TEP/TDM théranostique et adénocarcinome prostatique. Mathieu Gauthé Valérie Nataf Médecine Nucléaire Hôpital Tenon - APHP 1

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1 TEP/TDM théranostique et adénocarcinome prostatique Mathieu Gauthé Valérie Nataf Médecine Nucléaire Hôpital Tenon - APHP 1

2 Utilités potentielles de la TEP/TDM Diagnostic et bilan d extension initial Guidage de la biopsie diagnostique en particulier en cas d élévation de concentration circulante de PSA et de biopsies systématiques négatives Bilan d extension initial Détection et bilan d extension des récidives Bilan d extension d une récidive démontrée ou très probable Localisation de récidives occultes (PSA en augmentation): 40% des patients après traitement radical Evaluation thérapeutique (chirurgie, radiothérapie, thermoablation, traitement hormonal, chimiothérapie des formes hormonorésistantes ) 2

3 Traceurs disponibles 18 F-Fluorodésoxyglucose (FDG) 18 F-Fluorure de sodium (FNa) 18 F-Fluorocholine (FCH) Ligand de l antigène membranaire spécifique de la prostate marqué au 68 Ga (PSMA) 3

4 18 F-Fluorocholine 4

5 Généralités La choline ( 11 C) et la fluorocholine ( 18 F) sont des traceurs de la choline, un composant lipidique de la membrane cellulaire Ils s accumulent dans certains cancers à temps de doublement lent, en particulier le cancer de la prostate et ses lésions secondaires Cellules riches en métabolites de la choline (Ackerstaff, Cancer res 2001) Concentration en métabolites de la choline corrélée à la prolifération cellulaire (Swanson, Magn Reson Med 2003) 5

6 Bilan d extension initial Indications Détection du primitif Invasion ganglionnaire Détection des métastases osseuses (Langsteger W, QJNM 2011): Par patients: Se=91% Sp=89% Exactitude=90% Par site: Se=91% Sp=96% Exactitude=95% Recherche de récidive en cas de ré-ascension de la concentration sérique du PSA 6

7 Et l évaluation thérapeutique? La scintigraphie du squelette a été utilisée pour suivre la réponse thérapeutique du cancer de la prostate, mais: phénomène d embrasement ( bone flare phenomenon) peut être observé au début d un traitement efficace, en particulier hormonal de nouveaux foyers peuvent aussi apparaitre en cas de progression, ce phénomène entraîne un risque de confusion (Ryan CJ Clin Cancer Res. 2011; 17: 4854) Possibilité de quantification en TEP avec un approche volumique laissant espérer une évaluation objective de la réponse des métastases Une étude pilote suggère que la FCH-TEP/TDM serait supérieure à l IRM du rachis pour surveiller les patients métastatiques osseux résistant à la castration (Balogova S, Clin Nucl Med 2014) 7

8 Activité TEP/TDM FCH à Tenon environ 350 FCH prostate en

9 Exemple: Bilan d extension initial Homme de 65 ans Adénocarcinome prostatique Gleason 8 (3+5) début juin 2015 PSA à 11 ng/ml 9

10 10

11 Exemple: Bilan d extension de récidive Homme de 77 ans Adénocarcinome prostatique Gleason 7 (4+3) il y a 12 ans PSA à 30ng/ml Foyer focal isolé sur IRM pelvienne Bilan d imagerie complémentaire Scintigraphie osseuse TEP/TDM au FNa TEP/TDM à la FCH 11

12 FCH FNa Scinti os 12

13 FCH FNA 13

14 FCH FNA 14

15 Exemple: Evaluation thérapeutique Homme de 86 ans Adénocarcinome prostatique Gleason 8 (4+4) il y a 15 ans Résistance à la castration Evolution actuelle locale, ganglionnaire et osseuse Evaluation 3 mois après 9 cycles de Taxotère 15

16 Avant chimio Après chimio 16

17 Ligand de l antigène membranaire spécifique de la prostate marqué au 68 Ga 17

18 Généralités PSMA { J591 Extracellular portion Antigène de surface exprimé par la quasitotalité des cellules de cancer de la prostate 7E11 Intracellular portion Fonction enzymatique de carbopeptidase (glutamate) Cell membrane coupe le peptide N-acétyl-L-aspartyl-L-glutamate au niveau du C-terminal Son expression augmente progressivement Dans les hauts grades tumoraux Dans les maladies métastatiques Dans les maladies hormono-résistantes 18

19 Récidive de cancer prostatique Se=76,6% Sp=100% VPN=91,4% VPP=100% (Afshar- Oromieh A, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015) Taux de positivité lié à la valeur du PSA, sa «vélocité» et au Gleason (Eiber M, J Nucl Med 2015) 97% si PSA>2 ng/ml 58% si PSA< 0,5 ng/ml Performances Versus FCH dans les récidives biologiques Meilleure détectabilité lésionnelle (Afshar-Oromieh A, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014) Taux d impact sur la prise en charge de 63% (Morigi JJ, J Nucl Med 2015) 19

20 En France ATU nominative Récidive biologique avec FCH et IRM pelvienne négative Premier patient fait à Tenon en avril 2016 Sujet non à jeun 2MBq/kg de PSMA-11 ( 68 Ga) Images corps entier 1h après injection Dosimétrie similaire au FDG et FCH: 3+5 msv 20

21 Radiomarquage du PSMA-11 au gallium-68 PSMA-11 : Glu-urea-Lys(Ahx)-HBED-CC peptide linker Chélateur HBED-CC 21

22 Materiels Radiomarquage du PSMA-11 au gallium-68 Locaux : local de préparation haute énergie (classe C) + enceinte blindée haute énergie (classe A, flux laminaire) Module de radiomarquage Elusynth (Iason) 1 er module de marquage au gallium installé à l APHP en 2008 Générateur 68 Ge/ 68 Ga Galliapharm Méthode : Mise au point à partir de la méthode «DOTATOC» utilisée depuis 8 ans Adaptation mineur du module de marquage pour le PSMA 22

23 Méthode : Radiomarquage du PSMA-11 au gallium µg de PSMA-11 (ABX) réaction ph= 4 Chauffage 7 min à 95 C Purification par une colonne C18 Etape de refroidissement du milieu réactionnel Filtration stérilisante Rendement de marquage >90% non corrigé de la décroissance 23

24 Radiomarquage du PSMA-11 au gallium-68 Flacon de refroidissement 24

25 Contrôles qualité libératoires Aspect ph PRC Demi-vie Radiomarquage du PSMA-11 au gallium-68 Recherche endotoxines Contrôles qualité non libératoires (non systématique) Stérilité Teneur en 68 Ge 25

26 Exemple 1 Homme de 67 ans Adénocarcinome prostatique Gleason 7 (4+3) opéré en mars 2012 Elévation progressive du PSA; dernier dosage à 6,3 ng/ml TEP/TDM à la choline et IRM pelvienne négative 26

27 FCH PSMA 27

28 FCH PSMA 28

29 Exemple 2 Homme de 61 ans Adénocarcinome prostatique Gleason 9 (5+4) opéré en juillet 2013, pt3n1 Elévation rapide du PSA malgré une hormonothérapie : dernier dosage à 11,3 ng/ml, temps de doublement à 2,2 mois et vélocité à 1ng/mL/mois TEP/TDM à la choline négative 1 mois avant la TEP au PSMA 29

30 FCH PSMA 30

31 FCH PSMA 31

32 Limites Interprétation au niveau de la loge prostatique Gêne importante liée à l activité urinaire vésicale physiologique D autant plus que le patient est prostatectomisé! Solutions envisageables (aucune validée) Acquisition précoce dynamique Sondage urinaire Diurèse forcée 32

33 Théranostique : traitement du cancer prostatique résistant à la castration par ligand du PSMA ( 177 Lu) 33

34 Rahbar et al., J Nucl Med patients avec un TEP/TDM positif au PSMA-11 Une cure de 6 GBq de PSMA-617 ( 177 Lu) Protection des glandes salivaire par emballages isothermes 30 minutes avant injection et jusqu à 4h après Résultats 6 patients décédés avant 8 semaines, sans corrélation avec le traitement 2 patients ont quitté le protocole Discrète toxicité plaquettaire 34

35 Rahbar J Nucl Med 2016 PSMA-11 ( 68 Ga) avant tt PSMA-617 ( 177 Lu) juste après administration 35

36 Baum et al., J Nucl Med 2016:1 56 patients avec un TEP/TDM positif au PSMA-11 Une à 5 cures de 5,7 GBq de DOTAGA-PSMA ( 177 Lu) Chaque patient reçoit 1,6L de de solution d acides aminés (lysine Hcl et 10% de L- arginine Hcl) en IV, début de perfusion 30 minutes avant injection Résultats 16 patients =1 cycle, 15=2 cycles, 17=3 cycles, 6=4 cycles, 2=5 cycles Chute du PSA chez 45 patients (80%) 25 patients suivis pendant au moins 6 mois après au moins 2 cycles TEP/TDM: PSMA-11 (68Ga) PET/CT: PR chez 14 patients, SD chez 2, PD chez 9. Ce-TDM: PR chez 5 patients, SD chez 13, PD chez 7 PFS médiane 13,7 mois (OS médian non atteint après 28 mois de suivi) Pas d effets secondaires sévères. 2 xérostomies modérées. Discrètes anémies et lymphopénies. 36

37 Baum J Nucl Med 2016:1 PSMA-11 ( 68 Ga) avant tt PSMA-617 ( 177 Lu) durant les 3 cycles de tt PSMA-11 ( 68 Ga) après tt 37

38 Radiomarquage du PSMA-617 au lutétium-177 PSMA-617 : Glu-urea-Lys(linker)-DOTA Chélateur DOTA linker peptide 38

39 Radiomarquage du PSMA-617 au lutétium-177 Module de marquage automatisé dédié au lutétium-177 Système à cassettes de préférence Faible quantité de peptide nécessaire: Activité spécifique élevée Chimie en solution aqueuse : ph5, 95 C pendant 15 à 45 min Activité à mettre en place dans le service de médecine nucléaire 39

40 La 18 F-FCH reste le traceur de choix actuellement en médecine nucléaire pour le cancer de la prostate Bonnes performances diagnostiques Intérêt dans la surveillance thérapeutique des cancers hormono-résistants Plus grande disponibilité Conclusion Le 68 Ga-PSMA semble très prometteur dans la prise en charge des cancers de prostate en médecine nucléaire: Meilleures performances que la choline Possibilité de thérapie métabolique Mais nécessité d un générateur de Gallium 40

41 Merci de votre attention 41