COURS n 1. Vision Moléculaire de la cellule. Plan du cours Marc Prudhomme Maître de conférence UPS. Introduction à la génétique

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1 Vision Moléculaire de la cellule Biologie Moléculaire GENETIQUE Biochimie Biologie Cellulaire Biochemistry, Mathews. Van Hole; The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc Plan du cours Marc Prudhomme Maître de conférence UPS COURS n 1 Gène et fonction, stratégie de transmission Transmission verticale d un gène Les thématiques

2 Génétique et Histoire Survol historique La plupart des découvertes scientifiques qui vont servir à ce cours découlent des 2 derniers siècles. La matière est composée d atomes (Rutherford, 1903) La cellule est l unité de base de la vie des organismes (Schawnn, 1839) L acide nucléique joue un rôle dans l hérédité (Avery, 1944) L association de ces idées avec les découvertes de Mendel et la théorie de Darwin sur la sélection naturelle et l origine des espèces nous donne maintenant une base plus précise de l individu, des populations. Comment la génétique continue t-elle à affiner cette image? Préhistoire et manipulation génétique Origine de l Homme, reproduction, héritage Philosophe grec : Hippocrate, Aristote «Humeur», sang, «chaleur vitale».. La fécondation : Il est impossible qu un naisse de deux Œuf, embryogénèse, stade adulte Époque romaine, moyen âge et dogmes religieux Conflit entre théories de néogénèse et d individu préformé 1800, Dalton (atome), Schleiden et Schwann (l unité cellule) Le délitement des théories sur la génération spontanée et de l immobilisme des espèce - L imprégnation Voir : L hérédité avant la génétique. P Lherminier Médecine et Science n 3 vol 14 mars 98 Les prémices de la génétique 1859: Darwin, l origine des espèces/ la sélection naturelle Toutes les espèces dérivent les unes des autres Absence des bases génétiques de variations et d hérédité 1866: Mendel, publication des résultats de Mendel finalement reconnue par le monde scientifique le siècle suivant! Egalité de la contribution des deux parents dans la transmission de l hérédité Une mémoire biologique autonome.. La génétique a du affronter et affronte bien des obstacles. psychique, vue, imagination, réminiscence logique, liquide par mélange, mécanique par emboitement, moule intérieur, particulaire par pangénèse, non hérédité de l acquis, saut de génération, variation individuelle etc

3 Début du 20 ème siècle : naissance de la génétique 1902: Sutton et Boveri, chromosomes et hérédité L hérédité dépend de génétique contenue dans les gamètes produits par chaque individu 1903 Hugo de Vries, théorie de l évolution par mutations, redécouverte des lois de Mendel : Morgan, Sturtevant: cartographie des gènes sur les chromosomes Début du 20 ème siècle : naissance de la génétique 1928: Griffith, La transformation bactérienne 1940 Beadle et Tatum, décryptage des voies de biosynthèse : Avery Mac Leod, l ADN est le support de génétique 1953: Watson et Crick: Structure de l ADN 20 ème siècle : la génétique devient une discipline incontournable 1960: Jacob et Monod: La régulation génique 1970: explosion du génie génétique, avec la manipulation de l ADN 2000: Séquencage de génomes Bactéries ~4000 gènes Drosophile ~14000 gènes Homme ~ gènes Génétique et société : l eugénisme L impact de cette discipline est énorme sur la société 1883: Galton UK 1907 : aux US, loi promulguant la stérilisation des idiots, criminels etc.. poursuivie jusqu aux années 1940!! L immigration en provenance de certaines régions du monde était aussi limitée pour ces mêmes «faux arguments» L Allemagne Nazie a poussé à l extrême cette politique basée sur de faux arguments scientifiques conduisant aux drames de l holocauste Comment expliquer la diversité avec si peu de gènes? le modèle du Lego

4 Génétique et société : l eugénisme Néo eugénisme: Création d une Banque de sperme de donneurs sélectionnés en fonction de leur valeur intellectuelle et morale. L article du Code pénal «Le fait de mettre en œuvre une pratique eugénique tendant à l organisation de la sélection des personnes est puni de vingt ans de réclusion criminelle.» Génétique et société : l agriculture L agriculture continue de bénéficier des avancées de la génétique Augmentation de rendement, de résistance aux prédateurs naturels, de qualité recherchée 60% de la nourriture Nord Américaine contient des OGM Débat controversé sur l utilisation de plantes transgéniques. Génétique et société : Médecine Depuis les années 1950, la médecine bénéficie d avancées importantes Caractérisation de maladies génétiques (10 M de personnes sont atteintes aux US. On estime à 3% ce risque à la naissance) Tous les cancers ont une base génétique et parfois héréditaire. Développement de méthodes de détection et de traitements. Transfusion sanguine et transfert d organes Production de médicaments: Insuline, hormone de croissance, interféron, vaccins Clonage et étude d allèles responsables de maladies ouverture vers de futures thérapies. Génétique, société et éthique Aide à la procréation FIV: 10 % des couples rencontrent des difficultés. Dans plus 1/3 des cas, l'infertilité masculine en est la source Recherche de paternité Entre 250 et 400 mais totalement illégal Autorisée uniquement à la demande d un juge en France. Clonage, Génotypage sur fœtus Science fiction ou non?

5 Prix Nobel, quelques dates Définitions 1933 MORGAN Théorie des chromosomes 1958 BEADLE et TATUM Contrôle génétique des processus biochimiques 1958 LEDERBERG Recombinaison génétique chez les bactéries 1962 CRICK, WATSON et WILKINS double hélice de l ADN 1965 JACOB, MONOD et L WOFF Régulation de l expression génique 1966 ROUS Induction viral du cancer chez le poulet 1968 KHORANA et NIRENBERG Code génétique 1969 DELBRUCK, HERSHEY et LURIA Mécanisme de réplication et structure génétique du bactériophage 1970 BORLAUG Amélioration génétique du blé mexicain 1975 BALTIMORE, DULBECCO et TEMIN Génétique moléculaire de virus tumorigènes 1983 McCLINTOCK Élément génétique mobile 1985 BROWN et GOLDSTEIN Régulation génétique du métabolisme du cholestérol 1987 TONEGAWA Bases génétiques de la diversité des anticorps 1989 BISHOP VARMUS Rétrovirus, oncogène et cancer 1995 LEWIS,NUSSLEIN-VOLHARD et WEISCHAUS Génétique du développement chez la drosophile 2001 HARTWELL, NURSE et HUNT Découverte des gènes contrôlant le cycle cellulaire 2002 BRENNER HORVITZ et SULSTON Régulation génétique du développement des organes, et programmation de la mort cellulaire. Qu est ce que la génétique? Étude de héréditaire et de ses variations. individu, population, espèces.. Analyse moléculaire, Régulation génique Cellule, organe, individu, population Génomique: masse de données, informatique et mathématiques, intégration de réseaux Définitions Qu est ce qu un gène? Peut être défini comme une unité d information associée à une fonction. Le support de génétique La structure Qu est-ce qu un chromosome? un allèle, un génotype, un phénotype Qu est-ce qui est à la source des variations? La structure offre un avantage clé pour sa réplication

6 La nature chimique de l ADN et sa fragilité Toute molécule chimique est susceptible de subir des altérations. Le support de génétique ne déroge pas à ce constat L altération de génétique est à la source de l évolution du monde vivant. Le changement d information génétique : la mutation Les altérations de l ADN Notre planète est constamment bombardée par des rayonnement à haute énergie. Rayons γ, β, X Notre environnement est chargé en agents chimiques agressifs naturels ou synthétisé par l homme pouvant modifier la structure de l ADN, classés comme agent mutagène/cancérigène.. Ex: On estime qu environ bases purines se décrochent spontanément en 24 h par cellule à 37 C. Passage de l altération à la mutation * * TAAG Il faut 2 séries de réplication pour établir une mutation. * TAAG ATTC TAAG MUTATION Les mutations La mutation ponctuelle La transition correspond au changement d une purine en une autre purine ou bien d une pyrimidine en une autre pyrimidine. La transversion correspond au changement d une purine en pyrimidine ou inversement. La délétion: correspond a la perte d une ou plusieurs paire(s) de bases. L insertion : correspond a l addition d une ou plusieurs paire(s) de bases

7 Les mutations et leurs conséquences Le changement d information sur une molécule d ADN peut passer totalement inaperçu comme il peut changer de manière radicale le porteur de cette nouvelle information. Les mutations peuvent être définies comme délétères ou bénéfiques. Perte de fonction ou Gain de fonction Les stratégies de maintien de génétique Les organismes vivants ont adopté différentes stratégies pour conserver leur patrimoine génétique. Les barrières de protection Les copies de sauvegarde Les systèmes de réparation des altérations de l ADN La taille du réservoir de la population et sa richesse Le patrimoine génétique g en équilibre précaire Maintien de Destruction de Le patrimoine génétique g en équilibre précaire Maintien de Destruction de? Mécanismes de Réparation

8 Le patrimoine génétique g en équilibre précaire Maintien de Mécanismes de réparation Accumulation de mutations Moteur évolutif Destruction de Modifications chimiques de l ADN Erreurs de