Déficit en aromatase en pathologie humaine F. Moreau*, M.L. Kottler**, Y. Reznik* : tissu adipeux, os, cerveau.

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1 Déficit en aromatase en pathologie humaine F. Moreau*, M.L. Kottler**, Y. Reznik* points FORTS L aromatase est le complexe enzymatique permettant la transformation des androgènes en estrogènes. L étude de modèles animaux Knock Out pour le gène de l aromatase permet d élucider les mécanismes d action des estrogènes sur leurs tissus cibles. Le déficit en aromatase est une cause rare de déficit congénital en estrogènes en pathologie humaine. Le défaut d aromatisation des androgènes d origine fœtale par le placenta entraîne une virilisation de la mère et du fœtus fille pendant la grossesse, qui aboutit à un pseudo-hermaphrodisme féminin à la naissance. Les mutations inactivatrices de l aromatase chez la femme sont à l origine d un hypogonadisme hypergonadotrope, associé à un tableau d ovaires macropolykystiques. Les tableaux masculins de déficit en aromatase ont mis en lumière le rôle majeur des estrogènes dans la maturation et la minéralisation de l os chez l homme. La carence en estrogènes chez l homme entraîne des perturbations de l homéostasie des métabolismes glucidique et lipidique. Les anomalies de la spermatogenèse, constatées dans les rares cas masculins, suggèrent une action paracrine des estrogènes sur la fonction reproductrice du testicule. La substitution estrogénique chez l homme adulte porteur d un déficit en aromatase stoppe la croissance, fait régresser l ostéoporose et améliore les anomalies métaboliques. * Service d endocrinologie, CHU Côte-de-Nacre, Caen. ** Département génétique et reproduction, CHU Clémenceau, Caen. L aromatase est le complexe enzymatique permettant la synthèse des estrogènes à partir des androgènes. L expression du gène de ce complexe enzymatique, appartenant à la superfamille des cytochromes P-450, n est pas limitée aux tissus endocriniens (ovaire, testicule, placenta) mais est assez ubiquitaire : tissu adipeux, os, cerveau. L organisation du gène de l aromatase-cyp19 est singulière, avec des promoteurs tissu-dépendants (1) (figure 1). L inactivation du gène de l aromatase entraîne un bloc enzymatique avec impossibilité de synthèse des estrogènes et accumulation des précurseurs androgéniques. En 1978, Mango mentionnait pour la première fois un déficit d aromatisation placentaire lors d une grossesse : l étude in vitro de la capacité d aromatisation par le placenta de plusieurs femmes présentant une hypoestrogénie en fin de grossesse concluait à un défaut d aromatisation placentaire chez l une d elles (2). Dans les années 1990, les premières descriptions de mutation inactivatrice du gène de l aromatase ont été faites devant un pseudo-hermaphrodisme féminin, associé à une virilisation gravidique maternelle. Les descriptions plus récentes de tableaux masculins de déficit en aromatase ont souligné le rôle primordial des estrogènes dans la maturation osseuse et la croissance chez l homme. Le phénotype masculin est complété par des troubles de la spermatogenèse et des anomalies métaboliques de mécanismes encore mal précisés. L étude parallèle de modèles animaux, souris invalidées pour le gène de l aromatase (souris ArKO), a permis de préciser ces mécanismes. Le déficit en aromatase est rare puisque, à ce jour, douze cas sont publiés : six féminins et six masculins (tableau I). L unique description d une résistance aux estrogènes par mutation du récepteur α des estrogènes (ERα) complète les données sur les conséquences d un déficit congénital en estrogènes chez l homme (3). Génotype (tableau I) Le gène de l aromatase est localisé sur le chromosome 15. Dès 1988, la séquence codante pour les 503 acides aminés est connue. Il est organisé en 10 exons (figure 1) et seuls les exons II à X sont codants. Son organisation est particulière avec différents exons I soumis à un épis- 169

2 sage alternatif contrôlé par plusieurs promoteurs dont l activité est tissuspécifique. La protéine aromatase possède un domaine de liaison aux stéroïdes, codé par les exons IV et DossierAromatase IX, et un site de fixation à l hème codé par l exon X. À ce jour, treize mutations inactivatrices du gène de l aromatase ont été décrites. Leur transmission est autosomique récessive et le phénotype du déficit en aromatase n est retrouvé qu à l état homozygote ou hétérozygote composite. Ce phénotype résulte exclusivement d une consan- PROMOTEURS : sur chromosome 15q kb gène placenta (majeur) placenta (mineur) 5' peau et tissu adipeux cerveau placenta (mineur) os promoteur II codon ATG 3' I.1 2.a I.4 I.f I.2 I.6 II III IV site donneur épissage gt at 468delc- E120K- V VI VII VIII IX X site donneur épissage gt gc R365Q- V370M- R375C- c 408X- 1058instsite accepteur épissage cag aag -R435C -C437Y -R457X liaison stéroïdes liaison à l hème Cas masculins Cas féminins Figure 1. Représentation schématique de l organisation du gène de l aromatase, de ses principaux promoteurs et des mutations inactivatrices. Tableau I. Mutations inactivatrices de l aromatase décrites. Âge du diagnostic Mutation ADN Transcrit Activité Références naissance homozygotie intron 6 : site donneur épissage frameshift ND 1991 Shozu*, gt gc 1992 Harada* 14 ans hétérozygote composite exon 10 : R435C 1,1 % 1993 Ito*, 1303C T et 1310G A C437Y 0 % 1994 Conte* 2 ans et demi homozygotie exon 9 : 1135G A V370M 0 %? 1998 Ludwig* 28 ans homozygotie exon 9 : 1123C T R375C 0,2 % 1995 Morishima * naissance homozygote exon 10 R457X protéine tronquée 1996 Portrat-Doyen* 3 ans hétérozygotie composite frameshift 0 % 1997 Mullis * intron 3 : site donneur épissage GT AT exon 9 : délétion Ccodon408 nourrisson homozygote exon 5 : 468delC frameshift protéine tronquée 1999 Deladoey* 24 ans homozygotie exon 9 : 1123C T R375C 0,2 % 1995 Morishima * 38 ans homozygote : 1094G A R365Q 0,4 % 1997 Carani * 28 ans homozygote exon 5 : 628G A E120K ND 2001 Murata (12) 27 ans homozygote exon 9 : 1058inst frameshift protéine tronquée 2002 Kottler (13) 27 ans homozygote intron 5 : site accepteur épissage frameshift protéine tronquée 2002 Lorenz (16) cag aag frameshift : décalage du cadre de lecture avec apparition rapide d un codon stop. * voir (4). 170

3 guinité des ascendants, ces mutations étant très rares à l état hétérozygote. Les mutations touchent principalement les exons IX et X, rendant la protéine non fonctionnelle, comme l ont montré les études in vitro. D autres mutations introniques au niveau des sites d épissage ou une délétion dans l exon V entraînent un décalage du cadre de lecture et la synthèse d une protéine tronquée inactive par perte des domaines fonctionnels. La plupart des mutations s associent à une activité enzymatique nulle ou faible (1 %) chez un hétérozygote composite. Aucune mutation inactivatrice n a été décrite dans les séquences promotrices, ni dans l exon I, lui-même soumis à un épissage alternatif dépendant de ces promoteurs tissu-spécifiques. Déficit placentaire en aromatase (4) Le déficit en aromatase s exprime d abord par une virilisation gravidique maternelle. À partir de la 9 e semaine de grossesse, le placenta devient la première source d estrogènes fœtaux grâce à l aromatase placentaire qui assure la conversion circulation maternelle SDHEA 4A testo sulfatase E1 DHEA 4A testo AROMATASE E2 des androgènes fœtaux en estrogènes : l androstènedione, la testostérone et la 16-hydroxy déhydro-épiandrostènedione (via la 16α hydroxy- -4- androstènedione) sont respectivement transformées en estrone, estradiol et estriol (figure 2). En l absence d aromatisation, ces androgènes passent dans la circulation maternelle et induisent une virilisation. Dès le 2 e trimestre de la grossesse apparaissent un hirsutisme, une acné, une raucité de la voix et une hypertrophie clitoridienne. Ce tableau régresse en quelques mois après la délivrance. Le diagnostic différentiel devant ce tableau est le lutéome de grossesse. L exploration hormonale au cours du dernier trimestre de la grossesse retrouve des taux urinaires et plasmatiques d estrogènes bas, associés à des taux plasmatiques de testostérone, androstènedione et sulfate de déhydro-épiandrostènedione élevés. Dans le post-partum, la normalisation rapide des taux d androgènes est la règle. Une fœtopathie sévère ayant été écartée, le constat de faibles concentrations d estrogènes plasmatiques pendant le dernier trimestre de la grossesse évoque leur défaut de production placentaire par déficit en sulfatase ou en aromatase placentaire. En 1991, devant un tableau de virilisation gravidique et néo-natale, Shozu sulfatase 16OHDHEA E3 4A testo fœtus surrénale SDHEA 16OHS SDHEA : sulfate de déhydro-épiandrostènedione 16OHS : 16-hydroxy sulfate de déhydro-épiandrostènedione E3 : estriol 4A : -4-androstènedione E2 : estradiol testo : testostérone E1 : estrone Figure 2. Rôle de l aromatase placentaire. et al. ont réalisé une étude de l activité aromatase et sulfatase placentaire et prouvé un déficit de l activité aromatase. L étude génétique a permis la première description d une mutation inactivatrice du gène codant pour l aromatase. Conte et al. ont expliqué l absence de virilisation de la mère d un enfant porteur d une mutation de l aromatase par la persistance d une activité aromatase résiduelle. Déficit en aromatase, cause rare de pseudohermaphrodisme féminin Une ambiguité sexuelle est présente à la naissance dans les six cas féminins publiés. L examen clinique montre une hypertrophie clitoridienne et une fusion labiale d importance variable. L imagerie retrouve un utérus et un vagin normaux avec parfois persistance d un sinus urogénital avec méat unique. Le déficit en aromatase doit être évoqué après exclusion d un hermaphrodisme vrai ou d un bloc enzymatique surrénalien. Ce phénotype sévère prouve le rôle crucial des estrogènes au cours du développement fœtal, en particulier celui des organes génitaux internes. Un modèle animal de déficit en aromatase est réalisé par les hyènes femelles de l espèce Crocuta crocuta qui présentent un pseudohermaphrodisme secondaire à une faible aromatisation placentaire constitutionnelle (5). L aromatase placentaire de ces mammifères a une activité 20 fois moindre que celle du placenta humain. La capacité d aromatisation placentaire est alors dépassée par les taux élevés d androstènedione ovarienne transformée en testostérone par la 17β-hydroxydéshydrogénase. Le fœtus femelle sera ainsi virilisé dès les premières semaines de la gestation. Ces caractéristiques biochimiques expliquent la virilisation des organes génitaux externes, et peut-être le caractère dominant des femelles. 171

4 Conséquences du déficit en estrogènes sur l axe gonadotrope féminin DossierAromatase Chez la fille, pendant la période néonatale et la petite enfance, les taux des gonadotrophines sont élevés : FSH basale, réponse de FSH et LH à la stimulation par la GnRH. Les taux reviennent dans les valeurs normales pendant l enfance. À l adolescence, et en l absence de substitution estrogénique, les filles présentent des signes d hyperandrogénie. Elles n ont aucun signe pubertaire ni menstruations. Les gonadotrophines plasmatiques sont à des taux très élevés et l échographie pelvienne montre des ovaires macropolykystiques. Cet aspect résulte du développement de multiples follicules sous l effet des gonadotrophines, et cela en dépit de la carence estrogénique. La FSH stimule aussi l aromatisation des androgènes dans la thèque ovarienne. L étude biochimique des fluides folliculaires confirme le défaut d aromatisation, avec un rapport androgènes/ estrogènes élevé. Le développement folliculaire harmonieux est bloqué au stade multifolliculaire antral chez les femmes atteintes, anomalie constatée aussi bien dans l enfance qu à l adolescence. L examen anatomo-pathologique retrouve l involution des follicules à différents stades de maturation, avec la prédominance de follicules atrétiques et d une hyperplasie thécale, aspect qui ressemble à la dystrophie ovarienne micropolykystique. Ce syndrome polykystique ovarien est amélioré par l estrogénothérapie substitutive. Aucune grossesse ultérieure n a été rapportée jusqu à aujourd hui. Les estrogènes régulent l axe gonadotrope masculin (6) Chez le nourrisson, les estrogènes n ont pas un rôle déterminant sur l axe gonadotrope. À l âge adulte, la FSH est constamment élevée, pouvant induire une macro-orchidie. La LH est inconstamment élevée, avec parfois une réponse excessivement ample de la LH en réponse à la stimulation par GnRH. Le traitement par testostérone ne diminue pas les taux plasmatiques des gonadotrophines, ce que permet la substitution estrogénique, qui normalise leur taux basal et leur réponse à la GnRH. Les estrogènes ont donc un rôle prédominant dans la régulation de l axe gonadotrope chez l homme. L aromatase et les récepteurs des estrogènes sont présents au niveau hypothalamo-hypophysaire. Le cerveau est par ailleurs un site majeur d expression du gène de l aromatase. De nombreuses questions restent en suspens sur le mode d action et les voies de transduction des estrogènes au niveau hypothalamohypophysaire. Un retentissement cérébral du déficit en aromatase n apparaît pas, ces sujets ayant un comportement et un développement psychosocial normaux. Retentissement osseux du déficit en aromatase (7) L existence d une activité aromatase et des récepteurs des estrogènes a été mise en évidence dans le tissu osseux. Les estrogènes ont une action directe ou médiée par la GH, et préparent le cartilage de conjugaison en stimulant la prolifération des chondrocytes. À fortes doses, ils déclenchent le stade final de maturation avec apoptose des chondrocytes. Le cartilage de conjugaison subit alors une ossification qui bloque la croissance. Chez la femme, les conséquences osseuses et métaboliques du déficit en aromatase sont peu évoquées, soit par absence de données communiquées sur ces sujets, soit parce que la carence estrogénique a été rapidement corrigée, conjointement au traitement chirurgical du pseudohermaphrodisme. Néanmoins, les seules données concernant la densité minérale osseuse chez une fille atteinte d un tel déficit montrent une ostéoporose précoce à l âge de trois ans et demi. Chez l homme, la description de cas masculins a mis en lumière l action des estrogènes sur l os. Il a été longtemps admis que la testostérone était, chez le garçon, l hormone majeure pour la maturation des cartilages de conjugaison et le blocage de la croissance en fin de puberté. On expliquait l aspect eunuchoïde des mâles hypogonadiques par la seule carence androgénique. Ce dogme a été remis en cause par la description d un déficit en aromatase chez l homme adulte, responsable d une croissance post-pubertaire continue, d une grande taille avec macroskélie, d un défaut majeur de la maturation osseuse à l âge adulte et d une résistance au traitement androgénique. La substitution estrogénique induit une soudure des cartilages de conjugaison dès le 6 e mois de traitement (figure 3). Cette anomalie de croissance majeure, chez l homme porteur d un déficit en aromatase, a confirmé le rôle primordial des estrogènes dans la maturation des cartilages de conjugaison. À la puberté, les garçons porteurs d un déficit en aromatase ont une croissance sensiblement normale. Cependant, on ne dispose pas de données précises confirmant l existence d un pic physiologique de croissance. Les souris mâles ArKO et ERα KO sont ostéoporotiques. L étude histologique osseuse montre une réduction des zones ostéoblastique et ostéoclastique. L étude de ces modèles animaux a montré un effet anti-apoptotique des estrogènes sur les ostéoblastes et ostéocytes, certains de ces effets passant par des voies non génomiques (8). Au cours d un déficit congénital en estrogènes chez l homme, l ostéoporose est précoce et sévère, le T score étant au moins inférieur à deux déviations standard. Ces sujets 172

5 Estrogènes Déficit en aromatase et retentissement métabolique Avant traitement Après traitement Les souris ArKO développent une augmentation relative de la masse adipeuse, leur poids restant stable, mais cette altération est observée alors que l activité des souris est diminuée, ce qui en limite l interprétation (10). Tous les hommes atteints d un déficit en aromatase présentent une obésité morbide avec un index de masse corporelle compris entre 27 et 32 kg/m 2. La répartition masse maigre/masse grasse n a pas été étudiée chez l homme. Cette obésité est associée à des troubles métaboliques. Profil lipidique (11) Figure 3. Courbe de croissance et âge osseux avant et après estrogénothérapie d un homme atteint d un déficit en aromatase (d après [7]). ont une testostéronémie normale, voire élevée, et le défaut de minéralisation osseuse n est pas amélioré par la substitution androgénique. La carence estrogénique en est directement responsable, ce qui infirme le dogme du rôle dominant des androgènes sur le maintien de la masse osseuse. L effet anti-ostéoporotique des estrogènes a été démontré par Carani, qui a observé une amélioration de la densité minérale osseuse lombaire augmentant de 0,93 à 1,17 g/cm 2 après 7 mois de traitement par 50 µg de 17β-estradiol par voie transcutanée, deux fois par semaine. Cet effet bénéfique sur la minéralisation lombaire et fémorale a été confirmé à plus long terme par Bilezikian après 3 ans d estrogénothérapie. La dose optimale d estrogènes a été évaluée à 25 µg d estradiol par voie transcutanée deux fois par semaine, une dose plus faible étant associée à une reprise de la perte osseuse (9). Il existe donc un effet dose-dépendant des estrogènes sur l os. Les mécanismes d action des estrogènes sur la masse et la minéralisation osseuse chez l homme restent à préciser : in vivo, les marqueurs de la formation osseuse sont bas et ceux de la résorption élevés. Alors que les estrogènes auraient un effet permissif sur la minéralisation du tissu osseux, les androgènes auraient plutôt un rôle sur la structure de l os. Il a été étudié uniquement chez l homme atteint d un déficit en aromatase et se caractérise par une dyslipidémie de type 4 : l hypertriglycéridémie est constante, associée à une diminution du HDL-cholestérol et parfois à une augmentation du LDL-cholestérol. L hyperandrogénie pourrait être responsable de la baisse du HDL-cholestérol. L administration de testostérone entraîne en effet une baisse du HDL-cholestérol. La carence estrogénique, quant à elle, semble jouer un rôle direct dans la dyslipidémie du déficit en aromatase, qui est corrigée par la substitution estrogénique. L effet des estrogènes sur le métabolisme des lipoprotéines chez l homme serait médié par le récepteur ERα. Ces anomalies lipidiques s associent à un tableau d insulinorésistance. En effet, quatre cinquièmes des cas masculins adultes présentent des signes d insulino-résistance. Chez la femme, Ludwig rapporte une hyperinsulinémie à jeun, sans diabète ni dyslipidémie. Les manifestations cliniques se résument à un Acanthosis nigricans asso- 173

6 cié à une hyperinsulinémie a jeun et à une insulino-résistance évaluée par la méthode HOMA. Aucun sujet atteint d un déficit en aromatase n était diabétique lors du diagnostic. Les modèles animaux confirment l existence d un trouble du métabolisme glucidique induit par la carence en estrogènes. Sous estrogénothérapie, l insulinorésistance s améliore partiellement, sans disparaître. DossierAromatase Déficit en aromatase : nouvelle cause de stéatose hépatique? Les souris mâles ArKO développent une stéatose hépatique. L étude moléculaire des hépatocytes chez ces rongeurs montre une diminution de l activité des enzymes de la β-oxydation des acides gras libres et de l expression de leurs ARN messagers. Ces anomalies sont corrigées par l estrogénothérapie. Les auteurs concluent au rôle crucial des estrogènes dans le contrôle des enzymes mitochondriales de la β-oxydation des acides gras libres (14). Dans deux cas masculins de déficit congénital en aromatase récemment publiés (12, 13), les auteurs ont décrit une insulino-résistance et une hypertriglycéridémie associées à une forme majeure de stéatose hépatique. Cette dernière est macrovésiculaire et peut entraîner des lésions de fibrose. La diminution de la réaction de β-oxydation des acides gras libres, constatée lors des études in vitro sur le tissu hépatique des souris ArKo, pourrait être secondaire à l hyperinsulinisme. La question qui reste posée est celle du rôle direct des estrogènes sur la β-oxydation. L absence d estrogènes s accompagne donc d un syndrome métabolique plus ou moins complet chez certains hommes atteints d un déficit en aromatase. Aucune pathologie cardiovasculaire n a été décrite chez ces sujets jusqu à présent. Des études ont néanmoins retrouvé chez un sujet résistant aux estrogènes une dysfonction endothéliale coronarienne, ce qui pose la question du rôle protecteur cardiovasculaire des estrogènes chez l homme. Déficit en estrogènes : cause d infertilité masculine? (15) L étude de modèles animaux montre un effet protecteur physiologique des estrogènes sur la spermatogenèse. La souris ArKO est infertile dès l âge de 4 mois, avec blocage de maturation des cellules germinales au stade de spermatides arrondies. Les estrogènes semblent ainsi avoir un rôle bénéfique sur la spermatogenèse. L aromatase testiculaire a été mise en évidence chez l homme dans les cellules de Leydig et de Sertoli. La gonade masculine est une source d estrogènes dont le rôle sur la spermatogenèse reste à préciser. Tous les hommes atteints d un déficit en aromatase sont célibataires et sans enfant. Néanmoins, leur libido et leur activité sexuelle semblent normales. La fonction reproductrice a été précisée par l étude du spermogramme et l histologie testiculaire. Dans l observation de Carani, le spermogramme était profondément altéré avec oligospermie sévère et asthénospermie. La biopsie testiculaire a montré un blocage de la maturation des cellules germinales au stade de spermatocytes primaires. Ces anomalies ne peuvent être rattachées avec certitude au déficit en estrogènes, car infertilité et oligospermie ont également été constatées chez le frère du patient, pourtant non porteur de la mutation de l aromatase. Dans les autres cas décrits, la biopsie montrait une diminution du nombre de cellules germinales et le spermogramme une asthéno-tératospermie. Des antécédents d ectopie testiculaire chez ces sujets empêchent cependant une interprétation définitive. Une observation récente retrouve une oligo-asthénospermie en l absence de cryptorchidie. Les auteurs ont étudié l évolution du spermogramme sous substitution estrogénique et constaté une correction transitoire de l oligospermie (16). La dégradation secondaire de la Tableau II. Signes d appel du déficit en aromatase. Femme Homme Signes maternels virilisation maternelle virilisation maternelle Période néonatale pseudo-hermaphrodisme aucun féminin Adolescence aménorrhée primaire puberté normale absence de développement absence mammaire de pic de croissance? acné hypertrophie clitoridienne ovaires macropolykystiques de grande taille absence de pic de croissance retard d âge osseux Âge adulte grande taille (par croissance continue post-pubertaire) retard d âge osseux ostéoporose infertilité? dyslipidémie insulinorésistance stéatose hépatique? 174

7 spermatogenèse pourrait résulter d une substitution supraphysiologique. Conclusion Dès la vie intra-utérine, l aromatase est une enzyme clé protégeant la mère et son enfant féminin des androgènes fœtaux. Le tableau de déficit en aromatase chez l homme a apporté des données nouvelles sur le rôle de cette enzyme et sur les multiples actions des estrogènes (tableau II). Ainsi, le concept des effets opposés des androgènes et des estrogènes entre les deux sexes a été remis en cause. Le modèle pathologique du déficit en aromatase illustre le fait que de nombreux effets des androgènes chez l homme ne sont possibles qu après leur aromatisation. La voie est maintenant ouverte pour préciser les modes complexes d action des estrogènes, génomiques ou non génomiques, endocrines ou paracrines. Références 1. Sebastian S, Bulun SE. A highly complex organisation of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the human genome project. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : Mango D, Montemurro A, Scirpa P et al. Four cases of pregnancy with low estrogen production due to placental enzymatic deficiency. Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol 1978 ; 8 : Smith EP, Boyd J, Frank GR et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogenreceptor gene in a man. N Engl J Med 1994 ; 331 : Grumbach MM, Auchus RJ. Estrogen : consequences and implications of human mutations in synthesis and action. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : Yalcinkaya TM, Siiteri PK, Vigne JL et al. A mechanism for virilization of female spotted hyenas in utero. Science 1993 ; 260 : Vanderschueren D, Bouillon R. Editorial : estrogen deficiency in men is a challenge for both the hypothalamus and pituitary. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : Bilezikian JP. The role of estrogens in male skeletal development. Reprod Fertil Dev 2001 ; 13 : Kousteni S, Chen JR, Bellido T et al. Reversal of bone loss in mice by nongenotropic signaling of sex steroids. Science 2002 ; 298 : Rochira V, Faustini-Fustini M, Balestrieri A, Carani C. Estrogen replacement therapy in a man with congenital aromatase deficiency : effects of different doses of transdermal estradiol on bone mineral density and hormonal parameters. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : Jones EE, Thorburn AW, Britt KL et al. Aromatase-deficient mice have a phenotype of increased adiposity. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : Faustini-Fustini M, Rochira V, Carani C. Oestrogen deficiency in men : where are we today? Eur J Endocrinol 1999 ; 140 : Murata Y, Gong E, Clyne C et al. Point mutation in the CYP19 gene and its consequence. IVth Meeting of the Endocrine Society, San Francisco 2001 ; OR Moreau F, Pura M, Mittre H et al. Déficit en estrogènes par mutation inactivatrice du gène de l aromatase chez l homme. IV e Congrès de la Société française d endocrinologie, Tours 2002 ; CO Toda K, Takeda K, Akira S et al. Alternations in hepatic expression of fatty-acid metabolizing enzymes in ArKO mice and their reversal by the treatment with 17 estradiol or a peroxisome proliferator. J Steroid Biochem Mol Biol 2001 ; 79 : O Donnel. Estrogen and spermatogenesis. Endocr Rev 2001 ; 22 : Herrmann BL, Saller B, Janssen OE et al. Impact of estrogen replacement therapy in a male with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CYP19 gene. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : Auto-test 1. La virilisation gravidique maternelle est un signe pathognomonique et constant d un déficit en aromatase. 2. Le déficit en aromatase est une cause de dystrophie ovarienne polykystique. 3. Le déficit en aromatase pourrait être un nouveau facteur de risque cardiovasculaire. 4. Le tableau masculin de déficit en aromatase présente certaines ressemblances sémiologiques avec celui de l hypogonadisme masculin. 1. Faux. Ce signe est également retrouvé dans le lutéome de grossesse. Le déficit en aromatase secondaire à l hétérozygotie composite R435C et C437Y permettant une activité enzymatique de 1 % n a pas entraîné de virilisation gravidique chez la mère du sujet atteint. 2. Vrai. Dès la petite enfance, de même qu à l adolescence, l association d une FSH élevée et d un déficit estrogénique intra-ovarien est responsable d une dystrophie ovarienne avec blocage de maturation de multiples follicules, compatibles avec le syndrome des ovaires polykystiques. 3. Vrai. Il entraîne des désordres métaboliques comparables à ceux retrouvés dans le syndrome métabolique et connus comme augmentant la morbidité cardiovasculaire. 4. Vrai. En ce qui concerne les anomalies staturales et l ostéoporose, dont la correction par l estrogénothérapie a confirmé le rôle primordial des estrogènes chez l homme dans la maturation des cartilages de croissance et la minéralisation osseuse. 175