Place de la chimiothérapie à haute dose en neurooncologie. Christelle DUFOUR DIUNO 7 décembre 2009

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1 Place de la chimiothérapie à haute dose en neurooncologie Christelle DUFOU DIUNO 7 décembre 2009

2 Principes généraux Notion d effet dose : Acquisition de résistance par les cellules tumorales Augmenter la dose des antimitotiques Annuler les mécanismes de protection Facteurs limitant Toxicité viscérale Privilégier les antimitotiques avec une toxicité hématologique : alkylant

3 Types de greffon Greffon de moelle osseuse : 1 seul prélèvement permettant de réaliser une seule cure de chimiothérapie HD Durée d aplasie : 21 jours Greffon de CSP : Prélèvement simple Possibilité de prélever plusieurs greffons Durée d aplasie : 10 à 15 jours

4 Intérêt en neurooncologie Tester l effet-dose des thérapeutiques connues pour leur passage de la barrière hémato-encéphalique : busulfan, thiotepa... Alternative à la radiothérapie

5 Indications? PNT / Médulloblastomes Tumeurs germinales AT/T Gliomes malins pendymomes

6 Médulloblastome echute : traitement de rattrapage? Forme de risque standard : Limiter le volume d irradiation chez le plus jeune Limiter la dose d irradiation délivrée Forme de haut risque : intensifier le traitement

7 echute locale de médulloblastome après BB SFOP echute ou progression tumorale au cours ou au décours de BB SFOP : 2 VP Carboplatine 1 cure de Busulfan-Thiotepa + CSP Irradiation FP : Gy

8 echute locale de médulloblastome après BB SFOP idola, 2009

9 echute locale de médulloblastome après BB SFOP Toxicité aiguë : Myelosuppression constante Toxicité digestive Infections Toxicité hépatique : MVO

10 echute locale de médulloblastome après BB SFOP Toxicité à moyen terme

11 MB isque standard âge < 5 ans exérèse 0 MB Desmoplasique MB non Desmoplasique 1 HIT SKK 92 HD Busulfan Thiotepa + T

12 Médulloblastome de haut risque âge < 5 ans Intensifier pour limiter le volume et la dose d irradiation Nombreuses études utilisant la chimiothérapie à haute dose Intérêt de la chimiothérapie à haute-dose séquentielle

13 Triple greffe : Mel-mel-Buthio B I O P S Y +/- S U G Y to + Carbo Leukapheresis to + Carbo PBSCT PBSCT HD Mel HD Mel Bu-Thio PBSCT S U G Y A D I O T H A P Y 155 days T débutée 70 j post-greffe : 55 Gy sur FP

14 Triple greffe N = 20 (19 MB, 1 spnt ) âge médian : 2,78 ans ( 0,58 8,61 ans) Histologie : Médulloblastome : 19 ( dont 6 à la rechute) spnt : 1 à la rechute xtension au diagnostic : 20 M+ Chirurgie initiale : Complète : 8 Subtotale : 2 Partielle: 5 Biopsie : 2

15 Triple greffe éponse à la chimiothérapie : 2 VP CBP : 2 C, 12 P A la fin de la chimiothérapie :6 C, 9 P, 2 PD et 3 N volution : 3 DC toxiques 6 patients en C FS à 4 ans : 28%

16 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 A risque ML ML BU THIO Années post greffe % OS FS

17 Triple greffe Toxicité : Digestive +++ Hepatoxicité :78% MVO : 7 DC toxiques : 3 (17%) Toxicité inacceptable!!!!

18 B I O P S I +/- X S PNT H Cytaphérèse CSP CSP CSP CSP CSP VP16 CBP VP16 CBP Melphalan CDDP Melphalan CDDP Thiotepa adiothérapie : < 3 ans : 50 / 18 / 18; 3 5 ans : 50 / 24 / 24 A D I O T H A P I

19 PNT H : analyse intermédiaire de la cohorte des MB 39 patients évalués Âge médian : 3 ans (0,8 7,3 ans) xtension au diagnostic : M1 = 7 M2 = 0 M3 = 32 Chirurgie initiale : Complète : 19 Subtotale : 3 Partielle: 7 Biopsie : 8 Aucune : 2

20 PNT H : Analyse intermédiaire de la cohorte des MB Médiane de suivi : 30 mois (8-60) 1 rechute Statut : 16 C, 3 P, 1 SD et 1 seconde tumeur

21 Médulloblastomes métastatiques< 5 ans protocole ationnel PNT H 1.00 OS % A risque Mois post dg

22 à risque 39 médulloblastomes métastatiques< 5 ans protocole PNT H FS % années post dg %

23 Médulloblastome de haut risque âge >5 ans Intensifier pour améliorer la survie Nombreuses études utilisant la chimiothérapie à haute dose Intérêt de la chimiothérapie à haute-dose séquentielle

24 St Jude MB 96 (Gajjar, Lancet Oncology, 2006) N = 48 patients H T (39,6Gy/ 55,8Gy) suivie de 4 HDCT (CPM) avec support de CSP FS à 5 ans : 70% OS à 5 ans : 70%

25 St JUD 96 MB : toxicité Fouladi, JCO, 2004

26 xpérience française : tandem melphalan B I O P S Y +/- S U G Y VP CBP Leukapheresis VP CBP HD Mel PBSCT adiotherapy : 55 / 36 / 30 HD Mel PBSCT S U G Y A D I O T H A P Y 110 days

27 xpérience française : tandem melphalan N = 16 patients Âge médian = 7.1 ans Diagnostic : MB : 11 (5 relapse) spnt : 5 xtension : M0 : 5 M1 : 0 M2 : 3 M3 : 8 Chirurgie initiale Complète : 5 Subtotale : 3 Partielle : 4 Biopsie : 4

28 xpérience française : tandem Thiotepa B I O P S Y +/- S U G Y VP CBP Leukapheresis VP CBP HD Thiotepa PBSCT adiotherapy : 55 / 36 / 30 HD Thiotepa PBSCT S U G Y A D I O T H A P Y 155 days

29 xpérience française : tandem Thiotepa Patient s characteristics Median age Histology 47 patients 8.75 years ( years) Medulloblastoma 30 Desmoplastic medulloblastoma 6 Large cell medulloblastoma 3 (1 N Myc +) Anaplastic medulloblastoma 2 (1 N Myc +) Medulloblastoma N Myc + 1 PNT 5 xtension M0 12 M1 4 M2 9 M3 22

30 xpérience française : tandem Thiotepa Initial surgery Treatment 47 patients Complete 17 Subtotal 4 Partial 14 Biopsy 12 Induction chemotherapy 47 Second look surgery 10 Intensification 2 courses HD thiotepa 45 1 course HD thiotepa 2 Craniospinal irradiation 42 (5 ongoing)

31 xpérience française : tandem Thiotepa Median follow-up : 23.6 months

32 PNT H + 5 B I O P S Y +/- S U G Y VP CBP Leukapheresis VP CBP HD Thiotepa PBSCT HD Thiotepa PBSCT S U G Y A D I O T H A P Y 155 days Temozolomide adiotherapy : 55 / 36 / 30

33 Tumeurs germinales Indication : rechute de germinome Modak, JCO, 2004

34 AT/T Pronostic sombre ôle de la chimiothérapie à haute dose à prouver

35 Tumeurs gliales malignes

36 Conclusions Intérêt dans les MB Utilisation de nouvelles thérapeutiques