Date : 11/12/15 Semaine : 50. Table des matières

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1 Matière : Pédiatrie Professeur : Pascal BOILEAU Titre du Cours : Bases pharmacologiques des traitements médicamenteux chez le nouveau-né Équipe : Mélissa/Léna Ronéoboss : Gaëlle Pages :24 Date : 11/12/15 Semaine : 50 Table des matières I -Médicaments et nouveau-né 2 1 -Particularités du nouveau-né 2 -Syndrome de sevrage du nouveau-né (SSNN) II -Médicaments et grossesse 4 1 -Mécanisme du passage transplacentaire des médicaments 2 -Facteurs influençant le transfert transplacentaire 3 -Agent ou exposition tératogène 4 -Conclusion III -Médicaments et allaitement maternel Substances contre-indiquées pendant l'allaitement 2 -Comment choisir 3 -Outils disponibles pour le praticien 4 -Passage du médicament dans le lait 5 -Formules utiles pour estimer la quantité de médicament dans le lait maternel reçu par le nouveau-né 6 -Pharmacovigilance et lactation 7 -Stratégie de prescription 8 -Cas cliniques 9 -Conclusion 10 -Documents disponibles pour le praticien- Centres experts IV -Automédication, grossesse et allaitement (mémoire d'une étudiante SF) Introduction 2 -Problématique et hypothèses 3 -Méthodologie d'enquête 4 -Résultats 5 -Conclusion 6 -Propositions Remarques :

2 Bases pharmacologiques des traitements médicamenteux chez le nouveau-né I - Médicaments et nouveau-né 1 - Particularités du nouveau-né Pendant la grossesse, l'élimination des médicaments pour le fœtus est assuré par l'organisme maternel. A la naissance, la concentration plasmatique chez le nouveau-né est approximativement la même que celle de la mère. Ceci concerne les molécules qui passent la barrière placentaire. Après la naissance, le nouveau-né va devoir assurer seul l'élimination des médicaments et de ses métabolites. A la naissance, la nouveau-né va devoir s'adapter sur les plants respiratoire, cardio-vasculaire, digestif, métabolique,.. Il existe une immaturité des fonctions métaboliques et excrétrices. D'autant plus s'il y a prématurité. La demi-vie des médicaments est donc plus longue que chez l'adulte (a fortiori encore plus chez le prématuré). Le nouveau-né peut être imprégné pendant plusieurs jours par un médicament pris par la mère avant l'accouchement et des symptômes néonatals peuvent survenir. Les symptômes néonatals sont semblables aux effets pharmacologiques attendus et aux effets indésirables observés chez l'adulte. Généralement, ils sont transitoires. Ex : hypoglycémie ou bradycardie avec bêta-bloquant (Trandate ), somnolence et/ou hypotonie avec benzodiazépine (Lexomyl ), Il est donc important de savoir ce que la future mère à pris pour avoir une idée de l'imprégnation du nouveauné. 2 - Syndrome de sevrage du nouveau-né (SSNN) Le SSNN est la conséquence d'un sevrage brutal à la naissance d'une exposition chronique in utero par : les opiacés et/ou benzodiazépines et/ou autres psychotropes Le nouveau-né vient au monde avec la concentration plasmatique de sa mère. Il va éliminer progressivement le médicament. Mais les récepteurs à la substance seront toujours présents, contrairement à un nouveau-né qui n'aura pas été exposé à la substance. Sans un apport de la substance, cela va générer une symptomatologie. Individuellement, la survenue est imprévisible et la sévérité est variable. Elle peut passer inaperçue ou être très visible : nouveau-né irritable mais sans plus ou nouveau-né qui vomit et a la diarrhée. Attention : Le Narcan, antidote des opiacés, est contre-indiqué : SSNN suraigu en cas d'exposition chronique aux opiacés. a - Symptômes Neurologiques : Agitation, trémulations, hyper-réactivité, irritabilité, cris aigus, troubles du sommeil, myoclonies voire convulsions. Page : 2 / 24

3 Digestifs : Troubles de la succion, vomissements, diarrhée, mauvaise prise de poids. Respiratoires : Tachypnée irrégulière, éternuements, bâillements. Cutanés : Lésions cutanées de frottement. b - Score de Lipsitz (Finnegan) La survenue d'un SSNN est évaluée grâce à la clinique. Pour évaluer la gravité, il existe le score de Lipsitz qui va coter de 0 à 3 différents signes. Signes Score 0 Trémulations : Activité musculaire des membres 2 3 Légèrement Augmentation augmentées par des modérée ou forte au stimulations ou par le repos, calmée par jeûne l'alimentation ou le berçage Augmentation forte ou continue au repos ± mouvements de type convulsif 0 Légère augmentation Augmentation modérée ou forte par des stimulations ou par le jeûne Forte augmentation même au repos Normaux Accentués Très accentués Normal Hypertonie Rigidité Normales Liquides, en jet mais de fréquence normale Liquide, en jet et >8/jour 0 Rougeurs genoux, coudes Érosions FR/min < > 75 Éternuements répétés Non Oui Bâillements répétés Non Oui Vomissements Non Oui Fièvre Non Oui Irritabilité cris excessifs Réflexes Tonus musculaire Selles Lésions cutanées Absentes Normale 1 Si le score est < à 6-7 cela signifie qu'il n'y a pas de symptomatologie de SSNN. Dès que l'on dépasse 7-8, la symptomatologie est compatible avec un SSNN. Il faut faire attention au contexte. Chez un nouveau-né qui a ces signes mais qui ne présente pas un risque de développer un SSNN, d'autres recherches seront effectuées. c - Age de début et durée des symptômes Le SSNN survient rarement en postnatal immédiat puisqu'il faut attendre que la substance soit éliminée. Ce temps d'élimination, aussi appelé intervalle libre, est variable selon la molécule concernée. Dans un premier temps le nouveau-né va bien, puis va progressivement développer des signes d'un SSNN. Exemples d'intervalles libres : Héroïne (M = H48) ; Méthadone, Subutex (M = H36) ; Barbituriques (M = H72) Page : 3 / 24

4 Les symptômes peuvent donc mettre 3 jours à apparaître. Cela constitue un critère pour repousser la sortie et surveiller le nouveau-né. Dans certains cas, l'apparition est très tardive : possible jusque J8 J10. Durée moyenne 8-10 jours. d - Prise en charge Une hospitalisation en unité kangourou si possible est idéale. La prise en charge médicalisée n'est pas très importante mais il peut être surveiller et rester avec sa mère. Il faut diminuer les stimuli auditifs et visuels. Peau à peau avec la mère pour favoriser la stabilité thermique L'allaitement maternel est non contre-indiqué et plutôt bénéfique pour l'enfant. Si la mère continue à prendre une substance, il est préférable de favoriser la lien mère-enfant en espérant que l'implication lui permettra de se sevrer elle-même. Il ne faut pas partir avec l'idée que, dans ce contexte, l'allaitement maternel est contreindiqué. Cela peut être un moteur. Il faut évaluer le passage dans le lait de la substance mais en réalité très peu de médicaments contre-indiquent l'allaitement. Les traitements médicamenteux (SSNN non opiacés) sont mis en place suite à l'évaluation du score de Finnegan : Chlorhydrate de morphine (1 ml = 1 mg) 0,5 mg/kg/j en 6 prises jusque 1 mg/kg/j per os puis diminution progressive par paliers (2-3 jours) II - Médicaments et grossesse Le risque tératogène de 1 à 6 selon la FDA (Food and Drug Administration) : 1- Risque foetal exclu 2- Rien sur l'animal mais pas d'études contrôlées ou risque chez l'animal mais RAS pour études contrôlées 3- Risque chez l'animal et pas d'études contrôlées 4- Risque démontré chez l'homme mais utilisation justifiée 5- Risque important chez l'homme, CI pendant grossesse 6- Inconnue (Phytothérapie, homéopathie) : lors de notre interrogatoire, il ne faut pas se limiter aux médicaments répertorier par la Pharmacopée. 1 - Mécanisme du passage transplacentaire des médicaments Le passage transplacentaire est permis par la diffusion passive qui concerne la majeure partie des médicaments. Vitesse de diffusion = k * A * (Cm Cf)/ k = constante de diffusion dépend du PM (poids moléculaire), lipophilie, ionisation A = surface Cm Cf = gradient de concentration materno-foetal = épaisseur de la membrane Globalement, le passage placentaire est aisé pour les molécules peu ionisées, liposolubles, de PM < 600 Da. 2 - Facteurs influençant le transfert transplacentaire Le transfert placentaire est influencé par : le terme de la grossesse, au cours de laquelle l'épaisseur du placenta va varier la circulation placentaire : débit sanguin placentaire la liaison aux protéines plasmatiques l'activité enzymatique placentaire vis-à-vis des médicaments qui est faible. Il n'y a pas de détoxification comme dans le foie. Page : 4 / 24

5 Ces facteurs concernent «l'interface» = le placenta. la pharmacocinétique des médicaments au cours de la grossesse : la concentration plasmatique fœtale dépend de la concentration plasmatique maternelle. les modes d'administration des médicaments : posologie et rythme d'administration. Les deux derniers facteurs sont des facteurs maternels. 3 - Agent ou exposition tératogène Le terme 'exposition' est plus précis car il intègre les différents facteurs que sont : l'agent la dose et la durée d'exposition la voie d'administration la période d'exposition pendant la grossesse la prédisposition génétique de l'individu a - Exposition tératogène L'exposition tératogène est l'exposition exogène ayant la capacité de modifier le développement embryonnaire ou fœtal normal. Elle peut se manifester par : - des malformations un retard de croissance une mort fœtale in utero une altération du développement neurologique des néoplasies b - Malformation ou exposition tératogène Les malformations sont rares et celles liées aux médicaments également! Des malformations sont retrouvées dans 2 à 3 % des naissances et sont dues dans : 10 à 20 % à des maladies héréditaires 3 à 5 % à des aberrations chromosomiques 3 à 5 % à des médicaments Si on parle d'exposition tératogène, il est nécessaire de savoir à quel moment la femme a pris tel ou tel médicament. Une malformation ne peut pas être expliquée par une exposition à un agent tératogène durant une période qui ne correspond pas à la période de formation de l'organe. Ex : Si un nouveau-né présente une malformation cardiaque alors que le médicament tératogène a été pris après 20 SA, cela ne peut pas être dû au médicament. Page : 5 / 24

6 c - Critères de tératogénécité Les critères d'imputabilité d'un médicament dans un effet tératogène observé sont : l'exposition durant la période de développement de l'organe pour lequel une anomalie est décrite la présence d'anomalies ou d'un syndrome spécifique, reproductible dans au moins 2 études bien conduites sur des populations différentes une anomalie rare associée à une exposition rare la force de l'association entre l'exposition et l'effet observé les mêmes effets que ceux observés dans les études animales une plausibilité biologique une relation dose-réponse : plus la dose est forte plus la réponse est importante. d - Thalidomide Le thalidomide est le premier médicament identifié comme agent tératogène (en 1961). Il était donné comme anti-nauséeux aux femmes enceintes. Page : 6 / 24

7 e - Liste des médicaments Il est préférable de donner aux femmes enceintes des médicaments utilisés depuis au mois 30 ans plutôt que le dernier traitement sortit. Anticonvulsivants de première génération Ce sont l'acide valproïque, la carmazépine, le phénobarbital et la phénytoïne. Ils donnent globalement des anomalies du tube neural, des fente orales, des anomalies squelettiques, urogénitales, craniofaciales, cardiaques et digitales. Le risque absolu est estimé à 5-10 % et peut monter jusqu'à 14 % pour l'acide valproïque. La période critique est l organogenèse. L'acide valproïque est donné en fin de grossesse aux femmes qui convulsent (épileptiques). En cas d'atteinte neurologique de l'enfant, il est difficile de trancher si elle est due aux convulsions de la mère pendant la grossesse ou au traitement. On se demande donc si l'acide valproïque touche le développement neurologique pendant toute la grossesse. Les anomalies cranio-faciales (les paupières tombantes, une petite lèvre fine) ressemblent au syndrome d'alcoolisation fœtal. Page : 7 / 24

8 AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) Ils entraînent la fermeture du canal artériel in utero et une hypertension secondaire à la fermeture de ce canal. A la naissance, chez les prématurés, ça marche environ une fois sur deux. La période critique est le troisième trimestre. Les corticostéroïdes (systémiques) Ils donnent des fentes labio-palatines. Le risque est de 3-4/1000 en cas d'utilisation de corticoïdes contre 1/1000 dans la population générale. La période critique est l organogenèse. Diéthylstilbestrol Il entraîne chez les filles un adénocarcinome vaginal ou du col utérin (incidence de mois de 1,4/1000) et des anomalies génitales structurelles chez 25 % des cas. Chez les garçons, il entraîne des anomalies génitales et des anomalies de la spermatogenèse. Les petits garçons qui naissent des femmes dont les mères ont pris du distilbène ont un risque d hypospadias multiplié par 4 ou 5. On a donc un effet trans-générationnel. La période critique était le premier et deuxième trimestre. IECA (inhibiteur des l enzyme de conversion de l'angiotensine) et ARA (antagoniste des récepteurs de l'angiotensine) Ils entraînent une insuffisance rénale, un anurie, un oligoamnios, une hypoplasie pulmonaire, un RCIU, des contractures des membres et une hypoplasie crânienne. Page : 8 / 24

9 La période critique sont les deuxième et troisième trimestres. Cas d'une mère infirmière : Elle a fait toute sa grossesse sous ARA. A une consultation on découvre un oligoamnios sévère et des anomalies rénales. On lui propose donc de faire une ponction de sang fœtal. Pendant la ponction, le bébé a un rythme inquiétant avec une VCT autour de 2. Ça se termine donc en césarienne à 35 SA. Le bébé à peu de poumons (il est donc fortement ventilé) et des reins non fonctionnels. Les parents souhaitent à tout prix poursuivre la réanimation. Pour survivre il aurait besoin d'une transplantation rénale (mais impossible avant 5 ans). Il nécessite donc une dialyse péritonéale. Le pronostic vital de l'enfant étant très mauvais, la réa a été arrêté sans l'accord des parents. Isotrétinoïne, acitrétine, étrétinate et vitamine A Isotrétinoîne est complètement contre-indiquée et à cesser un mois avant de tomber enceinte. L'acitrétine et l'étrétinate sont également contre-indiquées et à cesser 2-3 ans avant de tomber enceinte (le délais varie selon la prise ou non d'alcool) La vitamine A est recommandée mais ne doit pas dépasser unités par jour. Ils entraînent des anomalies craniofaciales (crâne, yeux, oreilles, micrognathie = petit menton, fente orale), des anomalies cardiaques, des anomalies du thymus et un retard mental. Le risque absolue est estimé à % et est probablement plus élevé pour les anomalies du développement neurologique. Lithium Il est donné en cas de trouble maniaco-dépressif ou de mélancolie. Il donne des malformations cardiaques (le risque de malformations cardiaques majeures est possiblement autour de 2 % alors que le risque dans la population générale est estimé à 1%) La période critique est pendant l organogenèse cardiaque à savoir en 5 et 10 semaines d'âge gestationnel). Page : 9 / 24

10 Méthimazole et propylthiouracil Se sont des anti-thyroïdiens de synthèse (ils interrompent la synthèse excessive de T3 et T4). Le Méthimazole donne une aplasia cutis, un syndrome incluant atrésie de choanes, atrésie de l'oeophage, anomalies faciales et retard de développement. Le risque est probablement faible. Tous deux donnent une hyperthyroïdie chez 2-10 % des nouveau-nés de mère traitée pour une maladie de goître. Une hypothyroïdie transitoire est alors possible. La période critique est le deuxième et lletroisième trimestre. Methotrexate Il entraîne des anomalies du système nerveux central, des anomalies cranio-faciales, des fentes orales, des anomalies squelettiques et des membres et des avortements spontanés. La période critique est l'organogenèse mais il est contre-indiqué pendant toutes la grossesse. Le traitement doit être arrêté trois mois avant de tomber enceinte. Misoprostol Il entraîne le syndrome de Moebius (paralysie faciale, strabisme), avec plus ou moins des anomalies des membres et des anomalies du SNC. La période critique est l'organogenèse. Mofetil-mycophenolate Il entraîne des anomalies des oreilles et des fentes orales. Warfarine C'est un anti-vitamine K. Entre 6 et 9 SA on a une embryopathie à la warfarine avec une hypoplasie des os propres du nez et une atrésie des choanes. Après 9 SA on a des anomalies du SNC (1-2%%) Page : 10 / 24

11 Antibiotiques Tétracyclines : elles colorent les dents et les os. Triméthoprime sulfaméthoxazole = bactrim : c'est un inhibiteur de la synthèse de l'acide folique. Des études ont montré un risque augmenté pour les anomalies cardio-vasculaires, les fentes palatines, les anomalies du tube neural et des voies urinaires suite à un traitement durant l'organogenèse. C'est un bon choix de traitement après l'organogenèse. 4 - Conclusion Limiter les prises médicamenteuses en cours de grossesse. Prendre en charge les patientes porteuses d'une maladie chronique en préconceptionnel afin d' adapter leur traitement et de maintenir l'équilibre de la pathologie. Mettre en place dès le début de la grossesse un suivi régulier et adapter entre les différents spécialistes Éduquer nos patientes enceintes à ne pas s'automédiquer et les informer des conduites à tenir selon leur symptomatologie. III - Médicaments et allaitement maternel Trop souvent l'am est arrêté sans raison. La plupart des médicaments sont compatibles avec l'am. Il a 3 questions à se poser avant de prescrire un traitement a une femme enceinte : 1_ Le symptôme ou la pathologie nécessite t-il vraiment traitement? 2_ Ce traitement est-il à efficacité équivalente celui qui présente le moins de risque? 3_ La balance bénéfice/risque pour le NN est elle en faveur des bénéfices pour la mère ou l'enfant? 1 - Substances contre-indiquées pendant l'allaitement Les produits cytotoxiques à faible dose - Les produits radio-actifs - Les chimiothérapies anti-cancéreuses - Les traitements immuno-suppresseurs à forte dose Les produits à longue demi-vie et métabolites actifs - L amiodarone, la phénindione - Les sels d or; certains béta-bloquants Les produits foetotoxiques, toxiques dans le post-partum immédiat - les rétinoïdes; les IEC/ sartans Les produits non évalués - Les xénobiotiques non évalués (phytothérapie «sauvage») - Les amphétamines et dérivés amphétaminiques Page : 11 / 24

12 2 - Comment choisir On choisit de manière à minimiser les risques potentiels : Médicaments utiles? Quelle sera la durée? Peut-on utiliser la voie topique? Peut-on utiliser un médicament connu de longue date? Le nouveau-né est-il prématuré? 3 - Outils disponibles pour le praticien Le praticien a à sa disposition : Les bases de pharmacocinétiques, qui permettent de déterminer la quantité de médicament dans le lait - La concentration plasmatique maternelle - Le passage du médicament dans le lait - Estimer la dose / Index d exposition Les données de pharmacovigilance Les différentes sources d informations - la meilleure est le CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes) 4 - Passage du médicament dans le lait a - Mécanisme : Le médicament passe dans le lait soit par : Diffusion passive +++ : passage bi-directionnel (diffusion majoritaire) Diffusion active : grâce à des protéines de transports (passage plus compliqué) Le passage dans le sang dépend également : de la capacité du médicament à se lier aux protéines (fixation protéique forte > 80%) du poids moléculaire (> Da). Une petite molécule passera plus facilement. de la liposolubilité (80% du lait est constitué de lipides) Ex : Nalphubine du degré d'ionisation : Constante de dissociation pka Pendant la grossesse, l'apport nutritionnel du fœtus se fait grâce au placenta, donc par voie intraveineuse continue, avec 80% de glucose. A la naissance, on passe à une alimentation discontinue, entérale, et essentiellement lipidique. Le passage du médicament du sang vers le lait se fait lorsqu'il n'est pas ionisé et libre. Il peut alors après se lier ou non à des protéines. Le processus majoritaire de diffusion est la diffusion passive, les médicaments passent donc difficilement en paracellulaire (d'une cellule à une autre par des mécanismes de jonctions). On peut également retrouver un passage par exocytose (grâce à des granules lipidiques). Page : 12 / 24

13 b - Immaturité du métabolisme Facteurs influençant la concentration plasmatique chez l'enfant ou biodisponibilité du médicament : Absorption du médicament : surface du tube digestif, glycuronidases, achlorydrie physiologique Affinité de fixation aux protéines plasmatiques Clairances médicamenteuses : métabolique et rénale c - Passage effectué : médicament chez l'enfant Lorsque le médicament est absorbé par l'enfant, sa concentration dépend de la Ke de l'enfant. Cette constante d'élimination (Ke) est déterminée par: L'âge gestationnel au moment de l'accouchement Les capacités métaboliques hépatiques et rénales Les pathologies intercurrentes de l'enfant Ex : fièvre chez l'enfant d - Résumé La concentration du médicament dans le plasma maternel dépend de la dose absorbée et de la capacité d'excrétion du médicament. Cette concentration dans le plasma s'équilibre avec celle observée dans le lait. Une fois que le médicament est dans le lait, l'allaitement rend l'absorption du médicament par l'enfant possible. Une fois le médicament absorbé, on le retrouve dans la concentration plasmatique de l'enfant puis l'excrétion du médicament. TID ou «Théorique Infant Dose» : dose théorique reçue par l'enfant qui dépend de la concentration. Page : 13 / 24

14 5 - Formules utiles pour estimer la quantité de médicament dans le lait maternel reçu par le nouveau-né a - Rapport lait/plasma (M/P) Il donne un ordre de grandeur. Il dépend de plusieurs caractéristiques de la molécule (médicament) : ½ vie d'élimination biodisponibilité fixation protéique Il varie selon le taux de graisse dans le lait. Il nécessite une prise de sang et un recueil de lait maternel pour être calculé et permet de déterminer la dose théorique reçue par l'enfant. b - Dose théorique reçue : TID «Theoric Infant Dose» TID = [médicament]lait x Vlait (24h) Elle permet d'estimer la dose active de médicament reçue par l'enfant. c - «Relative Infant Dose» : RID TIDenfant (mg/kg/j) / TIDmère (mg/kg/j) x100 La mesure de RID se fait en % de la dose infantile : Si < 1% négligeable Si > 1% et <10% RID = Doseenfant(mg/kg/j) divisée par la Dosemère Si > 10% attention au type de molécule! Globalement pour les médicaments on a une RID < à 10% d - Dosages des médicaments Difficiles en pratique et coûteux. 6 - Pharmacovigilance et lactation En France, le taux d'allaitement de moins de 3 mois est d'environ 50 à 60%. La chute du taux d'allaitement correspond au moment de reprise du travail. Questions médicaments et lait : Existe-il des effets indésirables graves? Fréquents? Sous-notifiés? Au contraire, les effets indésirables sont généralement peu graves et peu fréquents. a - Etude à Toronto The Motherisk Program Population : 838 couples mère-enfant sur 30 mois Observation des médicaments pris sur cette période Les médicaments concernés sont : Analgésiques (23%) Antibiotiques (20%) Antihistaminiques (10%) Sédatifs (5%) Effets indésirables chez le bébé: Mineurs : 10 à 15% Graves : non dûs à un type de médicament particulier (Antibiotiques : 17%, Antiépileptiques :16%, Antidépresseurs : 13%, Hypnotiques : 13%, AINS : 8%, Hormones : 5%, Iode et dérivés : 5%) Page : 14 / 24

15 b - Passage des AINS dans le lait maternel: Etude du kétoprofène (Profénid ) en post-partum immédiat Méthode Kétoprofène 200mg/24h à raison d'une perfusion de 100mg IV toutes les 12 heures. Steady-state (atteinte d'un plateau) à H24, lors de la 3ème injection Dès J1, les patientes ont tiré leur lait entre H24 et H36 Le lait a été congelé à -20 C Un prélèvement de sang a été réalisé chez la mère On mesure la concentration de kétoprofène dans le sang et dans le lait. Résultats Le kétoprofène était quantifiable dans tous les prélèvements plasmatiques maternels (n=24) Le kétoprofène était quantifiable dans un nombre limité de prélèvement de lait maternel (n=57/75) La concentration maximale dans le plasma maternel était de /- 100 ng/ml [ ] à 2h30 La concentration maximale dans le lait maternel était de 108 +/- 100 ng/ml [20-177] à 4h On observe donc une baisse de la concentration notable dans le lait maternel. En utilisant la concentration maximale mesurée dans le lait, la quantité de kétoprofène que pourrait ingérer un nouveau-né allaité est de 26 µg/kg/jour (TID). Soit la Relative Infant Dose (RID) = 0,8 % de la dose maternelle ajustée au poids (< 1%). On a mesuré pour différents médicaments la RID qui est la proportion de dose reçue par l'enfant lorsque la mère allaite. Pour tous les AINS testés (Ibuprofen, Diclofenac, Ketoprofen, Indomethacin, Celecoxib) la RID est inférieure à 1%, la dose reçue est donc négligeable et les effets moindres). c - Etude sur les antalgiques niveau 1 Les médicaments concernés sont le Paracétamol, l Ibuprofène, le Naproxen, le Piroxicam. Paracétamol Ibuprophène Naproxen Piroxicam 2 à 4h 1,8 à 2h 12 à 15h 50h inactifs inactifs inactifs (NAPQI : toxique) Risque d'ulcère gastrique Dose pédiatrique Non recommandé < 2ans Non recommandé < à mg/kg/jour 10 à 20 mg/kg/jour ans 0,5 mg/kg/jour mg/kg/jour (Polyarthrite rhumatoïde) (Polyarthrite rhumatoïde) Dose maximal 4 mg/kg/jour 0,3 mg/kg/jour 0,6 mg/kg/jour 0,06 mg/kg/jour dans le lait ½ vie Métabolite actif d - Etude sur les antibiotiques Ratio Lait/Plasma Quantité maximale dans le lait Dose pédiatrique Pénicilline G 0,03 à 0,1 170 U/kg/jour U/kg/jour Amoxicilline 0,05 0,3 mg/kg/jour 25 à 100 mg/kg/jour Cefadroxil 0,06 0,6 mg/kg/jour 30 à 50 mg/kg/jour Cefotaxime 0,17 0,4 mg/kg/jour 50 mg/kg/jour (2 à 3 x/j) Page : 15 / 24

16 Aztreonam 0,01 0,1 mg/kg/jour 30 mg/kg/jour Ciprofloxacin 0,85 0,57 mg/kg/jour 15 mg/kg/jour e - Etude sur les antifungiques Concentration dans le lait Dose maximale reçue Dose pédiatrique Fluconazole 2,93 mg/ml 0,7 mg/kg/jour 3 à 6 mg/kg/jour (max 12) Itraconazole 0,09 mg/ml 0,02 mg/kg/jour 3 à 5 mg/kg/jour Ketroconazole 0,2 mg/ml 0,06 mg/kg/jour 3 à 5 mg/kg/jour (sauf NNE) Par rapport aux doses prescrites, les doses présentes dans le lait maternel sont très inférieures aux doses thérapeutiques des enfants. 7 - Stratégie de prescription Deux cas de figure : Le passage du médicament dans le lait a été étudié : déterminer la quantité maximale de médicament que l'enfant peut recevoir. Le passage du médicament dans le lait n'a pas été étudié : choisir le médicament : fortement lié aux protéines plasmatiques biodisponibilité orale la plus basse demi-vie d'élimination la plus courte rapport lait/plasma le plus faible sans métabolites actifs poids moléculaire élevé peu liposoluble usuellement utilisé en pédiatrie Savoir contre-indiquer l'allaitement dans les rares cas où le traitement n'est pas compatible (ou bien tirer le lait, le jeter et attendre 5 fois la demi-vie d'élimination du médicament avant de reprendre l'allaitement). Rq : Il est déconseillé de consulter le Vidal pour savoir si un médicament convient pour l'allaitement ou non car les données sont souvent insuffisantes, préferer le CRAT. Algorithme pour une analyse bénéfice-risque d'un médicament : Page : 16 / 24

17 Pour qu'un médicament passe le moins possible dans le lait: PM élevé Fortement lié aux protéines plasmatiques Peu liposoluble Biodisponibilité orale faible Demi-vie courte Usuellement utilisé en pédiatrie 8 - Cas cliniques a - Cas clinique 1 : Une femme de 34 ans, G2P2, vient vous voir car elle allaite son deuxième enfant depuis la naissance, il y a 10 jours et elle se sent lasse, épuisée, elle a du mal à se lever le matin. Son médecin traitant diagnostique une dépression et se pose la question du choix des médicaments. 1. Quelle sera la conduite à tenir sur le plan thérapeutique? Quelle sera la surveillance maternelle chez l'enfant allaité? Choisir un antidépresseur de la famille des IRSS (Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine) après une prise en charge psychothérapeutique et si celle-ci n'est pas suffisante, surveillance de la mère et de l'enfant. Ratio Lait/Plasma % de la dose maternel reçue Dose pédiatrique RID Citalopram 1,8 à 2,1 4,4 5,4 % 31 µ/kg/jour (insomnie) Fluvoxamine 0,29 à 1,34 1,58% 48 µ/kg/jour Paroxetine 0,09 à 1,11 1-2% 1 µ/kg/jour Sertraline 1,93 0,5-1,1% 30 µ/kg/jour Venlafaxine 2,5 3,2 7,6% 300 µ/kg/jour 1er choix : Sertraline (Zoloft ) / Paroxetine (Deroxat ) bon choix («sauf chez la femme mineure» : le prof ne sait plus pourquoi) car RID les plus faibles. 2ème choix : Citalopram (Seroplex ) 3ème choix : Venlafaxine (Effexor ) car pourcentage trop élevé. A éviter : Fluoxétine (Prozac ) Pas de traitement à administrer chez l'enfant allaité. 2. Cette patiente a du mal à dormir, elle demande à son médecin un traitement hypnotique. Est-il compatible avec l'allaitement maternel? Si oui, lesquels choisir? Si non, lesquels sont à proscrire et pourquoi? Il faut éviter au maximum les benzodiazépines qui sont lipophiles et à longue demi-vie d'élimination, au maximum, préférer l'oxazepam en cure courte. b - Cas clinique 2 Une femme de 38 ans, G4P4, en post-partum allaite, elle est traitée pour une dépression par 1 cp/j per os de Prozac. 1. La Fluoxétine (Prozac ) est elle compatible avec son allaitement? Pourquoi? Fluoxétine Critère positif Critère négatif Biodisponibilité : 100% Liaison aux protéines plasmatiques : 94,5% Page : 17 / 24

18 Poids moléculaire: 309 Da Métabolite actif : Norfluoxétine ½ vie d'élimination : 2-3 jours Rapport lait/plasma : 0,29-0,67 Dose théorique reçue par le NNE : 9-57 µg/kg/jour Non, la fluoxétine n'est pas compatible avec son allaitement maternel, au vu des nombreux critères négatifs. Les symptômes pédiatriques décrits sont un retard staturo-pondéral. c - Cas clinique 3 Une femme de 28 ans est hospitalisée pour une pré-éclampsie, elle est traitée par du Loxen à la seringue éléctrique avec un débit à 2mg/h. A J2 du post-partum, un relai est pris par du Loxen LP (libération prolongée) 50 mg, 3 fois par jour per os. 1. La nicardipine (Loxen ) est-elle autorisée pendant l'allaitement? La RID est < 1%. La dose reçue par le nouveau-né allaité est très inférieure à la dose pédiatrique en mg/kg. L'utilisation de nicarpidine par voie IV ou orale est possible en cours d'allaitement. Ici la dose maximale de 150 mg/j per os, cela est donc possible. 2. Les IEC et les sartans sont-ils conseillés? Non, ils sont non autorisés! d - Cas clinique 4 Une femme âgée de 35 ans épileptique vient d'accoucher. Elle est traitée par du Lamictal 150 mg/j per os et de l'acide folique à 5 mg/j. 1. Pourra-t-elle allaiter avec ce traitement? Si oui, quelle sera la surveillance? Recherche sur le CRAT : Lamictal (Lamotrigine) : Arguments en faveur de l'allaitement maternel Arguments en défaveur de l'allaitement maternel +++ Conclusion : «Il nous semble préférable de ne pas allaiter en cas de traitement maternel par la Lamotrigine». Sinon, surveillance régulière de l'enfant souhaitée : examen clinique (effets sédatifs, cutanés), dosage des transaminases ALAT/ASAT (car risque cytolyse hépatique)... L'allaitement sera possible en fonction de la posologie administrée. Lamotrigine Critère positif Biodisponibilité : 98% Liaison aux protéines plasmatiques : 55% Critère négatif Poids moléculaire: 256 Da Métabolite actif : aucun ½ vie d'élimination : 29h Rapport lait/plasma : 0,56 Dose théorique reçue par le NN : 0,5 mg/kg/jour Un cas d'apnée sévère décrit pour une centaine de cas rapportés (posologie maternelle : 800 mg/j po et symptomatologie néonatale à J16). Surveillance : effets sédatifs, dosage ASAT/ALAT, après 2-3 semaines d'allaitement. Page : 18 / 24

19 Rq : Trandate (Labétalol) : recherche sur le CRAT Allaitement maternel ok, RID < 1%. 9 - Conclusion Contrairement à une idée très répandue, un médicament pouvant être utilisé au cours de la grossesse n'est pas toujours sans risque au cours de l'allaitement. Ex : Lamotrigine (Loxen ). A l'inverse, certains médicaments à risque pendant la grossesse ne posent pas de problème pendant l'allaitement. Ex : Ibuprofène, Warfarine. Pour beaucoup de médicaments, on dispose de peu ou pas de données sur le passage dans le lait, mais d'autres éléments de raisonnement sont parfois disponibles (comme tous les critères vus précédemment : PM, lipophilie, biodisponibilité etc.) Documents disponibles pour le praticien- Centres experts a - Documentation disponible L'Académie Américaine de Pédiatrie : publié dans Pediatrics Tableaux : hiérarchie Actualisation : +/ Peu de détails Absence de nombreux médicaments Livres ressources : VIDAL : Données insuffisantes = CI allaitement («L'allaitement maternel n'est pas conseillé en raison de données insuffisantes») Données de PK Livres spécialisés (anglais) : Réactualisés Nécessite d'en consulter plusieurs b - Principaux ouvrages de référence à recommander Medication and mother's milk (TW Hale) : Accessible Actualisé Anglais Alphabet AAP ESI Données PK complètes Drugs during Pregnancy and Lactation : Conduites à tenir évaluées, référencées Breastfeeding (R. Lawrence) : Recommandations OMS et AAP Drugs and Human Lactation (Benett) Briggs (cher ) c - Les centres de pharmacovigilance (PV), les revues CRPV (Centre Régional de PharmacoVigilance) : données sur l'allaitement CRAT (Hôpital Trousseau) Service de Pharmacologie Clinique dans chaque CHU Spécifiques de la lactation : Les dossiers de l'allaitement Page : 19 / 24

20 Journal of Human Lactation (ILCA) Pediatric drugs Breast Journal of Clinical Pharmacology d - Pour toute information sur le médicament ou la phytothérapie pendant la grossesse et l'allaitement Contacter votre Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) CRAT : Centre IMAGE : (Infos Médicaments Grossesse et Allaitement) ScottCA (Selection of Nutritional and herbal remedies fort breastfeeding concerns from around the world) Cscott@volcano.net IV - Automédication, grossesse et allaitement (mémoire d'une étudiante SF) 1 - Introduction La prise de médicaments est importante pendant la grossesse en France L'automédication est une réalité La grossesse est une période à risque L'allaitement est une période à risque Il existe un défaut d'information La SF est un des praticiens référents de la femme enceinte 2 - Problématique et hypothèses a - Problématique Existe-il une différence d'automédication entre J30 du post-partum et au cours de la grossesse? b - Hypothèses 1. L'automédication est plus importante au cours de la grossesse que pendant le post-partum. 2. Les femmes qui allaitent s'automédiquent moins que celles donnant le biberon. 3. Les femmes de niveau socio-économique élevé s'automédiquent plus facilement que celles de bas niveau socio-économique. 4. L'information venant des professionnels de santé est insuffisante. 3 - Méthodologie d'enquête Etude descriptive et analytique, prospective longitudinale, multicentrique Lieux d'enquête : Beaujon, Saint-Antoine, Port-Royal et Saint-Vincent de Paul Total : 120 patientes Critères d'inclusion Critères de non inclusion Page : 20 / 24

21 Rq : L'inclusion se fait bien au moment de la consultation d'anesthésie. 4 - Résultats a - Pendant la grossesse : Classes des médicaments les plus consommés Antalgiques +++ Qui a conseillé les médicaments? Automédication +++ : 52% Page : 21 / 24

22 b - En post-partum : Classes des médicaments les plus consommés Antalgiques +++ Qui a conseillé les médicaments? Automédication 50% soit moins que pendant la grossesse. Rq:L'entourage a disparu. c - Automédication en fonction du niveau d'étude Plus le niveau d'étude augmente et plus l'automédication est importante (que ce soit pendant la grossesse ou en post-partum). Page : 22 / 24

23 d - Automédication en fonction du mode d'accouchement Le prof n'a rien dit sur cette diapo. e - Automédication en fonction du mode d'alimentation chez le nouveau-né L'automédication est plus importante en cas d'allaitement maternel qu'artificiel. f - Automédication en fonction du degré d'information L'automédication est plus importante chez les femmes n'ayant pas reçues d'informations. g - En résumé 41,7% d'automédication pendant la grossesse 15,2% d'automédication à J30 du post-partum Chi2 = 24,51, p<0,001 (hmmmm, la biostat...) 5 - Conclusion Automédication grossesse > post-partum Automédication allaitement maternel > allaitement artificiel Absence de profil type Information insuffisante Page : 23 / 24

24 6 - Propositions Rendre l'information plus importante Rendre obligatoire une prescription Présence d'une signalétique de prévention sur les boîtes de médicaments Page : 24 / 24