QUESTIONS À L AUTEUR

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1 Notre référence : JGYN 999 P-authorquery-v7F QUESTIONS À L AUTEUR Revue : JGYN Merci de retourner vos réponses par ou par fax à : Numéro d article : 999 Fax : +33(0) corrections.esme@elsevier.thomsondigital.com Cher auteur, Vous trouverez ci-dessous les éventuelles questions et/ou remarques qui se sont présentées pendant la préparation de votre article. Elles sont également signalées dans l épreuve par une lettre «Q» suivie d un numéro. Merci de vérifier soigneusement vos épreuves et de nous retourner vos corrections soit en annotant le PDF ci-joint, soit en les listant séparément. Pour toute correction ou modification dans les figures, merci de consulter la page Articles de numéros spéciaux : merci d ajouter (dans la liste et dans le corps du texte) la mention «dans ce numéro» pour toute référence à d autres articles publiés dans ce numéro spécial. Références non appelées : Références présentes dans la liste des références mais pas dans le corps de l article merci d appeler chaque référence dans le texte ou de les supprimer de la liste. Références manquantes : Les références ci-dessous se trouvaient dans le texte mais ne sont pas présentes dans la liste des références. Merci de compléter la liste ou de les supprimer du texte. Emplacement Question / Remarque dans l article Merci d insérer votre réponse ou votre correction à la ligne correspondante dans l épreuve Q1 Merci de vérifier que les prénoms et les noms ont été correctement identifiés. Utilisation des fichiers électroniques Si nous n avons pas pu exploiter le fichier de votre article et/ou de vos figures, nous avons utilisé laméthode suivante : Scan de (ou de parties de) votre article Ressaisie de (ou de parties de) votre article Scan des figures Merci de votre collaboration.

2 1 Modele + Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2013) xxx, xxx xxx Disponible en ligne sur ScienceDirect Q1 10 USAGE HORS AMM : LE CYTOTEC Misoprostol : utilisation hors AMM au premier trimestre de la grossesse (fausses couches spontanées, interruptions médicales et volontaires de grossesse) Misoprostol: Off-label use in the first trimester of pregnancy (spontaneous abortion, and voluntary medical termination of pregnancy) G. Beucher a,, P. Dolley a,c, G. Carles b, F. Salaun a, I. Asselin a, M. Dreyfus a,c a Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, CHU de Caen, avenue de la Côte-de-Nacre, Caen cedex 9, France b Service de gynécologie obstétrique, centre hospitalier de l Ouest Guyanais, 16, avenue du Général-de-Gaulle, BP 245, Saint-Laurent-du-Maroni cedex, Guyane française c UFR de médecine, université de Caen/Basse-Normandie, avenue de la Côte-de-Nacre, Caen cedex 9, France MOTS CLÉS Misoprostol ; Interruption médicale de grossesse ; Aspiration utérine ; Fausse couche spontanée précoce ; Échec précoce de grossesse ; Préparation cervicale Résumé Objectif. État des connaissances sur l utilisation du misoprostol hors Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) au premier trimestre de la grossesse dans le cadre des fausses couches spontanées précoces (FCS) et des interruptions de grossesse évolutive, médicales et volontaires (IMG et IVG). Méthode. Recherche bibliographique en langues française et anglaise effectuée par consultation des banques de données PubMed, Cochrane Library et des recommandations des sociétés savantes internationales. Résultats. La préparation cervicale préalable à une évacuation chirurgicale du contenu utérin au premier trimestre de la grossesse est efficace pour faciliter la dilatation cervicale, diminuer la durée opératoire et le risque de rétention utérine secondaire (NP 1). Le misoprostol, la mifépristone et les dilatateurs osmotiques ont une efficacité comparable (NP 1). En cas de FCS, l évacuation chirurgicale du produit de conception est le traitement le plus efficace et le plus rapide (NP 1). Suivant la situation clinique, le traitement médical par le misoprostol (FCS retardée) et la simple expectative (FCS incomplète) peuvent être envisagés sans majorer les risques de complications hémorragiques et infectieuses (NP 1). Ces alternatives obligent Auteur correspondant. Adresse beucher-g@chu-caen.fr (G. Beucher) /$ see front matter 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

3 2 G. Beucher et al KEYWORDS Misoprostol; Termination of pregnancy; Medical abortion; Chirurgical uterine evacuation; Early miscarriage; Early pregnancy failure; Cervical ripening cependant à un suivi ambulatoire en général plus long avec des risques accrus de saignements prolongés, de consultations et de chirurgies non programmées (NP 1). En cas de grossesse arrêtée, l administration vaginale d une dose de 800 g de misoprostol, éventuellement renouvelée à heures, semble offrir le meilleur rapport efficacité/tolérance (NP 2). En cas d interruption d une grossesse évolutive au premier trimestre, la technique médicamenteuse est une alternative efficace et sûre au traitement chirurgical (NP 2). Les taux de succès sont corrélés négativement à l âge gestationnel (NP 2). Selon les modalités de prescription de son AMM, le misoprostol ne peut être administré par voie orale à la dose de 400 g que pour des grossesses de moins de 7 semaines d aménorrhée (SA) et après un délai de heures suivant la prise de 600 mg de mifépristone (NP 1). La dose de 200 mg de mifépristone offre toutefois des taux de succès comparables à la dose de 600 mg (NP 1). Au-delà de 7 SA, les autres modes d administration du misoprostol, par voie vaginale, sublinguale ou buccale (préjugale), sont plus efficaces et mieux tolérés que la voie orale (NP 1). Entre 7 et 9 SA, le meilleur protocole thérapeutique en termes d efficacité et de tolérance est l association mifépristone 200 mg par voie orale suivie heures après d une dose de 800 g administrée par voie vaginale, sublinguale ou buccale (NP 1). Une dose complémentaire de 400 g peut éventuellement être proposée au bout de 3 heures (NP 3). En cas d administration buccale, la dose de 400 g pourrait offrir une efficacité équivalente et une meilleure tolérance que la dose de 800 g mais elle mérite d être davantage évaluée (NP 2). Entre 9 et 12 SA, le traitement médical est moins efficace et moins bien toléré que le traitement chirurgical (NP 2). Il semble toutefois être une alternative efficace et sûre lorsque le protocole associe mifépristone (200 mg) et heures plus tard une dose de 800 g par voie vaginale ou sublinguale, suivie d une dose de 400 g toutes les 3 4 heures par la même voie jusqu à un maximum de 4 5 doses (NP 3). Conclusion. L utilisation du misoprostol au premier trimestre de grossesse est une alternative efficace et sûre au traitement chirurgical à condition de respecter des protocoles stricts en fonction des situations cliniques Publié par Elsevier Masson SAS. Summary Objective. State of knowledge about misoprostol s use out of its marketing authorization during the first trimester of pregnancy, in early miscarriage or to induce abortion or medical termination of pregnancy. Methods. French and English publications were searched using PubMed, Cochrane Library and international learned societies recommendations. Results. Cervical ripening prior to surgical uterine evacuation during the first trimester of pregnancy facilitates cervical dilatation and reduces operative time and uterine retention risk. Misoprostol, mifepristone and osmotic cervical dilators are equally efficient. Concerning first trimester miscarriage, surgical uterine evacuation remains the most effective and the quickest method of treatment (EL 1). Depending on the clinical situation, medical treatment using misoprostol (missed miscarriage) or expectative attitude (incomplete miscarriage) does not increase the risk of complications, neither haemorrhagic nor infectious (EL 1). However, these alternatives generally require longer outpatient follow-up, which leads to more consultations, prolonged bleeding and not planned surgical procedures (EL 1). Concerning missed miscarriage, a vaginal dose of 800 g of misoprostol, possibly repeated 24 to 48 hours later, seems to offer the best efficiency/tolerance ratio (EL 2). Concerning early abortion, medical method is a safe and efficient alternative to surgery (EL 2). Success rates are inversely proportional to gestational age (EL 2). According to the modalities of its marketing authorization, 400 g of misoprostol can only be given by oral route, for less than 7 weeks of amenorrhea (WA) pregnancies and after 36 to 48 hours following 600 mg of mifepristone (EL 1). However, 200 mg of mifepristone is as efficient as 600 mg (EL 1). Beyond 7 WA, misoprostol buccal dissolution (sublingual or prejugal) or vaginal administration are more efficient and better tolerated than oral ingestion (EL 1). Between 7 and 9 WA, the best protocol in terms of efficiency and tolerance is the association of 200 mg of mifepristone followed 24 to 48 hours later by 800 g of vaginal, sublingual or buccal misoprostol (EL 1). An additional dose of 400 g can be given 3 hours later if necessary (EL 3). In case of buccal administration, the dose of 400 g seems to offer the same efficiency with a better tolerance but further evaluation is needed (EL 2). Between 9 and 12 WA, medical treatment is less efficient than surgery and its tolerance is lower (EL 2). However, a protocol of 200 mg of mifepristone followed 36 to 48 hours later by 800 g of vaginal or sublingual misoprostol, plus an additional 400 g dose every 3 4 hours (until 4 5 doses maximum) seems safe and efficient (EL 5). Conclusion. Misoprostol use during the first trimester of pregnancy is a safe and efficient alternative to surgery as long as detailed protocols adjusted to each clinical situation are respected Published by Elsevier Masson SAS.

4 Misoprostol : utilisation hors AMM au 1 er trimestre de la grossesse 3 Introduction L utilisation du misoprostol au premier trimestre de la grossesse est largement répandue aussi bien en France que dans les autres pays, quel que soit leur niveau de soins. Il s agit d un analogue de synthèse de la prostaglandine E1 se présentant sous la forme de comprimés pouvant être stockés à l air ambiant. Malgré l existence de nombreuses études randomisées contrôlées ayant évalué ses bénéfices et ses risques par rapport à une alternative thérapeutique ou au placebo, le misoprostol est utilisé le plus souvent dans des indications sortant du cadre de l Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) du produit et selon des protocoles très hétérogènes en termes de posologie et de voie d administration. L objectif de ce travail est de faire l état des connaissances sur l utilisation du misoprostol hors AMM au premier trimestre de la grossesse en fonction des données de la littérature médicale actuelle. Les critères d inclusion de cette analyse sont la préparation du col utérin par le misoprostol sur utérus gravide avant un geste chirurgical d évacuation du contenu utérin, le traitement des fausses couches spontanées précoces (FCS), les interruptions de grossesse évolutive du premier trimestre incluant les interruptions médicales de grossesse (IMG) et les interruptions volontaires de grossesse (IVG), en dehors des conditions d AMM d utilisation du misoprostol. Méthodologie La recherche bibliographique a été effectuée à l aide des bases de données informatiques Medline et de la Cochrane Library entre 1993 et juin Les mots clés suivants ont été choisis et combinés en autant d étapes que nécessaire : misoprostol, first-trimester termination of pregnancy, medical abortion, chirurgical evacuation, early miscarriage, early pregnancy failure, early pregnancy loss, cervical preparation, cervical ripening. Seules ont été retenues les publications de langues anglaise et française. Celles-ci ont été classées par niveau de preuve. Plusieurs revues de synthèse sur le sujet ont été consultées. La recherche informatisée a été complétée par une recherche manuelle des références des articles sélectionnés. Les recommandations des sociétés savantes suivantes ont été consultées : Haute Autorité de santé (HAS) ; Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ; National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) ; American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ; Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) ; Organisation mondiale de la santé (OMS) ; International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Résultats Préparation cervicale sur utérus gravide avant traitement chirurgical Une préparation cervicale préalable par un dilatateur osmotique ou un agent pharmacologique peut être effectuée au premier trimestre de la grossesse avant une procédure d évacuation chirurgicale du contenu utérin dans le cadre soit d une interruption de grossesse évolutive (médicale ou volontaire), soit d une fausse couche spontanée (incomplète ou grossesse arrêtée). Les objectifs sont de faciliter la dilatation mécanique du col afin de réduire les temps opératoires et les risques traumatiques, notamment de déchirure cervicale ou de perforation utérine. Les produits suivants ont l AMM dans cette indication précise (préparation cervicale avant procédure chirurgicale sur utérus gravide au premier trimestre de la grossesse) : misoprostol (400 g par voie orale, 3 heures avant), mifépristone (200 mg par voie orale heures avant) et dilatateurs osmotiques. Le misoprostol a été évalué dans de nombreux essais randomisés comparatifs pour la plupart colligés en 2010 dans une méta-analyse de la Cochrane Database (51 études, 24 schémas thérapeutiques) [1]. Diverses modalités d administration (400 ou 600 g, voies vaginale, orale ou sublinguale) ont été comparées au placebo, aux dilatateurs osmotiques et à différents produits pharmacologiques (autres prostaglandines, mifépristone). Les critères de jugement principaux des études étaient essentiellement la qualité de la dilatation cervicale (facilité de passage des bougies de dilatation) avant l évacuation utérine chirurgicale, la durée de la procédure chirurgicale et les effets indésirables (digestifs et fièvre). Les complications opératoires (déchirures cervicales, perforations utérines, faux-trajets, hémorragies) et postopératoires (évacuations incomplètes, infections) ont été très peu évaluées. Toutes les prostaglandines, notamment le misoprostol ( g administrés par voie vaginale ou sublinguale) ou le géméprost, mais aussi la mifépristone (200 ou 600 mg) étaient significativement plus efficaces que le placebo pour dilater le col utérin avant un geste chirurgical d évacuation utérine et réduire la durée de celui-ci (18 études) (NP 1). Comparé au géméprost, le misoprostol était significativement plus efficace et associé à moins d effets indésirables digestifs (3 études, 342 femmes) (NP 2). L administration vaginale du misoprostol était également plus efficace que l administration orale sur la qualité de la dilatation cervicale et pour diminuer la durée moyenne de la procédure (six études, 1420 femmes, doses de 200 à 800 g, différence moyenne sur la dilatation cervicale 0,50, IC 95 % 0,13 0,87) (NP 1). Elle était significativement associée à moins d effets secondaires digestifs (NP 1). Par contre, le recours à une dilatation mécanique était identique entre les deux modes d administration. Un délai de 3 heures entre l administration vaginale et la réalisation du geste chirurgical était plus efficace qu un délai de 2 heures (une étude, 180 femmes) (NP 2). Comparée à la dose de 200 g, la dose de 400 g de misoprostol par voie vaginale était plus efficace sur la qualité de la dilatation cervicale (recours à une dilatation mécanique complémentaire et durée moyenne de la procédure) (2 études, 180 femmes) (NP 2). Des doses élevées de 600 ou 800 g par voie vaginale n étaient pas plus efficaces sur la qualité de la dilatation cervicale que la dose de 400 g et étaient associées à une augmentation significative des effets secondaires (fièvre, saignements et expulsion spontanée) (2 études) (NP 2). L efficacité sur la qualité de la dilatation était meilleure après une administration sublinguale que vaginale (quatre études, 1678 femmes, 400 g 2à 3 heures avant le geste, différence moyenne sur la dilatation

5 4 G. Beucher et al cervicale 0,10, IC 95 % 0,19 0,01) (NP 1). Avec la voie sublinguale, la durée moyenne de la procédure et le recours à une dilatation mécanique complémentaire étaient également significativement diminués. Les effets secondaires digestifs étaient cependant majorés. De même, dans deux études (90 femmes), la prise de mifépristone (200 mg 24 heures avant le geste) était significativement plus efficace sur la qualité de la dilatation cervicale que le misoprostol (600 g par voie orale ou 800 g par voie vaginale) pour des risques identiques d effets indésirables digestifs (NP 2). La pose de laminaires la veille de la procédure chirurgicale avait une efficacité identique au misoprostol (200 ou 400 g par voie vaginale) aussi bien sur la qualité de la dilatation cervicale que sur la durée de l intervention (deux études, 131 femmes) [1] (NP 2). Globalement, les auteurs de cette méta-analyse concluaient à l efficacité de la préparation cervicale en termes de qualité de la dilatation cervicale et de la réduction de la durée opératoire. Ils recommandaient aussi bien le misoprostol (400 g par voie vaginale ou sublinguale, respectivement 3 et 2 heures avant la procédure chirurgicale) que la mifépristone (200 mg par voie orale 24 heures avant la procédure) ou les dilatateurs osmotiques la veille de la procédure [1] (NP 1). Ils soulevaient toutefois les problèmes de coût de la mifépristone et de douleurs liées à la pose des laminaires et de la nécessité de débuter la procédure 24 heures avant l intervention chirurgicale. Par contre, cette méta-analyse ne montrait pas de bénéfices à la préparation cervicale en termes de réduction des risques de traumatismes opératoires (déchirures cervicales, perforations utérines), de complications postopératoires ou en fonction de l âge gestationnel au moment de l évacuation utérine [1]. Un essai randomisé multicentrique suisse récent a comparé en double aveugle les risques de complications survenant dans les deux semaines après une aspiration chirurgicale au cours d une interruption jusqu à 12 semaines d aménorrhée (SA) en fonction de la réalisation d une préparation cervicale trois heures avant le geste par une dose vaginale de 400 g de misoprostol (n = 2485) ou de l administration d un placebo (n = 2487) [2]. La dilatation cervicale moyenne et la durée moyenne de la procédure chirurgicale étaient respectivement et significativement plus importante (p < 0,0001) et plus courte (p < 0,0001) dans le groupe misoprostol. La survenue d au moins une complication (déchirure cervicale, perforation utérine, aspiration incomplète, infection utérine) était significativement moins fréquente dans le groupe misoprostol que dans le groupe placebo, respectivement 2 et 3 % (RR 0,68, IC 95 % 0,47 0,96) (NP 1). Les risques traumatiques (déchirure cervicale, perforation utérine) et d infection utérine étaient rares et similaires dans les deux groupes (moins de 1 %). Par contre, le taux d évacuation utérine incomplète nécessitant un deuxième geste chirurgical était moindre après administration préalable de misoprostol (respectivement moins de 1 et 2 %, RR 0,29, IC 95 % 0,16 0,53) [2] (NP 1). Les effets secondaires étaient plus fréquents dans le groupe misoprostol que dans le groupe placebo : douleurs abdominales (55 versus 22 %), saignements (37 versus 7 %), nausées (7 versus 4 %). La survenue de vomissements ou de fièvre était identique en revanche dans les deux groupes (moins de 1 %) [2]. Enfin, une étude randomisée américaine (125 femmes) a comparé une dose de 400 g de misoprostol administrée par voie buccale (préjugale) à la pose de dilatateurs osmotiques trois à quatre heures avant une interruption chirurgicale de grossesse entre 12 et 15 SA [3]. La dilatation cervicale moyenne, la durée moyenne de la procédure, la survenue de complications (rares), la satisfaction et la préférence des patientes étaient comparables entre les groupes. Les douleurs au cours de la maturation cervicale étaient plus fréquentes chez les femmes traitées par le misoprostol (NP 2) [3]. Au total, la préparation cervicale préalable à une évacuation chirurgicale du contenu utérin au premier trimestre de la grossesse est efficace pour faciliter la dilatation cervicale, diminuer la durée opératoire et le risque de rétention utérine secondaire (NP 1). Dans le cadre de l AMM, l administration par voie orale du misoprostol est moins efficace et moins bien tolérée que la voie vaginale (NP 1). Le misoprostol (400 g administrés par voie sublinguale ou vaginale, respectivement 2 et 3 heures avant la procédure chirurgicale), la mifépristone (200 mg par voie orale 24 heures avant la procédure) ou les dilatateurs osmotiques mis en place la veille de la procédure sont des alternatives équivalentes en termes d efficacité et de tolérance (NP 2). Le misoprostol semble toutefois présenter un avantage pratique sur le plan de l organisation des soins et probablement sur la satisfaction des patientes, en raison de son administration deux à trois heures avant l intervention, facilitant ainsi la réalisation ambulatoire en un temps de la procédure (avis d expert). Grossesses non évolutives ou fausses couches spontanées du premier trimestre (FCS) Une FCS du 1 er trimestre complique 10 à 20 % des grossesses cliniques et concerne une femme sur quatre durant sa période d activité génitale [4,5]. Première cause d urgence en gynécologie, elle est le plus souvent vécue douloureusement par une patiente. Le praticien doit être en mesure de lui proposer une prise en charge médicale adaptée, rapide, efficace et sûre, permettant une convalescence courte et sans conséquence sur la fertilité ultérieure. Le traitement de référence actuel reste toujours l évacuation chirurgicale du produit de conception [6]. Depuis le milieu des années 1990, des alternatives telles que l expectative ou le traitement médical par le misoprostol ont été évaluées par de nombreuses études cas-témoins ou randomisées contrôlées dans le but d améliorer la satisfaction des patientes, de diminuer les complications et les coûts engendrés par les techniques chirurgicales [4,7,8]. En 2012, le RCOG et le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ont établi des recommandations sur le diagnostic et la prise en charge des FCS précoces afin de préciser la place de chaque alternative en fonction des différentes situations cliniques [9]

6 Misoprostol : utilisation hors AMM au 1 er trimestre de la grossesse Le misoprostol est probablement (car non évalué) largement utilisé en dehors de son AMM par la plupart des services de gynécologie obstétrique français dans cette indication très fréquente, le traitement médical des FCS précoces. En 2010, la moitié des hôpitaux hollandais déclaraient utiliser le misoprostol dans le traitement des FCS précoces [10]. Les objectifs de ce traitement médical sont d induire des contractions utérines et de permettre l ouverture du col afin d accélérer l expulsion du produit de conception ou sac gestationnel (SG). Le misoprostol est utilisé selon des protocoles très divers en termes de posologie, de voie d administration et de définition de succès ou d échec de la méthode. L objectif de ce travail est d évaluer les bénéfices et les risques du misoprostol par rapport à ceux des autres méthodes de prise en charge (chirurgie et expectative), en fonction du stade évolutif de la FCS, mais aussi en fonction de ses différents modes d administration. Définition d une FCS précoce en fonction de son stade évolutif et place de l échographie dans la prise en charge des FCS du premier trimestre Afin de mieux évaluer les différentes alternatives thérapeutiques, il nous paraît indispensable de définir précisément les différents stades évolutifs d une FCS du premier trimestre. Le diagnostic de grossesse au développement arrêté (ou grossesse non évolutive) doit être affirmé avec certitude à l aide de critères échographiques stricts. On peut classer les échecs précoces de la grossesse (early pregnancy failure ou early pregnancy loss) selon les étapes successives de l évolution naturelle d une grossesse dont le développement s est arrêté (Tableau 1) [4,8,11,12] (NP 3). Celle-ci aboutit dans la majorité des cas à l expulsion spontanée et complète du produit de FCS de manière retardée par rapport à la mort embryonnaire. Chaque étape du processus évolutif de la FCS se traduit par des critères cliniques et échographiques plus ou moins spécifiques (Tableau 1) [13] et correspond à une stratégie thérapeutique distincte [6,7]. L échographie par voie vaginale est essentielle dans le diagnostic et la définition du stade évolutif de la FCS. D une part, elle permet la confirmation précoce du diagnostic de grossesse arrêtée et, d autre part, elle permet d estimer le caractère complet ou incomplet d une FCS, après son expulsion spontanée ou provoquée par un traitement médical, par la mesure des images hyperéchogènes endo-utérines évoquant la présence de caillots, de débris déciduaux ou d une éventuelle rétention de matériel trophoblastique [14,15] (NP 3). La mesure antéropostérieure des images échogènes endo-utérines sur une coupe sagittale est privilégiée par la plupart des auteurs pour estimer l importance de la rétention trophoblastique ou définir le caractère complet d une FCS définie habituellement par une mesure inférieure à 15 mm [14,16] (NP 3). Cette valeur seuil utilisée de manière aléatoire dans la plupart des essais randomisés a été cependant controversée par plusieurs études observationnelles et randomisées car elle ne semble pas être prédictive de l absence de geste chirurgical secondaire effectué pour saignements persistants [8,17,18] (NP 2). Pour évoquer une rétention trophoblastique, il semble préférable de tenir compte de la présence intra-utérine d images échogènes hétérogènes interrompant la ligne de vacuité utérine et associée à des saignements persistants et abondants [16] (NP 4). L utilisation du Doppler couleur ne semble pas apporter de la pertinence au diagnostic de FCS incomplète car l absence de flux vasculaire au sein des images intra-utérines ne garantit pas l absence de rétention de matériel [17] (NP 3). Utilisation du misoprostol en fonction des situations cliniques de FCS du premier trimestre : comparaison des bénéfices et risques des alternatives thérapeutiques ; grossesse au développement arrêté Une fois le diagnostic de grossesse arrêté certain, plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisageables, l évacuation chirurgicale du produit de fausse couche, le traitement médical par le misoprostol et l expectative. Depuis 1992, les bénéfices et les risques du misoprostol ont été comparés à ceux des autres méthodes thérapeutiques dans de nombreux essais comparatifs randomisés ou non [7,19,20], colligés dans plusieurs méta-analyses [9,21 23] (Tableau 2). Ces études ont le plus souvent une méthodologie différente en termes de critères d inclusion, de modalités d administration du misoprostol (posologie et voie d administration) et de critères de jugement (définition du succès de la méthode, complications). Des études randomisées ayant inclus des grossesses arrêtées et des FCS incomplètes sont parfois colligées sans distinction dans la même analyse [23]. Cette hétérogénéité ne facilite pas la comparaison des différentes alternatives thérapeutiques et le choix du meilleur protocole d utilisation du misoprostol. La méthodologie et les résultats des principales méta-analyses et études randomisées sont résumés dans le Tableau 2. Le succès (ou l efficacité) d une méthode thérapeutique est habituellement jugé sur la réalisation d une évacuation complète du contenu utérin dans un délai préalablement déterminé, sans le recours à une évacuation chirurgicale secondaire non programmée et en l absence de complications à court terme, essentiellement en l absence d hémorragie et d infection. Efficacité et risques du traitement chirurgical. L évacuation chirurgicale du contenu utérin permet une prise en charge efficace, radicale et rapide des FCS du premier trimestre, le plus souvent réalisée en ambulatoire et n imposant pas de surveillance ultérieure particulière, notamment échographique [6,7]. Les taux de succès (évacuation complète sans geste complémentaire) rapportés dans les études sont élevés, compris entre 95 et 98 % (Tableau 2) [19 21] (NP 1). Ils demeurent significativement plus élevés qu après un traitement médical par le misoprostol, quelles que soient ses modalités d administration [21 23] (NP 1). En cas de traitement chirurgical, les risques de complications à court terme sont rares : infection utérine (0 à 6 %), hémorragie excessive nécessitant un traitement chirurgical complémentaire et/ou une transfusion sanguine (0 à 3 %), déchirure cervicale ou perforation utérine nécessitant un traitement chirurgical complémentaire (0 à 2 %), décès (0,5/ ) [19 21] (NP 1). Les risques de complications tardives liées aux synéchies utérines (syndrome d Asherman) sont surtout à craindre en cas de curetages répétés ou de contexte septique [24] (NP 3)

7 6 G. Beucher et al. Tableau 1 Critères diagnostiques cliniques et échographiques du stade évolutif d une fausse couche spontanée précoce (FCS). Clinical and echographic diagnostic criteria of the evolutive stage of an early pregnancy failure. Définitions actuelles (terminologie anglo-saxonne) Critères cliniques Critères échographiques FCS retardée ou grossesse arrêtée (delayed or missed miscarriage, early fetal or embryonic demise) Œuf clair a (anembryonic pregnancy/blighted ovum) FCS menaçante ou menace de FCS (threatened miscarriage) FCS en cours ou inévitable (inevitable miscarriage) FCS complète (complete miscarriage) FCS incomplète ou rétention trophoblastique (incomplete miscarriage) Aucun ou Métrorragies minimes Métrorragies modérées Col fermé Douleurs, métrorragies d intensité croissante, col ouvert Expulsion vaginale du produit de conception Disparition des douleurs Diminution des saignements Col fermé Persistance de douleurs et de saignements +/ col ouvert Embryon > 5 mm sans activité cardiaque ou Sac gestationnel (SG) > 20 mm de grand axe sans image embryonnaire ou vésicule vitelline visible ou Embryon < 5 mm, SG < 20 mm sans évolution à 7 jours Présence ou non d images de décollement ovulaire (hématome sous-chorial) ou de trophoblaste hétérogène et irrégulier SG hypotonique en voie d expulsion ou Images hétérogènes intra-utérines Vacuité utérine définie par une épaisseur antéro-postérieure intra-utérine < 15 mm ou Absence d images échogènes hétérogènes intra-utérines Images intra-cavitaires échogènes hétérogènes représentant des caillots ou des débris déciduaux et trophoblastiques a Ancienne terminologie : traduction d un arrêt de développement précoce du sac gestationnel (avant l apparition de la vésicule vitelline) ou d une lyse embryonnaire précoce Les synéchies sévères (recouvrant plus du tiers de la cavité utérine) sont associées de façon significative à des troubles du cycle menstruel de type hypoménorrhée, aménorrhée ou dysménorrhée (p < 0,0001) [25]. Il existe également plus de risques d infertilité secondaire, de fausses couches à répétition et, en cas de grossesse évolutive, d accouchements prématurés et de placenta praevia ou accreta [24] (NP 3). Au total, le traitement chirurgical par aspiration d une grossesse arrêtée est plus efficace que le traitement médical par le misoprostol (NP 1). Les risques de complications à court terme, traumatiques, hémorragiques et infectieuses, sont très rares et comparables entre les deux techniques (NP 1). Les risques de complications tardives liées aux synéchies utérines sont surtout à craindre en cas de curetages répétés ou de contexte septique (NP 3). Efficacité du traitement médical par le misoprostol. L efficacité du misoprostol à provoquer l expulsion du produit de conception sans le recours au geste chirurgical dépend largement du mode d administration, de la dose administrée et du délai entre le début de la procédure et la décision de son échec [6,22,26]. En cas d administration par voie orale en dose unique ou répétée, les taux de succès sont très variables d une étude de cohorte à l autre (25 à 95 %) et semblent inférieurs à ceux obtenus après administration par voie vaginale [7] (NP 2). Sur le plan pharmacologique, les pics de concentration plasmatique sont obtenus respectivement au bout de 30 et 80 minutes et les durées d action sur le myomètre respectives sont de deux et quatre heures après administration orale et vaginale, ce qui sous-entend une action plus prolongée sur la contractilité utérine pour la voie vaginale [27] (NP 3). Dans une méta-analyse de la Cochrane Database, l administration orale était moins efficace que la voie vaginale avec des taux de succès respectifs de 82 et 87 % (2 études, 218 femmes, RR 0,90, IC 95 % 0,82 0,99) mais les doses n étaient pas identiques entre les deux voies d administration dans une étude (respectivement 400 et 800 g) [22] (NP 2). La tolérance digestive (nausées, vomissements et diarrhées), l intensité des douleurs, la survenue de fièvre et le degré de satisfaction des patientes étaient toutefois semblables entre les deux voies d administration. Par contre, le délai moyen entre la prise médicamenteuse et l expulsion était significativement plus court avec la voie vaginale (une étude, 70 femmes, 10 versus 15 heures, p < 0,00001) [22] (NP 2)

8 Tableau 2 Comparaison des bénéfices et risques du traitement médical par le misoprostol et de l évacuation chirurgicale en cas de fausse couche spontanée précoce (FCS). Résultats des méta-analyses et des principales études randomisées. Benefits-risks balance between medical treatment using misoprostol and surgical uterine evacuation in case of early miscarriage. Main randomized studies and meta-analysis results. Taux d expulsion complète f (%) Traumatismes opératoires g (%) Hémorragies sévères h (%) Infections (%) RCOG, 2012 [9] Méta-analyse a n = 4739 Misoprostol Évacuation chirurgicale Neilson, 2006 [22] Méta-analyse b n = 254 Misoprostol Évacuation chirurgicale Graziosi, 2004 [21] Méta-analyse c n = 401 Misoprostol Évacuation chirurgicale Zhang, 2005 [20] Essai randomisé d n = 652 Misoprostol Évacuation chirurgicale Trinder, 2006 [19] Essai randomisé e n = 618 Misoprostol OR ou RR (IC 95 %) OR ou RR (IC 95 %) OR ou RR (IC 95 %) OR ou RR (IC 95 %) OR ou RR (IC 95 %) RR 8,13 (6,26-10,55) RR 0,42 (0,34-0,52) OR 0,05 (0,03-0,09) / / / / 0 1,3 0 1,6 / / / / NS NS 1,1 0,8 / / 0,2 0, NS NS NS 1,6 2,2 / / 2,6 3,7 0, NS NS NS NS Évacuation chirurgicale OR : Odds ratio ; RR : risque relatif ; NS : non significatif, / : pas de données. a Méta-analyse de 18 essais ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (doses variables) à l aspiration chirurgicale. b Méta-analyse de trois études randomisées ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (800 g éventuellement renouvelés) à l aspiration chirurgicale, délai avant décision d échec du traitement médical variable compris entre 10 heures et une semaine. c Méta-analyse de cinq études randomisées ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (800 g éventuellement renouvelés) ou par voie orale (200 à 400 g répétés toutes les 4 à 6 heures) à l aspiration chirurgicale. d Inclusions dans quatre centres universitaires américains ; grossesse arrêtée définie par un embryon sans activité cardiaque ayant une longueur cranio-caudale comprise entre 5 et 40 mm ou par un sac gestationnel sans image embryonnaire mesurant entre 16 et 45 mm ; groupe misoprostol : 800 g par voie vaginale, éventuellement renouvelés à 48 heures, aspiration chirurgicale à 8 jours en cas de persistance du sac gestationnel ; groupe chirurgie : aspiration électrique au bloc opératoire ou manuelle en ambulatoire en fonction du centre ; évaluation des critères de jugement (efficacité, effets adverses) jusqu au 30 e jour après l inclusion (évaluation à j3, j8, j15 et j30). e Inclusions dans sept centres hospitaliers anglais ; grossesse arrêtée définie par un embryon sans activité cardiaque ayant une longueur cranio-caudale d au moins 6 mm ou par un sac gestationnel mesurant au moins 20 mm ; groupe traitement médical : mifépristone 200 mg par voie orale heures avant misoprostol 800 g par voie vaginale, aspiration chirurgicale à 8 heures en cas de persistance du sac gestationnel ; groupe chirurgie : aspiration électrique au bloc opératoire sous anesthésie générale ; évaluation des critères de jugement (efficacité, effets adverses) jusqu à 8 semaines après l inclusion (évaluation à j14 et à 8 semaines). f Sans recours à un traitement chirurgical. g Perforations utérines, déchirures cervicales. h Nécessitant un geste chirurgical complémentaire ou une transfusion sanguine. Misoprostol : utilisation hors AMM au 1 er trimestre de la grossesse 7 Modele +

9 8 G. Beucher et al L administration d une dose vaginale de 800 g, renouvelée si besoin à 24 ou 48 heures, permet le plus souvent d obtenir un taux d expulsion complète supérieur à 80 % [20 22] (NP 1). Cette dose vaginale de 800 g a tendance à être également plus efficace que l utilisation de doses vaginales plus faibles de 400 ou 600 g (3 études, 247 femmes, 74 versus 63 %, RR 0,85, IC 95 % 0,72 1) sans augmenter les risques d effets secondaires (fièvre et troubles digestifs) [22] (NP 2). Elle a cependant besoin d être souvent renouvelée au bout de heures en l absence d expulsion du SG (dans 60 % des cas dans une étude randomisée) [21] (NP 2). Elle semble néanmoins aussi efficace que des doses répétées à intervalle régulier de 3 à 4 heures, schéma thérapeutique choisi dans plusieurs études de cohorte [7] (NP 3). Elle a l avantage de simplifier le protocole thérapeutique et de permettre plus aisément la prise en charge ambulatoire [28] (NP4). L efficacité de l administration vaginale n est pas améliorée par l humidification ou le fractionnement des comprimés [22,27] (NP 2). Ceux-ci doivent être correctement mis en place au niveau du cul-de-sac postérieur vaginal à l aide d un spéculum ou lors d un toucher vaginal. Enfin, l administration sublinguale de 600 g répétée une à deux fois toutes les 3 heures semble avoir une efficacité équivalente à celle de la voie vaginale utilisée selon le même protocole (taux de succès de 87,5 %) mais des effets secondaires digestifs plus fréquents (diarrhées) (1 étude, 80 femmes) [29] (NP 2). La poursuite d une administration sublinguale pendant une semaine n améliore pas le taux de succès mais augmente significativement les effets secondaires digestifs [30] (NP 2). À notre connaissance, l administration par voie buccale (préjugale) n a pas été évaluée dans cette indication mais les résultats des études réalisées en cas d interruption d une grossesse vivante laissent penser que cette voie d administration pourrait être intéressante en termes d efficacité, de tolérance et de satisfaction des patientes. Les chances de succès (expulsion du SG) augmentent avec le délai entre l administration et la décision d échec du traitement médical (8 à 72 heures versus 7 à 15 jours) sans majoration des risques de complications (geste chirurgical en urgence, infection) [19,20,26] (NP 2). Une étude rétrospective espagnole ayant inclus 946 grossesses arrêtées de moins de 12 SA observait des taux de succès respectifs de 90,6 et 88 % avec les doses de 800 et 600 g de misoprostol administrées par voie vaginale [31]. Dans le cadre d une prise en charge ambulatoire, les doses étaient renouvelées à 24 heures et la réévaluation clinique et échographique était réalisée au bout d une semaine. En cas de persistance du SG, les patientes avaient alors le choix entre le traitement chirurgical ou une nouvelle dose de misoprostol dont l efficacité était réévaluée une semaine plus tard [31] (NP 4). Un délai prolongé suppose cependant une surveillance prolongée pouvant altérer l adhésion des femmes au protocole (avis d expert). Un délai d une semaine nous semble raisonnable avant d envisager une autre alternative thérapeutique en cas de persistance du SG. Les risques d échec ou de complications du traitement médical ne semblent corrélés ni à la taille du SG (diamètre moyen entre 16 et 45 mm) ni à celle de l embryon (longueur cranio-caudale entre 5 et 45 mm) [7,20] (NP 2). À l inverse, les facteurs prédictifs significatifs du succès de la méthode sont une faible parité, l existence préalable ou dans les 24 heures de douleurs et de saignements, un col ouvert ou la présence de matériel dans le col dans les 48 heures (valeur prédictive positive supérieure à 80 %) [32,33] (NP 2). L administration préalable de mifépristone (200 mg 24 à 48 heures avant) pour potentialiser l efficacité du misoprostol est controversée en termes de taux de succès, ceux-ci ne semblant pas être significativement améliorés par rapport à l usage seul du misoprostol [7,8,22,34]. L essai randomisé de Trinder et al. ne retrouvait pas d augmentation du taux de succès avec le protocole mifépristone 200 mg par voie orale heures avant misoprostol 800 g par voie vaginale par rapport à l essai de Zhang et al. ayant utilisé uniquement le misoprotol à la même dose (taux de succès respectif de 85 et 84 %) [19,20] (NP 2). La mifépristone pourrait avoir un intérêt théorique non démontré en cas de grossesse arrêtée totalement asymptomatique où l on peut estimer que l expression des récepteurs à la progestérone est plus importante qu en cas d implantation trophoblastique déjà altérée. Son utilisation a cependant l inconvénient d alourdir la prise en charge (nécessité d une prise préalable heures avant le misoprostol) et son coût, elle ne nous semble pas nécessaire de la recommander. Au total, le misoprostol administré par voie vaginale à la dose unique de 800 g, éventuellement renouvelée au bout de 24 ou 48 heures, semble être le meilleur protocole médical en cas de grossesse arrêtée en termes d efficacité (taux de succès le plus souvent supérieur à 80 %) (NP 2). L administration sublinguale d une dose de 600 g renouvelée une à deux fois toutes les trois heures peut être une alternative (NP 2). En raison d un taux de succès augmentant proportionnellement à la durée de l expectative après la prise de misoprostol et sans majoration des complications, il semble raisonnable de respecter un certain délai (sans limite définissable et selon le choix de la patiente) avant d envisager une autre alternative thérapeutique en cas de persistance du sac gestationnel (NP3). Innocuité du traitement médical par le misoprostol. Les résultats publiés sont en faveur de l innocuité du misoprostol avec des risques de complications identiques à ceux du traitement chirurgical : geste chirurgical en urgence pour hémorragie (0 à 5 %), infection du post-abortum (0 à 3 %) [7,8,19 22] (Tableau 2) (NP 1). Plusieurs chocs septiques mortels à Clostridium sordellii ont été récemment rapportés après interruption médicale au 1 er trimestre de grossesse avec utilisation vaginale de misoprostol [35,36] (NP 4). Néanmoins, le lien de cause à effet n a pas été établi avec certitude, cette infection génitale très rare pouvant survenir après une expulsion spontanée ou un geste chirurgical (NP 4). Le rapport bénéfice-risque semble donc largement favorable à l administration vaginale du misoprostol (NP 1). Les effets secondaires (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, frissons) semblent moins fréquents après administration vaginale qu orale ou sublinguale et le plus souvent bien tolérés et transitoires [22,27] (NP 2). Ils sont rapportés dans 15 à 40 % des cas qu elles que soient

10 Misoprostol : utilisation hors AMM au 1 er trimestre de la grossesse les modalités d administration du misoprostol [21]. Les antalgiques mineurs (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens), parfois associés à ceux de deuxième palier, sont le plus souvent suffisants au moment de l expulsion [26,27]. L indice de satisfaction des patientes traitées médicalement est généralement excellent (supérieur à 80 %) et demeure comparable à celui des femmes traitées chirurgicalement [7,8,22] (NP 2). Il semble cependant corrélé au succès ou non de la méthode et à l importance des douleurs [22] (NP 2). Une étude randomisée australienne récente (180 femmes) n a montré aucune différence sur les scores de satisfaction, de bien-être psychologique, de dépression et d anxiété après traitement médical et chirurgical d une FCS du 1 er trimestre [37] (NP 2). L efficacité et l innocuité d une dose vaginale de 800 g, éventuellement renouvelée, ne sont pas altérées en cas d utérus cicatriciel [38] (NP 2). Au total, les risques de complications hémorragiques et infectieuses du traitement médical par le misoprostol sont rares (moins de 5 %) et sont comparables à ceux du traitement chirurgical (NP 1). La patiente doit être informée de leur existence et pouvoir consulter en urgence si nécessaire. Les effets secondaires (troubles digestifs, douleurs et fièvre) sont en général bien tolérés (NP 2). Comparaison médico-économique des traitements chirurgical et médical en cas de grossesse arrêtée. Le misoprostol est un médicament peu coûteux pouvant facilement être stocké à l air ambiant. Son utilisation doit permettre de réduire les coûts de la prise en charge médicale en évitant l hospitalisation, l anesthésie et l acte chirurgical. Une étude prospective française ayant inclus 102 patientes présentant une grossesse arrêtée et traitées par une dose vaginale unique de 800 g de misoprostol a observé qu une prise en charge ambulatoire était possible après information éclairée de la patiente sur les risques de l expulsion spontanée (saignements et douleurs) et de geste chirurgical secondaire [28] (NP 3). Une modélisation mathématique effectuée à partir d une revue des principales études comparatives a montré que le traitement médical d une FCS du premier trimestre par le misoprostol était significativement moins coûteux que la simple expectative et le traitement chirurgical, respectivement 1000, 1172 et 2007 dollars par patiente [39] (NP 3). Cette analyse tenait compte de l estimation des coûts liés aux durées d hospitalisation, des taux de succès et de l évaluation des risques de complications propre à chaque méthode thérapeutique. Rausch et al. ont réalisé une analyse secondaire d un essai randomisé (n = 652) ayant comparé le misoprostol (800 g par voie vaginale) à l évacuation du contenu utérin par voie chirurgicale classique ou par aspiration manuelle ambulatoire sous anesthésie locale [20,40]. Les critères évalués étaient les hospitalisations, les consultations programmées et effectuées en urgence, les actes d échographie, de chirurgie et d anesthésie. Cette analyse médico-économique a retrouvé une augmentation de 13 % (plus 336 dollars) des coûts en cas de traitement chirurgical (NP 2). Par contre, le coût du traitement chirurgical devenait significativement moins important en cas d aspiration manuelle effectuée en ambulatoire et lorsque le besoin de consultations de surveillance augmentait en cas de traitement médical [40]. L analyse médico-économique d un autre essai randomisé ayant comparé le misoprostol au traitement chirurgical a observé des résultats similaires en faveur du traitement médical [41]. Celui-ci occasionnait des coûts moyens totaux significativement inférieurs à ceux du traitement chirurgical (915 versus 1077 euros, p = 0,04). La différence de coûts directs (liés aux soins médicaux) entre les deux traitements était d autant plus importante que le taux d évacuation complète après l administration du misoprostol était élevé, en raison de la diminution des besoins en chirurgie complémentaire [41] (NP 2). Au total, le traitement médical par le misoprostol permet de réduire les coûts de la prise en charge des grossesses arrêtées du premier trimestre en diminuant les hospitalisations et les actes d anesthésie et de chirurgie (NP 2). Cette réduction des coûts est d autant plus importante que le taux de succès de la méthode médicale est élevé (NP 2). Place de l expectative en cas de grossesse arrêtée : efficacité et risques. L évolution naturelle d une FCS du 1 er trimestre aboutit le plus souvent à l expulsion spontanée et complète sans majoration des risques hémorragiques ou infectieux par rapport aux autres alternatives thérapeutiques [19,21,23,42] (NP 1). Cependant, les chances de résolution spontanée d une grossesse arrêtée asymptomatique demeurent incertaines (25 à 84 %), dans des délais prolongés (2 à 6 semaines) souvent inacceptables pour les patientes et avec des risques élevés (28 à 80 %) de consultation et de geste chirurgical non programmé (généralement pour persistance d une rétention ou à la demande de la patiente) [19,21 23,42,43] (NP 1). Dans une méta-analyse de la Cochrane Database ayant comparé le misoprostol à un placebo, le taux d évacuation complète à 7 jours (une étude, 83 femmes) et le recours à un traitement chirurgical (une étude, 104 femmes) étaient respectivement de 86 versus 29 % (RR 3, IC 95 % 1,8 5) et 32 versus 82 % (RR 0,4, IC 95 % 0,26 0,6) après une dose vaginale de 800 g de misoprostol, éventuellement renouvelée à 24 heures et après placebo [22] (NP 2). Par contre, les risques de complications hémorragiques (besoin en transfusion et saignements durant plus de deux semaines) et infectieuses étaient comparables entre les deux groupes. Dans une autre méta-analyse de la Cochrane Database ayant comparé une simple expectative au traitement chirurgical, les risques d évacuation incomplète étaient significativement augmentés à deux semaines (quatre études, 1263 femmes, RR 3,98, IC 95 % 2,94 5,38) et dans un délai de six à huit semaines (trois études, 430 femmes, RR 2,56, IC 95 % 1,15 5,69) en cas d expectative par rapport au traitement chirurgical par aspiration immédiate [43] (NP 1). En cas d expectative, le risque d avoir recours à un traitement chirurgical non programmé était significativement augmenté (cinq études, 1454 femmes, 28 versus 4 %, RR 7,35, IC 95 % 5,04 10,72) par rapport au traitement chirurgical (NP 1). Le besoin en