?

13 Dans la population générale: Tendance à l accélération de la Puberté Aksglaede L et al. Pediatrics 2009;123:e932-e939

14 Causes? Variations séculaires : Age des 1ères règles Mais stabilisation depuis.. Inserm 2007 Diminution régulière jusqu'aux années n = 3783 Rigon et al. J Adolesc Health 2010; 46:

15 Sauf dans les pays à forte croissance Parent et al 2003

16 Evolution de la prévalence du surpoids en France chez des enfants âgés de 5 à 12 ans Obèses (%) ELP (10 %) EFP (16 %) EPP (13,6 %) C-O (12,7 %) F-L (10,1 %) 8 6 RP (6,3 %) C-O (5,1 %) 4 ERF (3 %) ANNÉE ER F Étude de Référence Française (données à 10 ans) ; RP Région Parisienne (7 à 12 ans) ; C-O Centre Ouest (10 ans) ; ELP Étude Longitudinale Parisienne (8 ans) ; F-L Fleurbaix-Laventie (5 à 12 ans) ; EPP Ecoles Publiques Parisiennes (9-12 ans) ; EFP Etude Française de Prévalence (7 à 10 ans) Rolland-Cachera et coll, information diététique 2001

17 En Europe : Surpoids chez l enfant 6-14 ans IMC > 97ème centile (Réf françaises) % Obèses 22 *EU (22.5%) (16%) Suisse (8.7%) France (12.7%) Allemagne (9%) 6 (5%) 4 (4.7%) (5.1%) ANNEE (Troiano et al., 1992; Woringer & Schütz, 1998; Vol et al., 1998; Kromayer-Hauschild et al., 1999)

18 Nutrition Obésité avance pubertaire (fille) Anorexie malnutrition retard pubertaire Age des ménarches inversement corrélé au poids à 7 ans Cooper et al. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: Parent et al 2003 Facteurs socio-économiques mais intrication avec facteurs nutritionnels Facteurs environnementaux Perturbateurs endocriniens (pesticides, phyto-oestrogènes, paraben, bisphénol, PCBs...) Puberté et enfants adoptés Krstevska-Konstantinova et al. Hum Reprod 2001 Pour certains: action mixte (puberté et prise de poids)

19 Puberté chez la fille obèse Premature thelarche Premature pubarche ou pubarche exagérée Avance de l âge de la ménarche? Sur le plan biologique: Hyperinsulinisme SHBG : biodisponibilité œstradiol synthèse d androgènes surrénaliens Aromatisation au nv tissu adipeux: androgènes œstrogènes Leptine : facteur permissif de l activation hypothalamo-gonadique Physiologie Signes pubertaires d origine périphérique Pas d évidence pour une stimulation plus précoce de l axe gonadotrope

20 BIRO et Al. J Pediatr Adolesc Gynecol October ; 25(5):

21 Puberté chez le garçon obèse Gynécomastie Verge enfouie Retard pubertaire? Sur le plan biologique: Hyperinsulinisme SHBG : biodisponibilité testosterone synthèses d androgènes surrénaliens Aromatisation au nv tissu adipeux: androgènes œstrogènes Physiologie Freination de l axe gonadotrope par l œstradiol?

22 Syndrome des ovaires polykystiques Consensus de Rotterdam 2003: Au moins deux des symptômes suivants cycles peu nombreux et irréguliers avec absence d ovulation signes cliniques et/ou biologiques d excès d androgènes Hirsutisme (Ferriman et Gallwey) Acné LH Testosterone Séborrhée Signes de virilisation ovaires polykystiques à l échographie Ovaires > 6 cm² ou 10 ml Follicules > 12 Hypertrophie du stroma

23 Le score de Ferriman Gallwey (N < 10) Rosenfield N Engl J Med 2005;353:

24 Syndrome des ovaires polykystiques Physiopathologie Hyperandrogénie, amplifiée par l hyperinsulinisme Diminution SHBG : biodisponibilité des androgènes Perturbation feedback : pulsatilité du GnRH et de LH

25 Spécificité du SOPK de l adolescente Diagnostic compliqué à la puberté La spaniomenorrhée est physiologique 2-5 ans après DPR L hyperandrogénie relative est physiologique a la puberté («mini-sopk») Echographie pelvienne moins performante (sus-pubienne) A évoquer devant la persistance d anomalies après 2 ans d installation de la puberté

26 Axe somatotrope et obésité Accélération de la croissance linéaire Avance d âge osseux Oestrogénisation précoce sécrétion de GH IGF1, GHBP Effet de l insuline sur le récepteur de l IGF1 IGFBP1 et IGFBP2 : IGF1 biodisponible «croissance sans GH»

27 Père : 1m 68 Mère : 1m 60 TC : cm Accélération de la vitesse de croissance du fait du surpoids AO = 12 ans à 10,5 ans d AC

28 Puberté avancée chez une fille M Croissance sur +Moy puis +1 DS Réglée à 12 ans Taille finale 158 cm (en rapport avec sa taille cible)

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30 Axe thyréotrope et obésité Élévation de la TSH Élévation de la T3libre Radetti G, Kleon W, Buzi F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008 Réversibilité si perte de poids

31 Mécanismes? activité deionidase avec FT4 FT3 (Phénomène adaptatif: dépense énergétique? ) R du tissu adipeux aux hormones thyroïdiennes : compensatoire de TSH et FT3 R des thyroïdiennes à la TSH : Inflammation cytokines : TNF-a (IL1) et IL6 : inhibition de NIS (Sodium/iodide symporter): captation des iodures et compensatoire de TSH Leptine: action périph: deionidase action centrale: secrétion TRH : secrétion TSH Anomalie de structure de la thyroïde : aspect de thyroïdite mais Ac neg. Longhi et al. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013

32 Axe corticotrope et Obésité Hypothèses actuelles Modifications du métabolisme périphérique du cortisol (11 bêta hydroxystéroïde deshydrogénase ) Activation en réponse de l axe corticotrope

33 MR 11 bêta hydroxystéroïde deshydrogénase (11β HSD) Foie Cortisol Cortisol Cortisol Rein Tissu adipeux CNS HSD1 HSD2 Colon Glandes salivaires Cortisone Cortisone Cortisone GR: Glucocorticoïds Receptor MR: Minéralocorticoïds Receptor SECKL JR et al. Endocrinology 2001 ;142:

34 Modification de la 11β HSD dans l obésité (Livingston et al. 2000,2005; Andrew et al. 1998; Rask et al ) Au niveau du tissu adipeux: augmentation cortisone cortisol Au niveau hépatique: diminution cortisone cortisol augmentation de l inactivation du cortisol par la 5a Reductase augmentation de la clairance des glucocorticoïdes activation compensatoire de l axe corticotrope? Cause ou Conséquence de l obésité?

35 GR CRH Hyperactivité centrale Rétrocontrôle Négatif () ACTH Cortisone 11b-HSD1 hépatique Métabolites urinaires Cortisol + CBG () GR Organes cibles (tissu adipeux.)

36 Étude clinique chez les enfants impubères Critères d inclusion: Obésité de degré 2 Fille de 6 à 11 ans; S1P1 Garçon 6 à13 ans; G1P1 J1 J2 Recueil d urine de 24h DXM 0,25 mg 20h 8h 12h 23h 8h ACTH, cortisol plasmatique, CBG, Cortisol salivaire DEXA Cortisol salivaire lors d un repas standardisé Cortisol plasmatique Total de patients: 45 Bordeaux: 29 Toulouse: 16 Barat P et al J Ped