Traitements adjuvants du médulloblastome. Christelle DUFOUR

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1 Traitements adjuvants du médulloblastome Christelle DUFOUR

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4 Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Traitement

5 Devenir à long terme des patients traités pour un médulloblastome

6 IGR pédiatrie médulloblastomes 100 vivants en RC1 à 5 ans Age médian au diagnostic : 7 ans (1-9 ans) Age médian à l évaluation : 25 ans (12-45 ans) : - âge > 18 ans : 87 patients - âge > 24 ans : 58 patients 61 garçons / 39 filles Suivi médian : 17 ans

7 Traitement Chirurgie : 100 % Irradiation craniospinale : 100 % - fosse postérieure : Gys = 100% - CNS : 35 Gys = 62% 25 Gys = 28% 30 Gys = 7% 45 Gys = 3% Chimiothérapie : 79%

8 Rechutes tardives 11 rechutes après 5 ans Délai médian après le diagnostic : 7 ans (5 à 17 ans)

9 Secondes tumeurs N = 25 chez 21 patients délai médian : 16 ans (5-23 ans) Types : Méningiome 7 Sarcome os 1 Epithélioma 7* Glioblastome 1 Ad thyroïde 2 Angiosarcome 1** Angiome cav 2 Cancer sein 1*** Neurinome 1 LAM 1*** Carc parotide 1 * Gorlin? ** mutation p 53 *** non imputable à l irradiation

10 21 décès après 5 ans 10 rechutes 4 secondes tumeurs 2 complications neurologiques 2 accidents de vélo 3????

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12 Situation clinique Déficits neurologiques : 71% Epilepsie traitée : 20% Baisse de l audition : 33% (11% appareillée)

13 Troubles endocriniens Taille < 3 DS : 35% Hypothyroïdie : 24% Puberté : normale : 82 % précoce : 5% absente : 6%

14 Scolarité Normale : 9% échec scolaire : 24% Vie active : 67% Ne savent pas lire : 23 % Brevet des Collèges : 18% Baccalauréat : 10% sans emploi : 20% emploi protégé : 27% emploi normal :20%

15 Conclusions 20 % épilepsie 11% rechutes tardives après 5 ans Risque cumulé de secondes tumeurs socialisation médiocre

16 Conclusions suivi prolongé nécessaire La majorité des complications sont imputables à la radiothérapie ce qui justifie les approches actuelles de diminution de doses d irradiation

17 Définition des groupes à risque

18 Classification Chang (Chang, 1969) M0 : Pas d évidence de métastase M1 : envahissement méningée à l examen du LCR M2 : Dépôt nodulaire sous arachnoïdien au niveau du cervelet, de l espace sous-arachnoïdien cérébral ou dans le III ventricule ou les ventricules latéraux M3 : Envahissement méningé sousarachnoïdien au niveau spinal M4 : Métastases en dehors du système nerveux

19 Groupes à risque Risque standard : exérèse totale ou subtotale Absence de métastases LCR négatif Haut risque : reliquat tumoral > 1,5 cm 2 LCR positif (M1) présence de métastases (M2/M3)

20 Incidence des médulloblastomes M2/M3 CCG /233 10% SIOP /117 10% SFOP /57 26% actuellement 50%

21 Traitement du médulloblastome Radiothérapie : ancien traitement standard du médulloblastome Fosse postérieur : 55 Grays Encéphale + axe spinal : 35 Grays Surimpression sur les métastases Chimiothérapie? âge?

22 Traitement du Médulloblastome Enfants > 3-5 ans risque standard haut risque Enfants < 3-5 ans

23 Comparaison entre dose standard et dose réduite d irradiation craniospinale dans les médulloblastomes de risque standard (Thomas, JCO, 2000) Craniospinal n = 126 patients randomisés 81 évaluables âge entre 3 et 21 ans 54 Gy/PF 23,4 Gy 36 Gy

24 67% 52% EFS à 5 ans Thomas, JCO, 2002

25 Nouvelles techniques d irradiation Irradiation conformationnelle Modulation d intensité (IMRT) Protonthérapie Irradiation hyperfractionnée

26 M-SFOP 98 (Carrie, Int J Radiation Oncology Phys, 2005) N = 48 patients évaluables âge médian = 9,9 ans (5,1-15,8 ans) RT hyperfractionnée : 36 Gy en fractions sur l axe craniospinal - lit tumoral 68 Gy en 68 fractions OS à 3 ans : 89% - PFS à 3 ans : 81% Fonction intellectuelle mieux préservée

27 Bénéfice de la chimiothérapie?

28 Randomisation chimiothérapie/ radiothérapie versus radiothérapie seule 2 études randomisées ( ) CCG (Evans, 1990) SIOP I (Tait, 1990) Pas de bénéfice de la chimiothérapie pour l ensemble de la population Bénéfice de la chimiothérapie pour les patients de plus mauvais pronostic

29 SIOP PNET 3 (Taylor, JCO, 2003) Le bénéfice de la chimiothérapie chez les patients de Risque standard n a été démontré que dans un seul essai randomisé

30 SIOP PNET 3 (Taylor, JCO, 2003) N = 217 patients dont 179 évaluables âge médian : 7,67 ans Chirurgie Chimiothérapie puis RT craniospinale (35Gy/ 55Gy) N = 90 RT craniospinale (35Gy/ 55Gy) N = 89

31 SIOP PNET 3 78,5% 64,8% EFS à 3 ans Taylor, JCO, 2003

32 M-SFOP 93 (Oyharcabal, JCO 2005) Réduction des doses CSI N = 136 patients

33 Oyharcabal, JCO 2005 M-SFOP 93 PFS à 5 ans : 64,8%

34 Phase III irradiation craniospinale à dose réduite et chimiothérapie adjuvante (Packer, JCO, 2006) N = 379 patients RT (23,4 Gy / 55,8 Gy) puis randomisation dans 2 bras de chimiothérapie (CCNU/Cisplatine/VCR versus Cisplatine/VCR/Cyclophosphamide)

35 Phase III irradiation craniospinale à dose réduite et chimiothérapie adjuvante EFS à 5 ans : 81% Packer, JCO, 2006

36 A PROSPECTIVE RANDOMISED CONTROLLED TRIAL OF HYPERFRACTIONATED VERSUS CONVENTIONALLY FRACTIONATED RADIOTHERAPY IN STANDARD RISK MEDULLOBLASTOMA PNET 4

37 Traitement du Médulloblastome Enfants > 3-5 ans risque standard haut risque Enfants < 3-5 ans Résidu local (R1) LCR + (M1) Métastases (M2/M3)

38 SIOP - PNET 3 (Taylor, EJC, 2005) N = 68 patients Chimiothérapie (Vincristine, etoposide, Carboplatine, Cyclophasmide) suivie d une irradiation craniospinale (35 Gy/55Gy) PFS à 5 ans : 34%

39 CCG 921 (Zelter, JCO, 1999) 2 cures 8/1 puis RT (36Gy/54 Gy) puis 6 cures 8/1 RT (36Gy/54Gy) + VCR puis PCV N= 203 patients âge entre 1,5 ans et 21 ans

40 PFS ˆ 5 ans : M0 : 70% M1 : 57% M2+ : 40% Zelter, JCO, 1999

41 POG 9031 (Miralbell, Int J Radiation Oncology, 2006) ETO-CDDP - CSI - Cyclo-VCR CSI - ETO-CDDP-CYCLO-VCR CSI : M1 : 35,2Gy M2-3: 40Gy + 4,8Gy sur métastases N= 94 patients métastatiques EFS à 5 ans = 65% Pas de différence entre les 2 bras en dehors de l ototoxicité

42 HIT 91 (Kortmann, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2000) chimiothérapie sandwich (IFO, etoposide, MTX, Cytarabine, CDDP) puis RT 35,2Gy/55,2 Gy) RT (35,2Gy/55,2Gy) + VCR puis Chimiothérapie (CCNU, CDDP, VCR) N = 19 patients métastatiques PFS à 3 ans : 30%

43 N = 115 patients évaluables SFOP -TC94 (Verlooy, EJC, 2006) EFS à 5 ans : 49,8% OS à 5 ans : 60,1% Chimiothérapie sandwich 2 cures 8/1 2 cures VP/Carboplatine RT Fosse postérieure : 55Gys axe : 36 Gys sus tentoriel : 30-36Gys Boost sur les métastases Chimiothérapie d entretien 4 cures 8/1 4 cures VP/ Carboplatine

44 St Jude MB 96 (Gajjar, Lancet Oncology, 2006) N = 48 patients HR RT (39,6Gy/ 55,8Gy) suivie de 4 HDCT (cyclophosphamide) avec support de cellules souches périphériques EFS à 5 ans : 70% OS à 5 ans : 70%

45 St JUDE 96 MB : toxicité Fouladi, JCO, 2004

46 Etude pilote IGR Biopsie +/- exérèse 2 cures VP16/Carboplatine 2 cures Melphalan HD 2 cures Thiotepa HD CSP CSP Irradiation craniospinale (55Gy / 30 Gy / 36Gy) N = 21 âge médian : 8 ans

47 Etude pilote IGR EFS n=21 pts OS n=21 pts EFS ˆ 3 ans : 52 % OS ˆ 3 ans : 70%

48 PNET HR+5 Biopsie +/- exérèse 2 cures VP16/Carboplatine 2 cures Thiotepa HD CSP Irradiation craniospinale (55Gy / 30 Gy / 36Gy) Traitement d entretien : Temozolomide

49 Traitement du Médulloblastome Enfants > 3-5 ans risque standard haut risque Enfants < 3-5 ans

50 Challenges OS à 5 ans : 32 % (Evans, 1990) L irradiation induit des séquelles inacceptables à cet âge Est il possible de décaler l irradiation voire de l éviter?

51 POG : NEJM 1993 (Duffner, 1993) Chimiothérapie prolongée (12 à 24 mois) afin de décaler l irradiation après l âge de 3 ans. N = 62 patients < 3 ans. PFS à 5 ans : 32 % OS à 5 ans : 40% Rechutes au cours de la 1 année de traitement

52 HIT-SKK 1992 (Rukowski, NEJM, 2005) 3 cycles de 7 semaines de chimiothérapie (cyclophosphamide, VCR, MH MTX, carboplatine, etoposide) 24 injections de MTX intraventriculaires Pas d irradiation si RC à la fin de la chimiothérapie

53 HIT-SKK 1992 (Rukowski, NEJM, 2005) N = 43 patients 31 M0; 12 M+ EFS à 5 ans : 58% EFS M+ à 5 ans = 33% Pas de RT chez 21/31 M0 Pas de RT chez 3/12 M+ 19/23 leuco-encéphalopathies

54 HIT-SKK 1992 Rukowski, NEJM, 2005

55 BB SFOP (Grill, lancet Oncology, 2005) Chirurgie Chimiothérapie prolongée pendant 16 mois Pas d irradiation Traitement de 2 ligne : - Intensification par Busulfan/Thiotepa associée à une irradiation locale - Chirurgie et radiothérapie conventionnelle

56 BB SFOP (Grill, lancet Oncology, 2005) OS à 5 ans 73% 41% 13% N = 79 âge médian = 25 mois

57 BB SFOP At risk MEDULLOBLASTOMA IN CHILDREN < 5 YEARS treated with BBSFOP 1,00 Overall Survival 0,90 logrank : chi2 ˆ 1 ddl = 5.053, p = ,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 MBL desmo n=19 pts 0,20 MBL non desmo n= 54 pts 0,10 0, years post diag Grill, lancet Oncology, 200

58 BB SFOP Il faut écouter le neurochirurgi en Grill, lancet Oncology, 2005

59 Traitement de 2 ligne après BB SFOP (Ridola, Cancer, 2007) N = 39 patients ( 27 rechutes locales sous BBSFOP; 12 progressions locales sous BB SFOP) âge médian au début de l intensification = 39 mois (11-80 mois) Busulfan/thiotepa + CSP suivie d une irradiation locale 50 à 55Gys

60 Ridola, Cancer, 2007 Traitement de 2 ligne après BB SFOP EFS à 5 ans : 61,5% OS à 5 ans : 68,8% 2 DC toxiques

61 Chimiothérapie conventionnelle seule chez les patients R0M0 Facteur pronostic : qualité de l exérèse Nécessité d intensifier le traitement pour les formes de plus mauvais pronostic

62 Patients R1 : intensification Bu/thio 2 cures de VP16/Carboplatine 1 cure de Busulfan/thiotepa +CSP RT : Fosse postérieure Gys N = 6 5 RC1 1 rechute

63 OS R1M0 BBSFOP n= 18 pts DFS R1M0 BBSFOP n= 18 pts OS and DFS R1 M0 MIS/THIO n= 6 pts

64 Intensification : triple greffe B I O P S Y +/- S U R G E R Y Eto + Carbo Leukapheresis Eto + Carbo PBSCT PBSCT HD Mel HD Mel Bu-Thio PBSCT S U R G E R Y R A D I O T H E R A P Y

65 Intensification : triple greffe N = 19 enfants M+ âge médian = 31 mois 6 survivants en RC EFS à 2 ans = 23 % Toxicité ++++

66 PNET HR B I O Leukapheresis R A P S PBSCT PBSCT PBSCT PBSCT PBSCT S D I Y +/- S U R G Eto + Eto + HD Mel CDDP HD Mel CDDP HD Thio Carbo Carbo U R G E R Y O T H E R A E P R Y Y

67 PNET HR : résultats préliminaires N = 27 patients dont 27 au diagnostic âge médian : 3,2 ans Traitement en totalité : 19/27 Patients vivants non évolutifs : 14/19 dont 13/14 en RC

68 34 ao t 2007

69 Conclusions Importance du bilan d extension Bénéfice / risque du traitement

70 Place de la chimiothérapie pré-opératoire

71 Chimiothérapie pré-opératoire Diminuer le volume tumoral Diminuer les complications postopératoires Traiter les métastases le plus rapidement

72 Chimiothérapie pré-opératoire (Grill, J Neurosurg, 2005) N = 21 T3B, T4 : 21 patients M+ : 17 patients Hydrocéphalie : 19 patients Ventriculocysternostomie : 13 Valve de dérivation : 6 Biopsie : 19

73 Chimiothérapie pré-opératoire (Grill, J Neurosurg, 2005) Chirurgie secondaire : Après VP - Carboplatine : 8 Après HDCT : 11 Modifications de la tumeur après chimiothérapie Chirurgie plus facile : adhérences moindres Complications diminuées

74 Au diagnostic

75 VP16 - Carbo Busulfan

76 Final

77 Avant chimiothérapie

78 Post-chimiothérapie

79 Chimiothérapie post-opératoire Approche intéressante Traitement de l hydrocéphalie et confirmation du diagnostic Résection tumorale plus facile

80 Questions futures? Valeur pronostique de certains soustypes histologiques : Biologie : MB desmoplasique MB à large cellules Beta Caténine Amplification de CMYC / NMYC