WILLEBRAND I. ELALAMY UNITE HEMOSTASE-THROMBOSE ER2 UPMC - HOPITAL TENON

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1 WILLEBRAND I. ELALAMY UNITE HEMOSTASE-THROMBOSE ER2 UPMC - HOPITAL TENON

2 Le facteur von Willebrand Glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes vwf VIII Existe sous forme multimérique (PM allant de 500 à kda) Fonctions: GPIIb-IIIa Rôle dans l adhésion plaquettaire au SE (à force de cisaillement élevé) Protéine de transport du facteur VIII SE GPIb vwf PLQ GPIa Collagène CE

3 1925 : Description de la maladie, allongement du temps de saignement (Hereditary pseudo hemophilia)

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7 Généralités Déficit quantitatif (type 1 dans 80% des cas; type 3) ou anomalie qualitative (type 2) du vwf La plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles forme classique: 1-2 % de la population forme sévère: 1/ Transmission autosomale dominante le plus souvent, parfois récessive

8 La maladie de Willebrand Sadler, ISTH Sydney 2005 Toute pathologie hémorragique liée à une anomalie du facteur Willebrand (VWF) Concentration Structure Fonction Défaut génétique situé sur le gène du VWF ou sur tout autre gène

9 Classification Type 1 Déficit quantitatif partiel en VWF (transmission dominante) Type 2 Déficit qualitatif en VWF (transmission dominante ou récessive) Type 3 Déficit quasi total en VWF (transmission récessive)

10 Maladie de Willebrand de type 2 Anomalie d interaction du VWF Avec les plaquettes Types 2A, 2B et 2M Avec le facteur VIII Type 2N Avec le collagène Variant «collagène»

11 Maladie de Willebrand de type 2 Anomalie d interaction du VWF avec les plaquettes Liée à l absence des multimères de haut PM Type 2A (IIA, IIC, IID, IIE) (Transmission dominante ou récessive) Liée à une anomalie de liaison du VWF à la GPIb Type 2M Perte d affinité Type 2B Augmentation d affinité (Transmission dominante)

12 Maladie de Willebrand : DIAGNOSTIC TESTS DE DEPISTAGE Temps de saignement (num. plaquettes) Temps de Céphaline + Activateur nécessaires, mais insuffisants dans les limites de la normale chez 50% des patients Temps d occlusion (PFA-100) très sensible à presque toutes les anomalies du VWF (sauf le type 2N)

13 min sec Dépistage de la maladie de Willebrand : Temps de saignement et de Temps d occlusion PFA 100 > 2 0 > Temps de saignement 5 0 A D P E p i n e p h r i n e Temps d occlusion - PFA-100

14 Maladie de Willebrand : DIAGNOSTIC TESTS SPECIFIQUES Dosage du Facteur Willebrand Activité cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) La ristocétine induit la liaison du VWF à la GP1b Agglutination sur lame Agrégamétrie Automate ( BCS, STA-R) Antigène (VWF:Ag) ELISA ELFA, Liatest Dosage du Facteur VIII (FVIII:C)

15 Maladie de Willebrand : DIAGNOSTIC TESTS DISCRIMINATIFS Agrégation plaquettaire à la ristocétine 1 à 1,5 mg/ml 0,2 à 0,8 mg/ml Distribution des multimères Electrophorèse gel d agarose Autoradiographie Epreuve thérapeutique à la ddavp Desmopressine (MINIRIN )

16 Agrégation plaquettaire en présence de faible doses de Ristocétine: RIPA Ristocétine 1.3 mg/ml Ristocétine 0.5 mg/ml Normale IIB Type I, IIA IIB Normale

17 Etude des multimères selon le type de maladie de Willebrand N Type 1 Type 1 Type 2B N Type 1 Type 2M Type 2A Réunion Brest mars CHU Nantes

18 Maladie de Willebrand : DIAGNOSTIC TESTS SPECIALISES Etude de la liaison aux plaquettes Liaison du VWF à la GPIb induite par la ristocétine ou la botrocétine Etude de la liaison au collagène VWF:CB Etude de la liaison au Facteur VIII VWF:FVIIIB Analyse de l ADN

19 Critères biologiques discriminatifs Type 1 vs Type 2 Calcul du rapport VWF:RCo/ VWF:Ag > 0,7 en faveur type 1 < 0,7 en faveur type 2 (2A, 2B, 2M) Intérêt de RIPA et multimères Calcul du rapport VWF:CB/VWF:Ag < 0,7 en faveur type 2 avec absence des multimères de haut PM

20 Classification PLQ TS Ivy vwf Ag vwf RCo FVIIIc RIPA 1.5 multimères Anomalie Type 1 N N ou N ou N synthèse Type 2A N N ou N ou HPM et IPM abs affinité GP Ib Type 2B N ou N ou faibles doses HPM abs affinité GP Ib Type 2M N N ou N ou N affinité GP Ib Type 2N N N N N N N affinité FVIII Type 3 N abs abs abs indetecta bles synthèse

21 Maladie de Willebrand 2 grandes études Réseau INSERM (VWD type 2) France - 40 centres Coordinateur : Pr D. Meyer cas index Réseau Européen MCMDM-1VWD 9 Pays 12 centres Coordinateur : Pr I. Peake familles

22 Localisation des mutations de type 2 Multimérisation protéolyse ADAMTS13 Dimérisation D1 D2 D' D3 A1 A2 A3 D4 B1 B2 C1 Propeptide C2 CK FVIII GPIb Collagène GPIIb-IIIa 2A (IIC) 2N 2A (IIE) 2B 2M 2A (IIA) variant collagène 2A (IID) Vicenza <1% 32% 2% 26% 15% <1% <1% 3% 19%

23 «Bleeding score» MCMDM-1VWD Tosetto et al, J Thromb Haemost items Hémorragie spontanée (9) ou post-chir, post-extr.dent. ou post-partum Score pour chaque : -1 à +4-1 Pas de saignement post-chir ou post-partum +4 Saignement nécessitant transfusion ou traitement substitutif Score anormal : > 3 (?)

24 «Bleeding score» MCMDM-1VWD Tosetto et al, J Thromb Haemost 2006 n Score Médiane (DS) Cas index (5,3) Apparentés atteints 272 5,5 (4,9) Apparentés non atteints 294 0,6 (2,5) Contrôles ,5 (1,3)

25 VWD - STRATEGIE THERAPEUTIQUE Fonction de l accident hémorragique Hémorragies muqueuses Epistaxis - ménométrorragies... Chirurgie Hématomes Hémarthroses Corriger taux de vwf et le TS Corriger taux de F VIII Idéalement corriger le double déficit et le temps de saignement

26 Sujet de groupe O: Maladie de Willebrand Diagnostic différentiel répétition des dosages à distance d un sd inflammatoire, d une grossesse Willebrand acquis: sujet âgé sans atcd hémorragique. Maladie sous jacente: dysglobulinémie, auto-immunité Hémophile A: transmission différente, Willebrand normal Pseudo IIB: thrombopénie/thrombopathie (GPIb à affinité accrue pour FW)