«Allergie (types I-IV) I IV) ou pseudo allergie au médicament : exemple des pénicillines»

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1 «Allergie (types I-IV) I IV) ou pseudo allergie au médicament : exemple des pénicillines» Pr Frédéric Bérard Inserm U851 Unité d Immunologie Clinique et Allergologie CHU Lyon Sud Pierre Bénite Allergie au médicament «Réactions déplaisantes ou délétères résultant de la prise d un médicament, qui conduit à craindre une future administration et qui nécessite une prévention ou un traitement spécifique, une modification de la dose ou l arrêt du médicament» Edwards IR et Aronson JK, Lancet 2000

2 Cellules du système immunitaire Cellules NK Précurseur lymphoide Cellule souche hématopoiétique Précurseur myéloide Lympho T Lympho B Cellules de l immunité adaptative Macrophage/ Neutrophile Monocyte/ Cell dendritique Phagocytose Presentation antigénique Phagocytose Antibacterien Eosinophile Immunité anti parasite Basophile Réponses allergiques Cellules de l Immunité Innée Mastocyte Inflammation Réponses allergiques Source: Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology.. 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 29; In «Immunobiologie», Ch.Janeway & col. De Boeck Université 2 édition 2003

3 Il existe 6 catégories d effets secondaires Dose dépendants,, fréquents (toxicité pure) Non dose dépendants,, rares et souvent graves (HSI) Doses dépendants, durée importante (effet cumulatif : pe cortisone et surrénale) Effets liés à la durée (carcinogène, tératogène, ) Effets liés au sevrage Echec inattendu du traitement (souvent interactions médicamenteuses avec perte d efficacité) Les scores d imputabilité Tout est discutable Délai d apparition et de disparition, gravité, imputabilité en fonction de la littérature, Dans tous les cas

4 HS : Médicament = antigène ou plutôt «haptène»

5 L antigène - haptène Le médicament Ses métabolites (difficile à part les péni qui ont été bien étudiées) Bien se souvenir que le plus souvent, il s agit d une activation de l immunité innée (pas d HS à proprement parler) ou d un effet directement toxique Les pénicillines Se fixent de manière irréversible aux protéines in vivo, donc très allergisantes potentiellement Groupement penicillyol = union amide entre a) d une part le noyau bétalactamine b) d autre part le groupement aminé d une protéine

6 Facteurs de risque Voie d administration (épicutanée( +++) Structure chimique facilitation d un pontage entre les IgE (curares) Liaisons spontanées aux protéines (haptènes) Acétyleur lent (réactions aux sulfamides, lupus induits par procainamide ou hydralazine) Plusieurs introductions antérieures (vaccin) Associations médicamenteuses (chimio)

7 FDR pour les béta lactamines SIDA et mucoviscidose Pas atopie Voie IV = moins risquée, mais plus sévère si accident IM et sous cutanées = risque +++ Fréquence = 1/1000 soit 0,7 à 10% des traitements Hypersensibilité au médicament Immédiate ou retardée Allergique (I. spécifique, lymphocytes) ou Non allergique (I. innée, cellules non lymphocytaires) Clinique > Tests cutanés > biologie

8 I : HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE URTICAIRE = ACTIVATION MASTOCYTAIRE ACTIVATION NON ALLERGIQUE Infections IgE ACTIVATION ALLERGIQUE IgG Neuropeptides (stress, effort) C5a Morphine, Codeine Pharmaco : aliments,? CD88 TLR MASTOCYTE Ca++ Stat6 Fc R CIC TCR lymphocyte T CMH de Classe I et II médicaments... EXOCYTOSE CYTOKINES CHIMIOKINES PROSTAGLANDINES LEUCOTRIENES PHASE IMMEDIATE (Minutes) Oedeme Prurit PHASE TARDIVE INFILTRAT CELLULAIRE

9 CORTICOÏDES (-) Phospholipides membranaires Phospholipase A2 Acide arachidonique PAF acéther AINS (-) Cyclo-oxygénase oxygénase (Cox 1 et Cox 2) Lipo-oxygénase oxygénase Prostaglandines Leucotriènes (et thromboxane) ) (LTB4, LT cystéinés) VASODILATATION CHIMIOTACTISME INFLAMMATION REACTION IMMEDIATE AU MEDICAMENT 1- Interrogatoire +++ et examen clinique 2- Tests cutanés 3- Biologie

10 Réaction Immédiate Sévérité clinique Délai prise / éruption Dose-dépendance Nombre de médicaments Urticaire chronique Atopie Réintroduction HS Non allergique (>90%) Rare (éruption isolée) > 1 h Oui Plusieurs Oui Oui Oui Allergie (HSI) (<10%) Fréquente (éruption non isolée) < 1 h (qq minutes) Non Un seul Non Non / oui Contre indiquée REACTION IMMEDIATE AU MEDICAMENT 1- Interrogatoire +++ et examen clinique 2- Tests cutanés 3- Biologie

11 Tests cutanés (médicaments) Materiel Controles + Fabrication centralisée (Pharmacie Hospitalière)

12 PRICK-TEST 1- Pricks = Sensibilité et spécificité voisines de 95%

13 Tests cutanés : 2-2 IDR En cas de tests cutanés (-)( Accident > 3 mois : ½ vie des IgE = mois dans les tissus Donc : rappel «vaccinal» 10% de la posologie habituelle et nouveaux tests mois plus tard. Accident < 3 mois + concordance avec la clinique : Diagnostic d hypersensibilité non allergique (HSNA) au médicament Réintroduction à doses progressives vs placebo (service ou USI), +/- prémédication par anti-h1 ou ALT

14 En cas de tests cutanés (+) X Carte d allergique : contre indication de la molécule et recherche d une allergie croisée X Béta lactamines Epitopes des pénicillines reconnus par les IgE Chaine latérale Noyau bétalactamine Groupement benzyl-penicillyol tout entier

15 ANALYSE EN CLUSTER DES β-lactamines - 42 β-lactamines ont été étudiées - Alignement sur le noyau β-lactame, à l aide du logiciel Sybyl (Tripos Inc.) suivant les méthodes COmFa et COmSIA. 42 β-lactams Alignement

16 DENDROGRAMME DES DENDROGRAMME DES β-lactamines LACTAMINES cefalotine cefalotine cefazoline cefazoline cefotiam cefotiam cefapirine cefapirine cefamandole cefamandole cefoxitine cefoxitine cefoperazone cefoperazone moxalactam moxalactam cefotetan cefotetan cefsulodine cefsulodine ticarcilline ticarcilline penicilline penicilline G penicilline penicilline V cloxacilline cloxacilline oxacilline oxacilline Acide Acide clavulanique clavulanique Sulbactam Sulbactam tazobactam tazobactam mezlocilline mezlocilline piperacilline piperacilline Aztreonam Aztreonam imipeneme imipeneme Meropenem Meropenem cefalexine cefalexine cefadroxil cefadroxil cefaclor cefaclor loracarbef loracarbef ampicilline ampicilline cefatrizine cefatrizine amoxicilline amoxicilline cefradine cefradine pivampicilline pivampicilline bacampicilline bacampicilline cefpirome cefpirome cefuroxime cefuroxime cefotaxime cefotaxime ceftizoxime ceftizoxime ceftriaxone ceftriaxone cefpodoxime cefpodoxime cefepime cefepime ceftazidime ceftazidime cefixime cefixime Ceftriaxon Ceftriaxon CH 3 CH 3 O O NH O O H 2 N O N S Amoxicillin Amoxicillin CH 3 CH 3 O O NH O O H 2 N O N S Amoxicillin Amoxicillin N NH O O O O S S H 2 N OH N N NH Cefatrizin Cefatrizin

17 LE DENDROGRAMME EN PRATIQUE CLINIQUE cefixime ceftazidime cefepime cefpodoxime ceftriaxone amoxicilline cefatrizine ampicilline loracarbef cefaclor X cefadroxil cefalexine Meropenem X imipeneme Aztreonam piperacilline mezlocilline X tazobactam Sulbactam Acide clavulanique oxacilline cloxacilline X penicilline V penicilline G X ticarcilline cefsulodine cefotetan moxalactam cefoperazone cefoxitine cefamandole cefapirine cefotiam cefazoline cefalotine X X X X ceftizoxime cefotaxime X cefuroxime cefpirome bacampicilline X pivampicilline X cefradine X X X X X X X X X X Béta lactamines sauf CEFOXITINE et CEFTRIAXONE REACTION IMMEDIATE AU MEDICAMENT 1- Interrogatoire +++ et examen clinique 2- Tests cutanés 3- Biologie

18 Biologie en routine: uniquement si discordance entre la clinique et le résultat des tests cutanés IgE spécifiques pour : amoxicilline,, ampicilline, pénicilline G et V (+ curares et latex) Tests de dégranulation des Basophiles et expression du CD63 et CD203c (peu performant si discordance clinique / tests cutanés) DTP vaccin (1; 2%) sulfamethoxazole (1; 2%) lansoprazole (1; 2%) methylprednisolone (2; 3%) lidocaine (1; 2%) insulin (5; 8%) carboxymethylcellulose (2; 3%) gonadorelin (2; 3%) HSI = 60 malades / 783 β-lactamines : 2/3 cefatrizine (7;12%) cefazoline (2; 3%) cefaclor (1; 2%) cefalexine (1; 2%) cefotetan (2; 3%) cefotiam hexetil (1; 2%) pefloxacine (1; 2%) cloxacilline (1; 2%) bacampicillin (2; 3%) amoxicillin (27; 45%)*

19 En cas de tests cutanés (-)( Accident > 3 mois : rappel 10% de la posologie habituelle (id vaccin). Nouveaux tests mois plus tard. Accident < 3 mois, concordance avec la clinique : diagnostic d intolérance et réintroduction (doses A, B, C dans le service ou en USI, +/- Anti-H1 ou ALT) Me M 15 minutes après prise de pyostacine pendant un repas (déclarée allergique à la pénicilline) le 14 septembre 2007 Sensation de mort imminente Nausées, vomissements, diarrhée Malaise général TA chute à 5

20 Diagnostic? Avait pris de la pyostacine En Juin 2002 En Juillet 2003 En avril 2004 En 2005 En 2006 Le 1 er septembre 2007 A chaque fois RAS

21 Diagnostic? 1 er Septembre 2007 = RAPPEL!!! IDR = positive chez cette patiente le 23 Janvier 2008 (4 mois plus tard)

22 REACTION IMMEDIATE AU MEDICAMENT 1- Interrogatoire +++ et examen clinique 2- Tests cutanés 3- Biologie Biologie : uniquement si discordance entre la clinique et le résultat des tests cutanés IgE specifiques pour : amoxicilline,, ampicilline, pénicilline G et V, curares (+ latex) Tests de dégranulation des Basophiles et expression du CD63 et CD203c Tryptase si prélèvement possible lors de l accident (lors de la réintroduction en pratique) Biopsie cutanée : 0

23 CONCLUSION REACTION IMMEDIATE AU MEDICAMENT -Allergie (IgE( IgE): : rare et exceptionnellement isolée -HSNA:: fréquente (93%) et rarement sévère -Interrogatoire et examen clinique +++ -Tests cutanés Résumé : clinique > Tests cutanés >>> biologie Tests cutanés Impression clinique Allergie (HSI) Intolérance Positifs Allergie FP ++ Negatifs FN ++ Intolérance

24 ARBRE DECISIONNEL Clinique et TC (+) Clinique et TC (-)( Allergie = HSI Intolerance Contre-indication Challenge (+/- USI) Carte d allergique Allergie croisée? Réintroduction anti-h1+/ H1+/- anti-lt Cas clinique

25 Madame X, 40 ans ATCD d IU traitées régulièrement par quinolones Pas d atopie atopie,, pas d asthme, pas d urticaire chronique Adressée pour réaction à l ofloxacine ofloxacine,, en 08/04, à J2 d un ttt par Oflocet, 1 heure après s la prise: - prurit des deux mains suivi d un malaise général avec flou visuel,, oppression thoracique - signes digestifs: nausées es, vomissements, douleurs abdominales - choc: hypota,, PC, hypothermie,, frissons

26 Tests allergologiques en 03/05 Pricks n 1 à l oflocet oflocet : : négatif IDR n 1 au 1/1000 à l oflocet oflocet : : négatif IDR n 1 au 1/100 à l oflocet oflocet : : négatif Pas de rappel en raison de la sévérité de l épisode mais programmation nouveaux TC 6S plus tard Prick n 2 à l oflocet oflocet: : négatif IDR n 2 au 1/1000 à l oflocet oflocet: : négatif IDR n 2 au 1/100 à l oflocet oflocet: - à 5 : prurit local - à 30 : sensation de malaise avec douleurs abdominales, diarrhées, flou visuel, frissons, vertiges, nausées et vomissements Hypothèses diagnostiques?

27 CIC: à 4.5N, C3, C4, CH50: normaux Suspiçion HS type III à l oflocet oflocet. Carte d allergie remise pour les quinolones. Recherche d allergie croisée aux autres FQ (ciprofloxacine)) négative, mais nouvel accident lors du tests contrôle avec oflocet (et CIC x 3,5) Reintroduction ciflox en USI : RAS, modif carte allergique La maladie sérique Décrite par Von Pirquet en 1905 suite à l utilisation de sérum chevalin anti- diphtérique, devant fièvre, arthralgies, éruption cutanée, ADP et néphrite. Hypersensibilité de type III de Gell et Coombs, médiée par des complexes immuns circulants (complexes antigènes-anticorps anticorps)

28 Clinique Accident semi-retardé (1S de traitement) Douleurs abdominales, arthralgies,, tableau sévère: fièvre, hypotension, vomissements. Parfois éruption cutanée à type de vascularite urticarienne ou livedo. Paraclinique Dosage des CIC: de 4 fois la normale au 12ème jour Complément: chute de 80% des taux de C3 et C4 au 10ème jour Biopsie de peau : dépôts d Ig + cp / capillaires Parfois atteinte rein, cœur, cerveau

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30 Pseudo-maladie sérique Décrite avec les médicaments depuis les années 70 comme Céphalosporines (céfaclor( céfaclor+++) Buproprion (+++ très longue demi vie) Pénicillines Cyclines infliximab (vrai maladie sérique) Le médicament joue le rôle d Ag Ag,, formation de CIC et dépôts dans les petits vaisseaux (peau, rein, articulations). Les pseudo maladies sériques (médicaments) Surviennent après semaines Sont souvent moins sévères que les vraies maladies sériques (les atteintes multi organes sont très rares) Les anomalies biologiques (baisse du cp, augmentation des CIC) sonr en général absentes

31 CAT Arrêt de l administration du médicament Corticothérapie générale si besoin Conclusion Y penser devant une réaction à un médicament: - sévère - en l absence d urticaire ou de toxidermie - devant des arthralgies et des douleurs abdominales

32 Autre manifestation de type III : vascularite isolée Touche surtout les MI Médicament = 10% des causes de vascularite 1 à 3S après début ttt Béta lactamines,, sulfamides Thiazidiques,, allopurinol Captopril antalgiques, phenytoines Anti viraux F de croissance HS de type II

33 Type II Les pénicillines et les céphalosporines induisent des anémies hémolytiques,, chez des sujets ayant reçu des doses importantes de ces médicaments (pe( plus de 10 MU par jour) Les IgG se fixent sur les goupements penicillyol ou cephalosporyl accrochés à la paroi du GR. Le cp intervient rarement. Coombs direct positif

34 Cas particulier de la rifampicine II / III CIC à rifampicine (III), se fixent sur plaquettes ou GR, activent le cp,, puis destruction de la cellule (II) Ces accidents surviennent surtout si fortes doses de rifampicine, de façon intermittente ou si reprise peu de temps après l arrêt II : HYPERSENSIBILITE RETARDEE

35 Diagnostic Clinique de l HS l allergique retardée 1- Interrogatoire (en général accident de durée minimum > 5 jours avec desquamation résiduelle) 2- Tests cutanés retardés (patch tests) 48h à 96h D un point de vue pratique Test cutané négatif : corrélation clinique dans la plupart des cas (accident bénin ou patient qui ne se souvenait plus du type d accident, pe dans l enfance) Test cutané positif : dendrogramme par patch et même attitude que pour HSI (carte d allergie sauf pour 2 molécules avec patch négatifs)

36 Etude Physiopathologique de la réaction d HSR à l amoxicilline LT CD8+ infiltrent précocement le site d application d de l amoxicillinel Histological analysis Immunohistochemical analysis Anti-CD3 Anti-CD Amox 48h Amox 12h Ceft. 12h A. Rozières et col. 2007

37 LT CD8+ qui infiltrent la lésion l sont cytotoxiques (CTL) Amox positive skin patch-test (12h) CD8 Granzyme B Perforine TUNEL CD1a Peau normale Patch-test 12h Patch-test 12h A. Rozières et col Médic

38 Etude immunologique dans le sang périphérique Validation d un test diagnostique de routine (A. Rozières Inserm U851) Elispot But : identifier la fréquence des lymphocytes spécifiques du médicament dans le sang du malade Leucocytes du malade dans des puits (10 5 /puit) Le fond du puit = recouvert par anticorps (ici anti interféron gamma car HSR) On ajoute le médicament (vs contrôles + et -) : 1 nuit Si cellules spécifiques, «crachent» l interféron Le lendemain : 2 anticorps anti interféron, «marqué» Chaque point = 1 cellule spécifique du médicament Allergic control individual Amox-DTH patient Sensibilité et spé = TC Amox IFN-γ SFC

39 Identification de LT spécifique d amoxicilline dans le sang périphérique des malades A Production interféron gamma 9 Suivi de la prolifération ration par marquage CFSE IFNγ SFC/10 6 PBMC PHA 5µg/ml Amoxicilline Patients Controls Patients Controls En présence d amoxicilline (1mg/ml) - Sensibilité : 91% - Specificité : 95% En présence de ceftriaxone (1mg/ml) CFSE Ceftriaxone Idem TTL (Se = 68%, Spé = 95%) (Test de transformation lymphocytaire) Mais ici PAS DE RADIO ACTIVITE DETECTION DES REACTIVITES CROISEES PAR ELISPOT IFN-γ 3 Index de stimulation 2,5 2 1,5 1 0,5 0 IFN-γ SFC / PBMC Ticarcilline Totapen Penglobe Peni G Ceftriaxone Ticarcilline Totapen Penglobe Peni G Ceftriaxone Réactivités Ticarcilline / Totapen / Penglobe / Penicilline G : Contre- indication de ces médicaments Prescription de Ceftriaxone (Rocephine ) A. Rozières et col. 2007

40 Classification et FDR Stevens Johnson : 10% de la SC atteinte Lyell : > 30% atteinte SC Entre les deux : Sd de «chevauchement» FDR : - SIDA (1/1000) - Greffe de moelle (3%) - LES - Atcd de lésion cérébrale traitée par chir + radiothérapie

41 Lyell >30% SC Aspect de linge mouillé Traitement des Stevens Johnson et Lyell par Gamma Globulines IV Deux études en faveur du caractère bénéfique d un traitement précoce (L. French 1998,, Singapour 2005) Pas toujours confirmé (Roujeau, Arch Dermatol 2003) Méta-analyse récente (Mittmann 2006) : 17 publications, 3 études prospectives : pas de certitude mais plutôt oui. Pas d AMM en France dans cette indication

42 Autres Réactions retardées Erythème Pigmenté fixe PEAG DRESS / SHM Erythème Pigmenté Fixe Persistance des lymphocytes T spécifiques du médicament dans le site lésionnel (AINS et paracétamol +++) Nécessité de tester spécifiquement la zone pigmentée résiduelle (sinon, faux négatifs)

43 PEAG (Pustulose Exanthématique Aigue G alisée alisée ) Triade 48H après l introduction du médicament : Fièvre Erythème + pustules non folliculaires (des centaines, sur le tronc et dans les grands plis) (aspect de psoriasis pustuleux) et/ou cocardes, vésicules, bulles, purpura Hyper PNN +/- PNE Pyostacine (+++ en France) Aminopénicillines,, macrolides Carbamazépine Inhibiteurs calciques, cyclines,, paracétamol, mercure (érythème mercuriel) OK en qq jours (2S) après arrêt de la molécule (Drug Reaction DRESS eaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) = Syndrome yndrome d Hypersensibilité Médicamenteuse Pénicillines pas vraiment dans le coup SHM décrit dans les années 1940 avec les anti épileptiques aromatiques = 10% de mortalité

44 Triade SHM ou DRESS Éruption cutanée (attention car il existe des SHM/DRESS sans éruption d où le terme de «Réaction» et non pas «Rash» pour «R» Anomalies hémato : hyper éosinophilie et lymphocytose atypique Atteinte d un autre organe : foie et rein +++ (cœur poumon ganglions) Epidémiologie et incidence 1/1000 prescriptions d anticonvulsivants 2 à 5% des malades séro positifs pour le VIH et sous Ziagen (abacavir) Les médicaments fréquemment en cause : Allopurinol Cyclines (Minocycline +++), Sulfamides Carbamazépine, Phénytoines,, phénobarbital

45 Etre suspicieux si : DRESS ou SHM Origine africaine (formes plus graves, en particulier avec la minocycline) Long délai de prise du médicament (4 semaines en moyenne, semaines en général) Fièvre, oedème facial (péri orbitaire +++ au début), exanthème étendu, confluent,, infiltré

46 Atteinte cutanée AEG et fièvre dès le début Début de l exanthème, morbilliforme sur la partie sup du tronc Oedeme facial = 50% Erythrodermie > 50% 20% de formes pustuleuses (mais pas de regroupement dans les plis) Purpura des MI Atteinte muqueuse discrète

47 Atteinte extra cutanée Fièvre et polyadénopathies +++ Foie : principale cause de mortalité, cytolyse SGPT +++, cholestase anictérique fréquente. Nécrose + éosinophiles Insuf Hép à dépister sur le TP/INR et parfois greffe Rein : NTI à angéite nécrosante granulomateuse (30% d IRA avec dialyse) Cardio pulmonaires : Pneumonie à PNE (surtout avec minocycline), péricardite, voire nécrose myocardique : ECG SYSTEMATIQUE SI HYPER EOSINOPHILIE Méningite : HHV6 +++ Atteintes rares Thyroïdite Pancréatite DID Choc CIVD Arthralgies avec rhabdomyolyse sévère

48 Manifestations hématologiques 2 à 5 x 10 6 PNE (70-80%) parfois Syndrome mononucléosique (50-60%) à LT CD4+ LDH élevées Physiopathologie Infitrat dermique pseudo lymphomateux avec parfois épidermotropisme Eosinophiles nombreux Nécrose kératinocytaire Sang : LT CD4+/CD8+ spécifiques du médicament Hypothèse métabolique désuète Rôle de HHV6 +++

49 HHV6 et DRESS / SHM Médicament «réveille» HHV6 avec : Interactions métabolisme des médicaments Syndrome mononucléosique persistant Ac anti HHV6 +++ Lymphocytes T circulants spécifiques d HHV6 +++, participation aux signes généraux Traitement et évolution Arrêt définitif du médicament (carte allergie) Hospitalisation même sans signe initial de gravité car atteintes viscérales parfois retardées Mesures générales (déshydratation, fièvre, ) Pas d étude controlée pour un ttt spécifique : Corticothérapie locale ou générale Attention rebonds à la décroissance Evolution OK chez la majorité des malades en 2S Prolongée à 6S chez 25% des malades Parfois, corticodépendance Apparition de CNS viscérales tardives (cœur, méningo encéphalites, DID de novo)

50 Explorations des éruptions retardées Clinique (patch) Négatifs avec la même fréquence que les réactions immédiates Prudence avec Lyell Biologique (cf cours biologie de l allergie, Dr A. Rozières, Pr J. Bienvenu) TTL Elispot IFN gamma Lupus Induit ACAN, anti-histones, parfois ANCA (minocycline) Aussi pour : - chlorpromazine - isoniazide - penicillamine - hydralazine.

51 Lupus induit Surtout à bien dépister lors des traitements par anti TNF alpha (psoriasis, rh.. inflammatoires) Systématiquement doser avant, puis régulièrement : ACAN, Farr,, recherche d un anti coagulant circulant Dans la plupart des cas: séroconversion lupique sans expression clinique Mais authentiques LES avec expression parfois sévère, 1 cas d anticoagulant lupique induit avec thromboses artérielles (Nosbaum A et col. EJD 2007)