FICHE PRATIQUE n 12 (synthèse)

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1 7 ASSOCIATION REGIONALE de MEDECINE VASCULAIRE FICHE PRATIQUE n 12 (synthèse) Titre : HORMONES et RISQUE CARDIO-VASCULAIRE Lieu : Domaine de St Endréol 18 Février 2012 Expert : Pr PE Morange Rédacteur : C Bonnin Contraceptions hormonales orales Oestrogènes et progestatifs Les oestroprogestatifs oraux associent le plus souvent 15 à 35 µg d éthinylestradiol (EE) avec : - un progestatif norstéroïde dérivé de la nortestostérone, de 2 ème (P2G) (lévonorgestrel) ou de 3 ème génération (P3G) (désogestrel, norgestimate, gestodène), - un progestatif de type prégnane, dérivé de la progestérone - la drospirénone, progestatif dit de 4 ème génération, dérivé de la progestérone. Les microprogestatifs sont des progestatifs norstéroides dérivés de la nortestostérone (1 ère, 2 ème ou 3 ème génération). Les macroprogestatifs, utilisés en pratique courante chez les patients à risque vasculaire sans avoir d AMM dans cette indication : prégnanes ou norprégnanes, dérivés de la progestérone (progestatifs non norstéroïdes). Contraceptions hormonales non orales Patch Evra et anneau vaginal Nuvaring (EE + P3G) Implanon (implant de P3G) Mirena (DIU avec P2G) THM Les œstrogènes (17βœstradiol par voie orale ou locale en France, estrogènes conjugués équins ou USA) sont associés à de la progestérone naturelle ou à un progestatif norstéroïde ou non norstéroïde, l objectif de l association étant de diminuer le risque de cancer de l endomètre lié aux estrogènes. En cas d antécédent d hystérectomie, seul un estrogène est prescrit.

2 CONTRACEPTION et RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUX Le risque thrombogène est lié aux modifications de paramètres de l hémostase (notamment, baisse de la PS, de l AT et résistance à la PC activée). Il est fonction de la dose d EE et de la nature du progestatif associé. Le risque relatif (RR) est de 2 à 4, néanmoins faible en valeur absolue (15 à 25 ETEV / femmes / an) et maximal la première année (RR = 7). Il a été montré que les associations EE-P3G, EE-acétate de cyprotérone et EE-drospirénone, sont plus thrombogènes que l association EE-P2G. La COP doit être interrompue en cas d alitement prolongé (1 mois avant). Les sur-risques cardio-vasculaires existent également avec l utilisation de dispositifs transdermiques hormonaux contenant de l EE (timbre Evra et anneau vaginal Nuvaring ). La contraception oestroprogestative (orale ou locale) est contre-indiquée définitivement en cas d antécédent de maladie thrombo-embolique veineuse (niveau 1). En cas d antécédents TEV, il est recommandé d envisager une contraception non hormonale (ex : DIU au cuivre). Si une contraception hormonale est souhaitée, il est possible de prescrire les microprogestatifs, l implant d étonogestrel (Implanon ) ou le DIU au lévonorgestrel (Mirena ). Un délai minimum d 1 à 3 mois par rapport à l épisode de thrombose veineuse doit être respecté avant d entreprendre ce type de contraception. Un bilan d hémostase à titre systématique n est pas indiqué chez une femme désirant la pilule et n ayant pas d antécédents familiaux de MTEV. En cas d antécédent familial de MTEV et d un FBR identifié au préalable chez le cas index, la recherche de ce FBR chez la patiente sera envisagée s il s agit d un déficit en AT (grade B), d un déficit en PC ou en PS (grade C), ou encore de polymorphismes FV Leiden et FIIG20210A doubles hétérozygotes ou homozygotes (grade C). En ce qui concerne les FV Leiden et FIIG20210A hétérozygotes, la recherche se fera au cas par cas. En cas de déficit en AT, PC, PS, la COP sera contre-indiquée. En cas de polymorphismes FV Leiden et FIIG20210A doubles hétérozygotes ou homozygotes, la COP peut être discutée en fonction des risques, de la possibilité de contraceptions alternatives et de la réponse à une éventuelle exposition préalable aux oestroprogestatifs. Si un FBR n a pas été identifié chez le cas index, il faut en effectuer la recherche d abord chez le cas index si elle est possible. Enfin, il faudra prendre en compte l existence d une famille informative, définie par l existence de 2 apparentés de 1 er degré (parents, enfants, fratrie) avec MTEV (niveau 4), qui confère déjà un risque augmenté même sans FBR retrouvé (niveau 2) (recommandations SFMV-GEHT 2008). Lorsque survient un ETEV sous COP, la décision de l arrêt immédiat de la contraception doit intégrer la notion de risque de grossesse CONTRACEPTION et RISQUE ARTERIEL Le risque artériel de la contraception est lié aux modifications du métabolisme glucido-lipidique. L EE augmente le HDLc et les triglycérides de façon dose-dépendante et diminue le LDLc. Les progestatifs modifient légèrement ces paramètres dans le sens inverse. L association EE-P2G entraine une réduction du HDLc, une augmentation du LDLc et des TG. Si la COP a peu d effet sur les paramètres lipidiques chez la plupart des utilisatrices normolipémiques, elle peut en revanche augmenter de façon significative les lipides chez une femme dyslipidémique ayant des anomalies génétiques.

3 Concernant l effet sur le métabolisme glucidique (modification de la tolérance au glucose avec hyperinsulinisme), c est la nature et la dose du progestatif qui semble en être le principal responsable, l œstrogène ne modulant que peu l influence du progestatif (si EE < 50 μg). Chez une patiente sans ATCD familial d'hyperlipidémie ou de maladie cardio-vasculaire, non fumeuse, avec un examen clinique normal, un bilan glucido-lipidique n'est pas systématique avant prescription d'une COP. Le seul risque préoccupant avant la prescription d une COP est l existence d une hypertriglycéridémie majeure avec risque de pancréatite aigüe chez les patientes aux antécédents d hyperlipidémie familiale mixte ou hypertriglycéridémie familiale. Ne constituent pas individuellement une contre-indication à la contraception oestroprogestative (en l absence de cumul des facteurs de risque) : - âge 35 ans ; - obésité (IMC 30 kg/m2) ; - consommation excessive de cigarettes ( 15cig/j) ; - antécédent de migraine sans signe neurologique focal ; - antécédent de diabète gestationnel. Constituent une contre-indication à la contraception oestroprogestative : - l association des facteurs précédents entre eux (notamment «âge 35 ans + consommation de cigarettes») ; Ex : RR d IDM = 1.3 à 2 sous COP. - une migraine avec signes neurologiques focaux, ou lorsqu elle apparaît ou s aggrave sous traitement (antécédent ou épisode en cours) ; - une HTA (antécédent ou épisode en cours) ; - un diabète avec complications micro-vasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie, etc.) ; - une dyslipidémie (fonction des autres facteurs de risque ; LDLc > 1.6g/l ou 4.14 mmol/l). - une insuffisance rénale dialysée ou non, ou antécédent de greffe rénale ; - antécédent personnel d accident thrombo-embolique artériel ; - certaines affections cardio-vasculaires (valvulopathies cardiaques, fibrillation auriculaire). En cas d antécédents familiaux d accidents thrombo-emboliques artériels, si une COP est souhaitée, il faut veiller à la «normalité» des autres facteurs de risque artériel. L apparition des facteurs de risque en cours de COP doit conduire à son interruption. Dans le cas d une dyslipidémie avec un taux de triglycérides supérieur à 10 mmol/l (11.5 g/l), il est urgent de l arrêter. En cas de diabète sans complication micro ou macro-vasculaire, le DIU au cuivre peut être utilisé sans restriction (hors contre-indication) et constitue donc la méthode recommandée en première intention. Si besoin, la COP ou par progestatif seul est utilisable si elle est bien tolérée et sous couvert d une évaluation régulière de l évolution de la glycémie en cours de traitement. En cas de diabète avec complication micro-vasculaire, il est possible de prescrire une contraception à base de progestatif seul (microprogestatifs, implant ou DIU imprégné au lévonorgestrel), avec surveillance régulière de l évolution de la glycémie. En cas de diabète avec complication macro-vasculaire, les progestatifs ne sont pas recommandés, y compris les microprogestatifs.

4 THM et RISQUE ARTERIEL La ménopause entraine des modifications glucido-lipidiques associant une augmentation des TG, du cholestérol total et du LDL-cholestérol, une diminution du HDL(2)-cholestérol, une diminution de la tolérance au glucose avec insulino-résistance. La détection et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire constituent les mesures préventives efficaces pour la prévention primaire au moment de la ménopause. En cas de prescription ou de renouvellement d un THM, il n est recommandé aucune surveillance particulière autre que le bilan cardio-vasculaire d usage (détection des facteurs de risque cardiovasculaire) et la palpation des seins. La seule indication reconnue du THM est le traitement des symptômes liés à la ménopause (troubles vasomoteurs, sécheresse vaginale, dyspareunie) (niveau 1). Le THM n est pas recommandé en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (IDM, AVC). La présence d un facteur de risque cardio-vasculaire modéré et isolé (hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, surpoids) ne constitue pas une contre-indication majeure et permanente à la prescription d un THM. Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes présentant un antécédent d infarctus du myocarde, de maladie coronarienne ou d accident vasculaire cérébral (grade A). Dans le cas d une femme à haut risque cardio-vasculaire (AOMI, artériopathie carotidienne, HTA sévère, hypercholestérolémie sévère, diabète, score de risque européen élevé), il est recommandé de ne pas prescrire un THS ou de l'interrompre tant que le haut risque persiste (grade B). Le THM prescrit aux femmes de 50 à 59 ans n'augmente pas le risque cardio-vasculaire et pourrait même le diminuer. Le risque de coronaropathie est d autant plus élevé que le THS est débuté plus de 10 ans après la ménopause. Une fenêtre d intervention chez les femmes de 50 à 59 ans reste à valider par des études ayant un niveau de preuve élevé. THM et RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUX La ménopause entraine des modifications de l hémostase avec augmentation du fibrinogène, du facteur VII et du PAI1. Les effets d un THM sur l hémostase sont fonction de la voie d administration et/ou de la dose des œstrogènes, et de l androgénicité plus ou moins marquée du progestatif associé (augmentation des fragments 1+2 de la prothrombine, diminution de l AT, du facteur VII et du PAI1, résistance à la PCa). Le risque de thrombose veineuse des estrogènes pourrait être moindre avec la voie transdermique comparativement à la voie orale. Le RR de MTEV est de 2 à 3, maximal 1 à 2 ans après le début du traitement (OR = 4 la 1 ère année), et réversible en quelques semaines après l arrêt du traitement. Il est majoré chez les patientes en surpoids (IMC > 25) et moins élevé lorsque le traitement est commencé avant 60 ans. L augmentation du risque de MTEV lié au THM appliquée à une population à faible risque de base de MTEV ne justifie pas de ne pas prescrire ou d interrompre un THM qui aurait un bénéfice attendu élevé d autre nature (accord professionnel). Cette augmentation de risque appliquée à une population à haut risque de base de MTEV incite à ne pas prescrire ou à interrompre un THM en cours dans ces situations, tant que le risque de base est élevé (accord professionnel).

5 Il est recommandé de ne pas prescrire de THM à des femmes présentant un antécédent de maladie veineuse thrombo-embolique (grade A). Peu de données disponibles permettent de justifier la recherche de FBR avant la prescription d un THM chez une femme asymptomatique avec un antécédent familial de MTEV, et celle-ci n est donc pas recommandée (accord professionnel, recommandations GEHT-SFMV 2008), notamment après 60 ans (grade C). Pour la plupart des patientes, le THM doit probablement être poursuivi le moins longtemps possible avec les doses les plus faibles possibles (cependant non validées dans les études randomisées) Il est recommandé d évaluer le profil bénéfice-risque de chaque patiente avant de prescrire un THM, d en discuter avec elle les avantages et les inconvénients.