LA RÉSISTANCE DU VIH AUX ANTIRÉTROVIRAUX DOCUMENT ANALYTIQUE

Transcription

1 LA RÉSISTANCE DU VIH AUX ANTIRÉTROVIRAUX DOCUMENT ANALYTIQUE SURVEILLANCE DE LA RÉSISTANCE DU VIH AUX ANTIRÉTROVIRAUX CHEZ LES ADULTES QUI COMMENCENT UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL (RÉSISTANCE DU VIH AUX ARV PRÉTRAITEMENT) JUILLET 2014

2

3 SURVEILLANCE DE LA RÉSISTANCE DU VIH AUX ANTIRÉTROVIRAUX CHEZ LES ADULTES QUI COMMENCENT UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL (RÉSISTANCE DU VIH AUX ARV PRÉTRAITEMENT) JUILLET 2014

4 Catalogage à la source : Bibliothèque de l OMS Surveillance de la résistance du VIH aux antirétroviraux chez les adultes qui commencent un traitement antirétroviral (résistance du VIH aux ARV prétraitement). 1. Agents antivih - usage thérapeutique. 2.Résistance virale aux médicaments. 3.Infections à VIH épidémiologie. 4.Infections à VIH traitement médicamenteux. 5.Surveillance de la population. I.Organisation mondiale de la Santé. ISBN (Classification NLM : QV 268.5) Organisation mondiale de la Santé 2014 Tous droits réservés. Les publications de l Organisation mondiale de la Santé sont disponibles sur le site Web de l OMS (www. who.int) ou peuvent être achetées auprès des Éditions de l OMS, Organisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27 (Suisse) (téléphone : ; télécopie : ; courriel : bookorders@who.int. Les demandes relatives à la permission de reproduire ou de traduire des publications de l OMS que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale doivent être envoyées aux Éditions de l OMS via le site Web de l OMS à l adresse licensing/copyright_form/en/index.html Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y figurent n impliquent de la part de l Organisation mondiale de la Santé aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les traits discontinus formés d une succession de points ou de tirets sur les cartes représentent des frontières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l objet d un accord définitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l Organisation mondiale de la Santé, de préférence à d autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu il s agit d un nom déposé. L Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les précautions raisonnables pour vérifier les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l interprétation et de l utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l Organisation mondiale de la Santé ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation. Imprimé par le Service de production des documents de l OMS, Genève (Suisse) Conception et mise en page par L IV Com Sàrl, Villars-sous-Yens, Suisse.

5 1 TABLE DES MATIÈRES Remerciements....3 Acronymes....3 Généralités Introduction But et vue d ensemble de l enquête Résultats principaux Vue d ensemble des méthodes utilisées Approche utilisée lors de l enquête Sélection des services de consultations Échantillonnage des services de consultations de très petite taille ou difficiles d accès Représentation régionale Pays comptant de nombreux services de consultations proposant le traitement antirétroviral Critères à remplir par les patients Critères d inclusion Critères d exclusion Détermination de la taille de l échantillon de l enquête Hypothèses Calcul de la taille de l échantillon Pays où l ensemble des services de consultations où le traitement antirétroviral est mis en route font partie de l échantillon Méthodes de laboratoire Prélèvement, prise en charge, traitement et traçabilité des prélèvements Réalisation des tests de génotypage de la résistance du VIH aux antirétroviraux et assurance de la qualité des séquences Éléments à prendre en considération pour la mise en œuvre Durée de l enquête, sélection des patients et collecte des prélèvements Liste des variables à mesurer Informations concernant les patients Informations concernant les services de consultations Informations concernant l enquête Recrutement d un nombre insuffisant de patients Répétition de l enquête Outils pour l adaptation dans les pays Combinaison de l enquête sur la résistance du VIH aux antirétroviraux prétraitement (PDR) et de l enquête sur la résistance du VIH aux antirétroviraux acquise (ADR)....15

6 2 6. Analyse des données ANNEXES Annexe 1.1 : Sélection des services de consultations pour l enquête Annexe 1.2 : Assurer la représentation de toutes les régions Annexe 1.3 : Stratification Annexe 1.4 : Plan d analyse des données Annexe 1.5 : Transmission des données relatives à la résistance du VIH aux antirétroviraux Appendice statistique Calcul de la taille de l échantillon : introduction Calcul de l effet du plan de sondage dû à l effet de grappe pour les résultats par service de consultations Calcul de l effet du plan de sondage dû à l imperfection des informations utilisées pour la pondération Autres causes de l effet du plan de sondage Calcul de la taille de l échantillon Intégration de la correction d échantillonnage pour population finie Calcul de la taille de l échantillon lorsque tous les services de consultations font partie de l échantillon Analyse des données

7 3 REMERCIEMENTS Le travail a été dirigé par Silvia Bertagnolio (Organisation mondiale de la Santé), Jhoney Barcarolo (consultant) et Michael Jordan (Tufts University School of Medicine, États- Unis d Amérique). Les méthodes statistiques ont été préparées par Natalie Exner Dean et Marcello Pagano (Harvard University, États-Unis d Amérique). Natalie Exner Dean a écrit les annexes statistiques et le plan d analyse. Des contributions techniques substantielles et des révisions importantes ont été apportées par le Groupe restreint du HIVResNet (Emiliano Bissio, Argentine ; Avelin Aghokeng, Cameroun ; Elliot Raizes, États- Unis d Amérique ; et Andrea De Luca, Italie). La supervision générale a été assurée par Jos Perriens, coordinateur de l équipe Technologies and Commodities du Département HIV de l Organisation mondiale de la Santé. Nous tenons à remercier les Centres de Lutte contre la Maladie (CDC, Atlanta, États-Unis d Amérique) ainsi que le groupe de travail sur la résistance du VIH aux antirétroviraux du Plan d urgence du Président des États-Unis en matière de lutte contre le sida (PEPFAR) pour leurs contributions essentielles à ce document. Nous tenons à remercier chaleureusement le Groupe d orientation du HIVResNet (Chunfu Yang, États-Unis d Amérique ; Chris Archibald, Canada ; Achara Teeraratkul, Thaïlande ; Avelin Aghokeng, Cameroun ; AM.J. Wensing, Pays-Bas ; Christopher Duncombe, États-Unis d Amérique ; Kerry Dierberg, États- Unis d Amérique ; Do Thi Nhan, Viet Nam ; Emiliano Bissio, Argentine ; Elliot Raizes, États-Unis d Amérique ; Jonathan Shapiro, Israël ; Natalia Nizova, Ukraine ; Robert W. Shafer, États-Unis d Amérique ; Wilford Kirungi, Ouganda ; Zhang Fujie, Chine ; Tobias Rinke de Wit, Pays-Bas et Sergio Carmona, Afrique du Sud) pour leurs conseils stratégiques. Nous sommes également reconnaissants des contributions apportées par le personnel de l Organisation mondiale de la Santé des bureaux régionaux et des bureaux de pays. La préparation de ce document analytique a également grandement bénéficié des contributions apportées par les administrateurs de programmes de traitement antirétroviral et par les représentants des pays ayant participé aux ateliers régionaux de l Organisation mondiale de la Santé qui se sont tenus en 2013 à Pékin (Chine), à Brasilia (Brésil), à Montpellier (France), à Addis Abeba (Éthiopie) et au Cap (Afrique du Sud). L OMS tient à remercier Amandine Cournil (Montpellier, France) pour avoir révisé les annexes statistiques. L élaboration et la publication de ces orientations ont reçu le soutien financier de la Fondation Bill et Melinda Gates (#38180) ; nous leur en sommes sincèrement reconnaissants. ACRONYMES ADR résistance du VIH aux antirétroviraux acquise en anglais acquired HIV drug resistance ARV antirétroviral ATV/r atazanavir/ritonavir AZT zidovudine (aussi appelé ZDV) CCI coefficient de corrélation intra-grappe DBS gouttes de sang séché en anglais dried blood spot ddl degré de liberté DRV/r darunavir/ritonavir EFFS effet du plan de sondage EFV éfavirenz IC intervalle de confiance IE intervalle d échantillonnage IN région de l intégrase INNTI inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INTI inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse IP inhibiteur de protéase LPV/r lopinavir/ritonavir ml millilitre NVP OMS PDR PEP névirapine Organisation mondiale de la Santé résistance du VIH aux ARV prétraitement en anglais pre-treatment HIV drug resistance prophylaxie postexposition PEPFAR Plan d urgence du Président des États-Unis en matière de lutte contre le sida en anglais President s Emergency Plan for AIDS Relief PR région de la protéase PrEP prophylaxie préexposition RT région de la transcriptase inverse en anglais reverse transcriptase RVA résistance du VIH aux ARV SCV suppression de la charge virale TAR traitement antirétroviral UNGASS Assemblée générale des Nations Unies sur le VIH/sida en anglais United Nations General Assembly Special Session VIH virus de l immunodéficience humaine

8 4 GÉNÉRALITÉS Une résistance du VIH apparaît lorsque celui-ci se réplique en présence d antirétroviraux (ARV). Si cette résistance se répand, les ARV utilisés actuellement pour traiter l infection à VIH peuvent devenir inefficaces. Dans les pays où l accès au traitement antirétroviral (TAR) est en cours d extension, la résistance du VIH aux ARV reste à ce jour à des niveaux acceptables. Cependant, cette résistance progresse lentement. En Afrique de l Est, des taux de résistance du VIH aux ARV non nucléosidiques (comme la névirapine ou l éfavirenz) atteignant 10 % ont été récemment observés. Pour maximiser l efficacité réelle à long terme du TAR de première intention et assurer la pérennité des programmes de TAR, il est essentiel de limiter la propagation de la résistance du VIH aux ARV. Même dans les situations où le programme de TAR est exécuté de manière optimale, il est attendu qu un certain degré de résistance du VIH aux ARV émerge dans les populations sous TAR et que, à un certain degré, une résistance du VIH aux ARV soit transmise aux personnes qui n étaient pas contaminées antérieurement. En conséquence, l OMS recommande que l extension du traitement de l infection à VIH soit toujours accompagnée d une évaluation rigoureuse de l émergence et de la transmission de la résistance du VIH aux ARV. La stratégie pour le suivi et la surveillance de la résistance du VIH aux ARV de l OMS est composée de cinq éléments clés : i. Suivi des indicateurs d alerte précoce de la résistance du VIH aux ARV ; ii. Surveillance de la résistance du VIH aux ARV dans les populations d adultes récemment infectés (résistance du VIH aux ARV transmise) ; iii. Surveillance de la résistance du VIH aux ARV avant traitement dans les populations d adultes qui commencent un TAR [résistance du VIH aux ARV prétraitement (en anglais pre-treatment HIV drug resistance, soit PDR)] ; iv. Surveillance de la résistance du VIH aux ARV acquise dans les populations d adultes et d enfants sous TAR [résistance du VIH aux ARV acquise (en anglais acquired HIV drug resistance, soit ADR)] ; v. Surveillance de la résistance du VIH aux ARV chez les enfants âgés de moins de 18 mois n ayant jamais reçu de traitement. La Stratégie pour la surveillance et le suivi de la résistance du VIH aux ARV de l OMS est un élément essentiel de l approche de santé publique pour la distribution du TAR. En obtenant des données au niveau de la population sur la résistance du VIH aux ARV au sein de différentes populations, les différents éléments de cette stratégie peuvent éclairer la prise de décisions au niveau du programme, par exemple en ce qui concerne les schémas thérapeutiques optimaux de première et de deuxième intention pour l enfant et pour l adulte. Ce document donne une description des méthodes destinées à évaluer la résistance du VIH aux ARV dans les populations d adultes juste avant qu ils ne commencent un TAR (surveillance de la PDR). Figure 1. Stratégie pour le suivi et la surveillance de la résistance du VIH aux antirétroviraux Surveillance de la résistance du VIH aux ARV chez les enfants âgés de moins de 18 mois Surveillance de la résistance du VIH aux ARV transmise dans les populations récemment infectées Suivi des indicateurs d alerte précoce de la résistance du VIH aux ARV Surveillance de la résistance du VIH aux ARV acquise dans les populations sous TAR Surveillance de la résistance du VIH aux ARV prétraitement dans les populations qui commencent un TAR

9 5 1. INTRODUCTION Une surveillance représentative au niveau national de la résistance du VIH aux ARV dans les populations qui commencent un traitement antirétroviral (TAR) standard associant trois antirétroviraux (ARV) est essentielle pour obtenir des informations pouvant aider à choisir des associations de TAR de première intention efficaces, ainsi que des schémas de prophylaxie préexposition (PrEP) et de prophylaxie postexposition (PEP). La résistance du VIH aux ARV détectée dans les populations qui commencent un TAR associant trois antirétroviraux peut avoir été transmise au moment de la contamination initiale ou avoir été acquise lors d une exposition antérieure à des ARV [dans le cadre d un programme de prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME), d une PrEP, d une PEP ou d un TAR antérieur, cette dernière information ayant été communiquée ou non par le patient]. 2. BUT ET VUE D ENSEMBLE DE L ENQUÊTE Le but de cette enquête est de calculer (a) une estimation représentative au niveau national de la prévalence de la résistance du VIH aux ARV chez les patients qui commencent un TAR et (b) une estimation représentative au niveau national de la prévalence de la résistance du VIH aux ARV chez les patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV (encadré 1). La taille de l échantillon de l enquête (traitée à la section 4.4) a été calculée pour obtenir une précision statistique suffisante pour cette deuxième estimation de la prévalence. Sur le plan opérationnel, et afin de faciliter la mise en œuvre, tous les patients remplissant les critères de participation à l enquête (précisés à la section 4.3) et qui commencent un TAR au cours d une période prédéterminée seront recrutés. Dans le même temps, des informations sur une exposition antérieure à des ARV seront obtenues au moment de la collecte du prélèvement de sang. Ces données seront ensuite utilisées pour stratifier l échantillon de participants et calculer les résultats d intérêt (section 3 ci-dessous). L exposition antérieure à des ARV peut être déterminée par le biais de différentes méthodes, notamment par l utilisation d un questionnaire et/ou par l examen des dossiers médicaux des patients, lorsque ceux-ci sont disponibles et que cette technique est réalisable. Les patients qui commencent un TAR seront classés dans l une des trois catégories suivantes d exposition antérieure à des ARV : oui, non, inconnue. Chaque pays doit décider a priori de la (des) méthode(s) qui sera(ont) utilisée(s) pour déterminer si les patients ont été ou non exposés antérieurement à des ARV. En cas de constatation d une exposition antérieure du patient à des ARV, celle-ci doit être définie avec précision : TAR pour sa propre santé, PrEP, PEP, PTME ou combinaison de ces différentes expositions. Ces informations peuvent être utilisées dans une analyse descriptive au niveau national. Elles peuvent aussi être agrégées avec les informations provenant d autres enquêtes nationales pour produire des estimations régionales/mondiales par type d exposition antérieure à des ARV. Encadré 1 : Pourquoi est-il important, dans les populations qui commencent un traitement antirétroviral, de faire une distinction entre les personnes déjà exposées à des antirétroviraux et celles qui n y ont jamais été exposées? Dans les populations qui commencent un TAR, il est important de faire une distinction entre les personnes qui ont déjà été exposées à des ARV et celles qui n y ont jamais été exposées, le niveau attendu de résistance du VIH aux ARV étant plus élevé chez celles qui y ont déjà été exposées. Cette population devrait donc contribuer de façon disproportionnée au niveau de résistance observé dans une analyse combinée. Un tel biais peut avoir de sérieuses conséquences, conduisant à des conclusions erronées et à des politiques de santé publique inappropriées. Par exemple, des niveaux élevés de résistance chez les femmes exposées à la PTME pourraient justifier des changements dans les schémas thérapeutiques de première intention recommandés pour ce sous-groupe [en passant par exemple d un schéma thérapeutique basé sur un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) à un schéma thérapeutique basé sur un inhibiteur de la protéase (IP)], mais pas nécessairement pour tous les patients qui commencent un TAR, notamment pour ceux qui n ont jamais été exposés à des ARV. De plus, des informations sur la résistance du VIH aux ARV chez les patients qui commencent un TAR sans avoir jamais été exposés à des ARV sont essentielles pour aider à la sélection des schémas les plus adaptés pour la PrEP et pour la PEP.

10 6 3. RÉSULTATS PRINCIPAUX L enquête comprend six résultats principaux. Les Résultats 1a, 1b et 1c sont liés à la prévalence de la résistance du VIH aux ARV : 1a. Prévalence de la résistance du VIH aux antirétroviraux chez tous les patients qui commencent un TAR, indépendamment de leur exposition antérieure à des ARV Le Résultat 1a mesure la proportion de personnes qui présentent une résistance du VIH aux ARV 1, 2 parmi l ensemble des patients qui commencent un TAR, indépendamment de leur exposition antérieure à des ARV. 1b. Prévalence de la résistance du VIH aux antirétroviraux chez les patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des antirétroviraux Le Résultat 1b mesure la proportion de résistance du VIH aux ARV 1 quelle qu elle soit parmi les patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV. 1c. Prévalence de la résistance du VIH aux antirétroviraux chez les patients qui commencent un TAR basé sur un INNTI et qui n ont jamais été exposés à des antirétroviraux Le Résultat 1c mesure la proportion de résistance du VIH aux ARV quelle qu elle soit parmi les patients qui commencent un schéma thérapeutique de TAR basé sur un INNTI et qui n ont jamais été exposés à des ARV. Dans les pays où tous les patients commencent par des schémas thérapeutiques basés sur un INNTI, le Résultat 1b et le Résultat 1c seront identiques. Dans certains pays où le programme de TAR est particulièrement avancé, comme ceux d Amérique latine et des Caraïbes où le TAR est maintenant disponible depuis plus de dix ans, une proportion importante de patients commencent désormais le TAR par des associations d ARV qui ne sont pas basées sur un INNTI, mais qui sont par exemple des schémas thérapeutiques basés sur un IP. Dans ce cas, le Résultat 1b et le Résultat 1c doivent être calculés séparément et la taille de l échantillon doit en outre être ajustée pour tenir compte de la proportion de patients sous schémas thérapeutiques qui ne sont pas basés sur un INNTI (encadré 2). Ces trois résultats doivent être calculés en prenant en compte les taux actuels d augmentation du nombre de patients ainsi que le nombre de patients qui commencent un TAR et pour qui un test de génotypage a été réalisé avec succès sur les séquences. L analyse prendra en compte ces différents éléments en procédant à des ajustements des coefficients de pondération utilisés pour l enquête (on trouvera un exemple de plan d analyse des données à l annexe 1.4 et des données techniques de base supplémentaires à l appendice statistique). Les Résultats 2a, 2b et 2c sont liés à l exposition antérieure à des ARV chez les patients qui commencent un TAR : 2a. Proportion de patients qui commencent un TAR qui n ont jamais été exposés à des ARV Le Résultat 2a mesure la proportion de patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV. 2b. Proportion de patients qui commencent un TAR qui ont déjà été exposés à des ARV Le Résultat 2b mesure la proportion de patients qui commencent un TAR et qui ont déjà été exposés à des ARV. 2c. Proportion de patients qui commencent un TAR pour qui l exposition antérieure à des ARV est inconnue Le Résultat 2c mesure la proportion de patients qui commencent un TAR et pour qui l exposition antérieure à des ARV est inconnue. Les Résultats 2a, 2b et 2c doivent être calculés en prenant en compte les taux actuels d augmentation du nombre de patients. L analyse prendra en compte ces éléments en procédant à des ajustements des coefficients de pondération utilisés pour l enquête. 1 Une résistance du VIH aux ARV quelle qu elle soit est définie en fonction de la présence d une résistance ou plus aux ARV suivants ou aux classes d ARV suivantes : NVP, EFV, tout inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, DRV/r, LPV/r ou ATV/r. Les séquences classifiées comme correspondant à une résistance faible, intermédiaire ou élevée selon Stanford HIVdb ont été agrégées en une seule catégorie : «résistance du VIH aux ARV». 2 Dans les pays choisissant de faire un génotypage de la région de l intégrase du VIH, la détection d une résistance aux inhibiteurs de l intégrase n est pas prise en compte lors du calcul de l estimation de la présence d une résistance du VIH aux ARV quelle qu elle soit.

11 7 4. VUE D ENSEMBLE DES MÉTHODES UTILISÉES 4.1 Approche utilisée lors de l enquête Il s agit d une enquête transversale. Pour des raisons pratiques, il est conseillé de limiter la durée de l enquête à un maximum de six mois. Pour ce document analytique, les termes «service de consultations» et «site» ont été utilisés de manière interchangeable. L enquête est réalisée en deux étapes : 1 Au cours de la première étape, un minimum de 15 services de consultations sont sélectionnés (sont inclus dans l échantillon) à partir d une liste regroupant l ensemble des services de consultations où un TAR est mis en route dans le pays. Le nombre de services de consultations faisant partie de l échantillon est une décision prise au niveau de chaque pays ; il doit tenir compte de la capacité à recruter un nombre suffisant de participants (et d atteindre la taille d échantillon requise) et des questions logistiques liées à l inclusion d un grand nombre de services de consultations dans l échantillon. Au cours de la deuxième étape, tous les patients qui commencent un TAR et qui remplissent les critères de sélection à la date prédéfinie pour le début de l enquête ou après cette date sont inclus de manière consécutive dans l enquête jusqu à ce que la taille prédéterminée de l échantillon pour chaque service de consultations soit atteinte. Sauf pour certaines situations particulières (décrites plus loin dans ce document), chaque service de consultations doit contribuer à la taille globale de l échantillon en incluant le même nombre de patients. 4.2 Sélection des services de consultations Pour obtenir une estimation de la prévalence de la résistance qui soit représentative au niveau national, la sélection des services de consultations doit être représentative de l ensemble des services de consultations où un TAR est mis en route dans le pays. La première étape dans la sélection des services de consultations est la création d une base de sondage, appelée également tableau d échantillonnage, qui est une liste de l ensemble des services de consultations où les patients commencent un TAR dans le pays (comme indiqué ci-dessous), avec leur taille respective. L information la plus précise pour obtenir une estimation de la taille des services de consultations est le nombre de patients qui ont commencé un traitement au cours d une période récente dans chacun de ces services (par exemple au cours des douze mois qui précèdent le début de l enquête). Si cette information n est pas disponible, les pays peuvent utiliser le nombre de patients sous TAR dans chaque service de consultations à la fin d une période déterminée antérieure à l enquête (par exemple, à la fin de l année précédant le début de l enquête). Une fois la base de sondage établie, il faut sélectionner les services de consultations qui doivent faire partie de l échantillon. Dans les pays qui disposent du nombre de patients qui ont commencé un TAR dans chaque service de consultations au cours d une période antérieure (par exemple au cours des six mois qui précèdent le début de l enquête), la méthode recommandée pour obtenir un échantillon des services de consultations est appelée échantillonnage par probabilité proportionnelle à la taille. Dans cette méthode d échantillonnage, la probabilité qu un service de consultations fasse partie de l échantillon est proportionnelle au nombre de patients qui ont commencé un traitement observé dans ce service au cours d une période récente. Dans la pratique, cela signifie que les services de consultations comptant de nombreux patients qui commencent un traitement ont plus de chances de faire partie de l échantillon que ceux qui en comptent un nombre plus limité. Si la seule information disponible est le nombre total de patients sous TAR à la fin de l année civile précédente par service de consultations, une autre méthode d échantillonnage doit être utilisée. Cette méthode est appelée échantillonnage par probabilité proportionnelle à une mesure indirecte de la taille. Dans ce cas, le nombre de patients sous TAR à la fin d une période antérieure par service de consultations est utilisé comme une mesure indirecte de la taille relative de chaque service de consultations. Chaque fois que cela est possible, il est préférable d utiliser un échantillonnage par probabilité proportionnelle à la taille. Cette méthode étant plus efficace sur le plan statistique, elle nécessite un moins grand nombre de participants pour l enquête. On trouvera à l appendice statistique des explications techniques supplémentaires Échantillonnage des services de consultations de très petite taille ou difficiles d accès Dans certains pays, un certain nombre de services de consultations comptent une population extrêmement réduite de patients qui commencent un TAR ou sont difficiles d accès pour différentes raisons, notamment du fait d une instabilité politique ou de leur éloignement géographique. Bien que cela ne soit pas souhaitable, certains pays peuvent, pour des raisons logistiques ou de recrutement insuffisant, envisager d exclure certains de ces services de consultations du tableau d échantillonnage systématique. D une manière générale, si moins de 10 % de la population commence un TAR dans ces services de consultations, le pays peut choisir de les exclure du tableau d échantillonnage systématique. Ce seuil vise à limiter le biais potentiel que ces exclusions peuvent introduire dans les résultats finaux. Dans ce cas, l exclusion des services de consultations du tableau d échantillonnage systématique doit être faite a priori (et non après que les services de consultations ont été sélectionnés pour faire partie de l échantillon). Une liste de l ensemble des services de consultations exclus ainsi que les raisons de leur 1 La méthode utilisée pour sélectionner les participants à l enquête est appelée sondage en grappes à deux degrés

12 8 exclusion doivent accompagner tous les rapports techniques produits. En revanche, si plus de 10 % de la population d intérêt commence le traitement dans ces services de consultations, il n est pas conseillé d exclure ces services de l ensemble des services de consultations pouvant faire partie de l échantillon pour l enquête. Supposons par exemple qu un pays a exclu les services de consultations difficiles d accès qui représentent 10 % des patients qui commencent un TAR. Supposons également que, dans ce pays, la prévalence de la PDR dans les autres services de consultations du tableau d échantillonnage était de 10 %. Si la prévalence de la PDR dans les services de consultations difficiles d accès ayant été exclus était également de 10 %, la prévalence réelle de la PDR dans la population entière serait alors de 10 % ; l exclusion de ces services de consultations n aurait alors pas introduit de biais dans l estimation de la prévalence nationale. Si la prévalence de la PDR dans les services de consultations difficiles d accès ayant été exclus était beaucoup plus élevée, par exemple de 30 %, la prévalence réelle de la PDR dans la population entière serait alors de 12 %. Une enquête limitée aux services de consultations figurant dans la base de sondage aurait donc sous-estimé la prévalence de la PDR (10 % au lieu de 12 %). L ampleur de la différence due à ce biais reste cependant peu importante lorsque la proportion de la population qui commence un traitement qui est exclue est faible (inférieure à 10 %) et que la différence de prévalence entre les populations incluses et exclues est faible. D une manière générale, l estimation nationale de la prévalence sera biaisée si la proportion de patients qui présentent une PDR chez les patients exclus est différente de celle observée chez les patients ayant participé à l enquête Représentation régionale Les pays qui souhaitent obtenir des estimations de la résistance du VIH aux ARV précises et spécifiques à chaque région doivent mener des enquêtes séparées dans chaque zone d intérêt. Toutefois, si le but n est pas de faire des inférences spécifiques à chaque région mais plutôt de parvenir à un équilibre au niveau administratif et d obtenir une représentation régionale, ceci peut être obtenu à l aide d une technique appelée stratification implicite par région. Sur le plan opérationnel, cela signifie qu il convient d établir la liste de l ensemble des services de consultations par région administrative ou géographique avant de sélectionner ceux qui participeront à l enquête (annexe 1.1). Les services de consultations seront sélectionnés pour faire partie de l échantillon d une manière approximativement proportionnelle à la taille de la région. Cette méthode ne permet pas d obtenir des estimations précises et spécifiques à chaque région ni de garantir de manière systématique la représentation géographique de chacune des régions. Au cas où un pays le souhaite, on trouvera à l annexe 1.2 la description d une méthode permettant de garantir qu au moins un service de consultations soit représenté pour chaque zone d intérêt. Si la connaissance de la prévalence de la résistance en fonction d autres caractéristiques (par exemple, en fonction du milieu rural ou urbain) est pertinente pour la prise de décisions au niveau national, les pays peuvent choisir de faire une stratification formelle au moment de la conception de l enquête (annexe 1.3) Pays comptant de nombreux services de consultations proposant le traitement antirétroviral Les pays comptant un grand nombre de services de consultations (par exemple, plus de 1000) ne sont pas tenus d inclure plus de 40 de ces services pour obtenir une estimation représentative de la prévalence nationale, en partant de l hypothèse que le niveau d hétérogénéité entre ces différents services cadre avec les données globales disponibles. Dans les pays de grande taille, l hétérogénéité entre les différents services de consultations peut cependant être plus importante que dans les pays de plus petite taille. Il est donc recommandé que les pays de grande taille n incluent pas moins de 30 services de consultations dans leur échantillon ; si les ressources disponibles le permettent, ils peuvent cependant préférer en inclure un nombre plus élevé pour parvenir à des conclusions plus précises. Par ailleurs, si un pays de grande taille souhaite faire un bilan spécifique à chaque région avec une précision particulière, il doit envisager de mener une enquête distincte dans chaque région. Cette manière de procéder permet généralement d obtenir des chiffres nationaux plus précis en combinant ceux obtenus pour chaque région. 4.3 Critères à remplir par les patients Critères d inclusion Adultes 1 infectés par le VIH-1 2 qui peuvent donner légalement un consentement éclairé et ayant donné ce consentement, et Tous les patients qui commencent un TAR (que ce soit un traitement de première intention ou une option B ou B+ 3 de PTME)»» Pour la première fois»» En recommençant ce traitement, si elles l ont arrêté pendant plus de trois mois Critères d exclusion Patients transférés dans le service alors qu ils sont déjà sous TAR Dans les pays où les tests de recherche d anticorps utilisés couramment font une distinction entre le VIH-1 et le VIH-2, les personnes infectées par le VIH-2 et les personnes coinfectées par le VIH-1 et le VIH-2 doivent être exclues. 1 Un adulte est généralement défini comme étant âgé de 18 ans ou plus, l âge minimum pouvant cependant être spécifique à chaque pays. 2 Le VIH-2 étant naturellement résistant aux INNTI, l approche du traitement d une infection par le VIH-2 est différente. Lignes directrices unifiées sur l utilisation des antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l infection à VIH. Recommandations pour une approche de santé publique. Genève, Organisation mondiale de la Santé, L option B+ est définie par la fourniture pour la vie entière d un TAR à toutes les femmes vivant avec le VIH enceintes ou qui allaitent au sein quel que soit leur nombre de CD4 ou leur stade clinique. L option B est définie par la fourniture d un TAR à toutes les femmes vivant avec le VIH enceintes ou qui allaitent au sein pendant la période à risque de transmission mère-enfant du VIH et continuée pour la vie entière chez celles qui remplissent les critères pour recevoir un traitement pour leur propre santé 4 Les personnes ayant arrêté le TAR depuis moins de trois mois sont encore considérées comme étant sous TAR et ne doivent pas être incluses dans l enquête.

13 9 4.4 Détermination de la taille de l échantillon de l enquête Hypothèses On trouvera au tableau 1 un récapitulatif des hypothèses les plus importantes qui ont une influence sur le calcul de la taille de l échantillon ainsi que les hypothèses des valeurs utilisées lors des calculs standards présentés à la section Tableau 1: Principales hypothèses utilisées pour calculer les tailles d échantillon pour les Résultats 1a, 1b et 1c Hypothèses Prévalence attendue de la résistance aux ARV chez tous les patients qui commencent un TAR Taux d échec attendu de la réalisation du test de génotypage Proportion attendue de patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV Proportion attendue de patients qui commencent un TAR avec un schéma thérapeutique basé sur un INNTI Demi-largeur souhaitée de l intervalle de confiance Valeurs proposées 10 % 20 % 75 % 100 % 5 % Les données disponibles montrent que l estimation de la prévalence de la résistance aux ARV chez les patients qui commencent un traitement peut être fixée par une hypothèse prudente à 10 %. Ce chiffre est supérieur aux 5 % généralement signalés dans la littérature, y compris dans le Rapport OMS 2012 sur la résistance du VIH aux antirétroviraux. Cette hypothèse de 10% est utilisée comme une mesure prudente de la prévalence attendue de la résistance du VIH aux ARV, des niveaux élevés de PDR (proches de 10 %) ayant été constatés dans certaines régions. 1, 2 Si la prévalence observée de la résistance aux ARV est inférieure à 10 %, l intervalle de confiance encadrant l estimation sera plus étroit. Le taux d échec attendu pour la réalisation du test de génotypage est fixé par hypothèse à 20 %. 3 La proportion attendue de patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV est fixée par hypothèse à 75 %. Il n est pas conseillé de changer cette valeur, sauf si l on dispose de données nationales, récentes et exhaustives issues des systèmes de collecte des données sur les patients ou d une enquête antérieure sur la PDR. 1 Rapport OMS 2012 sur la résistance du VIH aux antirétroviraux. Genève, Organisation mondiale de la Santé, Hamers et al. (2011). HIV-1 drug resistance in antiretroviral-naive individuals in sub- Saharan Africa after rollout of antiretroviral therapy: a multicentre observational study. Lancet Infect Dis. 11(10): doi: /S (11) Epub 2011 Jul Ce chiffre est basé sur le document Rapport OMS 2012 sur la résistance du VIH aux antirétroviraux et prend en compte une estimation selon laquelle 10 % des patients qui commencent un TAR ont une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies/ml [Italian Cohort of Antiretroviral Naïve Patients (ICONA), A. de Luca, communication personnelle]. La proportion attendue de patients qui commencent un TAR avec un schéma thérapeutique basé sur un INNTI est fixée par hypothèse à 100 %. Cette hypothèse représente la situation la plus fréquemment rencontrée dans les pays qui suivent l approche de santé publique. Néanmoins, dans certains pays, une certaine proportion des patients qui commencent un TAR se voient prescrire des schémas thérapeutiques qui ne sont pas basés sur un INNTI, comme par exemple des schémas thérapeutiques basés sur un IP. Dans ce cas, la taille de l échantillon doit être augmentée pour tenir compte de la proportion de patients qui reçoivent un schéma thérapeutique qui n est pas basé sur un INNTI (encadré 2). Cette hypothèse peut être modifiée par les pays lorsqu ils adaptent ce document analytique à leurs protocoles nationaux. 4 Encadré 2 : Ajustements de la taille de l échantillon dans les pays où les patients peuvent commencer un TAR avec une association d ARV qui n est pas basée sur un INNTI Dans les calculs présentés à la section 4.4.2, la grande majorité des patients qui commencent un TAR reçoivent par hypothèse un schéma thérapeutique standard basé sur un INNTI, comme cela est recommandé par l OMS dans le cadre de l approche de santé publique pour le TAR. 4 Dans les pays où les patients peuvent commencer un TAR en recevant un schéma thérapeutique basé sur un IP, la taille de l échantillon doit néanmoins faire l objet d un ajustement supplémentaire pour tenir compte de la proportion de patients commençant un TAR avec une association d ARV qui n est pas basée sur un INNTI. Tous les patients qui commencent un TAR sont susceptibles d être recrutés pour l enquête quels que soient leurs antécédents en matière de TAR. Pour obtenir une précision particulière pour l intervalle de confiance encadrant l estimation de la résistance chez les patients qui commencent un TAR et qui n ont jamais été exposés à des ARV, la taille de l échantillon doit être ajustée pour maximiser la probabilité de recruter un nombre suffisant de patients dans cette catégorie. Si par exemple, dans un pays X, seulement 75 % des patients commencent un TAR avec une association d ARV basée sur un INNTI et si la taille de l échantillon non ajustée est de 300, cette taille d échantillon doit encore être augmentée de manière appropriée en la divisant par 0,75. La taille d échantillon finale sera alors d environ 400. On trouvera à la section 5.5 des explications sur l utilisation d un outil basé sur un fichier Excel pour effectuer ce calcul en arrondissant les chiffres de manière appropriée. En plus des Résultats 1a et 1b, les pays dans cette situation doivent également transmettre la prévalence de la résistance du VIH aux ARV chez les patients qui commencent un TAR basé sur un INNTI sans avoir jamais été exposés à des ARV (Résultat 1c). 4 Lignes directrices unifiées sur l utilisation des antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l infection à VIH. Recommandations pour une approche de santé publique. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2013.

14 10 L obtention d un intervalle de confiance dont la demi-largeur est ± 5 % semble être un bon compromis entre la faisabilité et la précision Calcul de la taille de l échantillon En plus de la prévalence attendue de la résistance, de la précision souhaitée de l estimation et du taux d échec attendu pour la réalisation du test de génotypage, la taille globale de l échantillon nécessaire dépend également du nombre de services de consultations devant faire partie de l échantillon. D une manière générale, plus l échantillon compte de services de consultations, plus la prévalence de la résistance obtenue est représentative de l ensemble des services de consultations. Pour des raisons logistiques ou financières, les pays peuvent cependant souhaiter limiter le nombre de services de consultations de l échantillon. Il est toutefois recommandé d inclure un minimum de 15 services de consultations pour obtenir une estimation représentative au niveau national. Des données montrant que les résultats relatifs à la PDR tendent à être groupés pour chaque service de consultations, il est préférable d inclure un plus grand nombre de services de consultations dans l échantillon que d inclure un plus grand nombre de patients au sein d un même service de consultations. Plus le nombre de services de consultations inclus est élevé, plus la prévalence de la PDR obtenue sera représentative. Bien que la taille globale de l échantillon nécessaire tende à se stabiliser quand le nombre de services de consultations de l échantillon atteint 20, le nombre de patients qui commencent un TAR devant faire partie de l échantillon par service de consultations continue de diminuer lorsque le nombre de services de consultations inclus dans l enquête augmente. Cela peut être important pour améliorer la faisabilité de l enquête dans les pays où le nombre moyen de patients qui commencent un TAR par service de consultations est faible. L effet du plan de sondage de l enquête est plus important lorsque le nombre de services de consultations est faible (voir l appendice statistique). 1 Le tableau 2 présente les différentes tailles d échantillon standards pour les pays qui ont l intention d inclure dans l échantillon un sous-ensemble de leurs services de consultations de TAR en utilisant un échantillonnage par probabilité proportionnelle à la taille ou un échantillonnage par probabilité proportionnelle à une mesure indirecte de la taille, sur la base des hypothèses décrites dans le tableau 1. Les tailles d échantillon standards présentées au tableau 2 ont été calculées en prenant pour hypothèse un très grand nombre de sites de TAR et un très grand nombre de patients qui commencent un TAR. Lorsque les pays élaborent leurs protocoles nationaux, les tailles d échantillon peuvent toutefois être adaptées au contexte local en utilisant les données nationales (i) sur le nombre de patients qui ont commencé un TAR au cours de l année précédant l enquête et (ii) sur le nombre de sites de TAR figurant dans le tableau d échantillonnage. Ce processus d adaptation se traduira par une diminution de la taille de l échantillon estimée nécessaire pour obtenir le même intervalle de confiance. Cela est particulièrement pertinent pour les pays où le nombre de patients commençant un TAR est limité, par exemple en cas de faible prévalence de l infection à VIH ou d épidémie concentrée d infection à VIH. Les chiffres présentés au tableau 2 donnent cependant une estimation des tailles d échantillon standards (sur la base des hypothèses présentées à la section 4.4.1) qui peuvent être utilisées à des fins de préparation des budgets et de planification. Les pays qui ne parviennent pas à atteindre cette taille d échantillon minimum peuvent envisager d augmenter la largeur de l intervalle de confiance à ± 6 % en utilisant le calculateur basé sur un fichier Excel présenté à la section Pays où l ensemble des services de consultations où le traitement antirétroviral est mis en route font partie de l échantillon Il est recommandé que les pays où les services de consultations sont peu nombreux les incluent tous dans l échantillon. Pour les pays qui incluent l ensemble des services de consultations dans l enquête, la taille d échantillon standard requise est de 254 (en utilisant les hypothèses présentées dans le tableau 1 et sur la base d un échantillonnage par probabilité proportionnelle à la taille). Si les informations sur les patients qui ont commencé un TAR dans chaque service de consultations ne sont pas disponibles et qu un échantillonnage par probabilité proportionnelle à une mesure indirecte de la taille est utilisé, la taille d échantillon standard requise est alors de 346. Le nombre de patients faisant partie de l échantillon dans chaque service de consultations doit être proportionnel à la taille du service (c est-à-dire au nombre de patients qui remplissent les critères pour ce service de consultations). Par exemple, si 25 % des patients d un pays commencent leur TAR dans l un des services de consultations de ce pays, 25 % de l échantillon doit provenir de ce service de consultations. 1 La taille de l échantillon est également influencée par le fait que la taille de l échantillon par service de consultations doit être un nombre entier qui doit ensuite être multiplié par le nombre de services de consultations pour obtenir la taille globale de l échantillon. La variabilité dans la manière dont est arrondie la taille des différents échantillons peut avoir pour conséquence que les tailles d échantillons ne changent pas ou augmentent légèrement lorsque le nombre de services de consultations est augmenté.

15 11 Tableau 2 : Enquêtes sur la résistance du VIH aux antirétroviraux prétraitement dans les populations qui commencent un traitement antirétroviral : tailles d échantillon standards Nombre de services de consultations devant faire partie de l échantillon Échantillonnage par probabilité proportionnelle à la taille (information requise : nombre de patients qui ont commencé un TAR par service de consultations au cours d une période de six mois) 1 Nombre de patients qui commencent un TAR devant faire partie de l échantillon par service de consultations Nombre total de patients qui commencent un TAR devant faire partie de l échantillon Échantillonnage par probabilité proportionnelle à une mesure indirecte de la taille [information requise : nombre de patients sous TAR par service de consultations à la fin de l année civile antérieure (par exemple à la fin de l année 2013)] Nombre de patients qui commencent un TAR devant faire partie de l échantillon par service de consultations Nombre total de patients qui commencent un TAR devant faire partie de l échantillon Remarque. Les hypothèses sont les suivantes : prévalence de la résistance du VIH aux ARV prétraitement = 10 % ; demi-largeur de l intervalle de confiance = ± 5 % ; taux d échec des examens biologiques = 20 %, proportion de patients qui commencent un TAR qui ont déjà été exposés à des ARV (ou pour qui l exposition antérieure à des ARV est inconnue) = 25 % ; proportion de patients qui commencent un TAR qui reçoivent un schéma thérapeutique basé sur un INNTI = 100 %. 1 1 Cela correspond au nombre de patients qui ont commencé un TAR au cours d une période de 12 mois divisé par 2.

16 12 Cette taille d échantillon standard globale a été calculée en prenant comme hypothèse que la taille de la population était infinie. Les pays peuvent adapter les calculs de taille d échantillons à leur situation en utilisant les données nationales sur le nombre de patients qui ont commencé un TAR au cours de l année précédant l enquête. Ce processus d adaptation se traduira par une diminution de la taille de l échantillon globale estimée nécessaire pour obtenir le même intervalle de confiance. 4.5 Méthodes de laboratoire Prélèvement, prise en charge, traitement et traçabilité des prélèvements Pour cette enquête, les prélèvements peuvent être des gouttes de sang séché (en anglais dried blood spot, soit DBS) ou du plasma. Il a été démontré que les DBS sont un type de prélèvement fiable pour la réalisation de tests de génotypage de la résistance du VIH aux ARV. 1 Les prélèvements de DBS doivent être collectés et pris en charge en suivant les orientations de l OMS pour la collecte et la prise en charge des prélèvements de DBS pour le dépistage de la résistance du VIH aux ARV. 2 Les pays utilisant des prélèvements de plasma pour cette enquête doivent se référer aux recommandations de l OMS sur la collecte, le traitement et le stockage des prélèvements de plasma pour le dépistage de la résistance du VIH aux ARV Réalisation des tests de génotypage de la résistance du VIH aux antirétroviraux et assurance de la qualité des séquences Les prélèvements collectés lors de la surveillance de la PDR doivent être analysés dans des laboratoires de génotypage de la résistance du VIH aux ARV agréés par l OMS. Ces laboratoires sont membres du Réseau de laboratoires du HIVResNet de l OMS ; ils sont soumis à un processus d inspection rigoureux et doivent participer chaque année à la réalisation de tests sur une série de prélèvements pour un contrôle de bonne exécution. L utilisation de laboratoires agréés par l OMS favorise l assurance de la qualité des résultats pour la surveillance de la santé publique. Si un pays ne dispose pas d un laboratoire de génotypage de la résistance du VIH aux ARV agréé par l OMS, il est invité à envoyer ses prélèvements à un laboratoire régional ou spécialisé agréé par l OMS. Une liste des laboratoires agréés par l OMS se trouve sur le site web de l OMS sur la résistance du VIH aux ARV. 4 Les laboratoires agréés sont soumis à un processus intensif d assurance de la qualité des séquences et suivent les Procédures opératoires standardisées de laboratoire de l OMS pour l assurance post-test de la qualité du génotypage de la résistance du VIH aux antirétroviraux. Cette procédure décrit les étapes pour l interprétation standardisée et automatisée des chromatogrammes en utilisant Web Recall, en procédant à une assurance de la qualité en utilisant MEGA et en procédant à une assurance de la qualité et à une interprétation de la résistance du VIH supplémentaires selon Stanford HIVdb. Ce document sera disponible sur le site web de l OMS. 1 Bertagnolio S et al., (2010). Dried blood spots for HIV-1 drug resistance and viral load testing: A review of current knowledge and WHO efforts for global HIV drug resistance surveillance. AIDS Rev (4):

17 13 5. ÉLÉMENTS À PRENDRE EN CONSIDÉRATION POUR LA MISE EN ŒUVRE 5.1 Durée de l enquête, sélection des patients et collecte des prélèvements Pour permettre l obtention des résultats en temps opportun pour les décideurs, il est préférable de limiter la durée de l échantillonnage des patients à un maximum de six mois. Sur le plan opérationnel, une fois que les services de consultations à inclure dans l enquête ont été sélectionnés, il faut choisir une date appropriée pour le début de l enquête. Le personnel des services de consultations sélectionnés doit alors évaluer tous les patients qui fréquentent leur service de consultations en appliquant les critères d inclusion et d exclusion décrits à la section 4.3. Pour les patients qui remplissent les critères de sélection, l enquête doit se dérouler en deux étapes : 1. Étape 1 (étape de collecte d un minimum d informations appelée aussi «période d évaluation des patients»). Obtention d un consentement verbal et collecte d un minimum d informations auprès de l ensemble des patients qui commencent un TAR à l aide d un questionnaire de sélection : identification du service de consultations, identification du patient, exposition antérieure à des ARV (oui/non/inconnue) et type d exposition à des ARV (noter toutes les options pertinentes : PTME, TAR antérieur pour sa propre santé, PrEP, PEP, non précisé). 2. Étape 2 (collecte du prélèvement de sang appelée «période d inclusion»). Obtention d un consentement en bonne et due forme, collecte des informations nécessaires restantes (section 5.2, ci-dessous) et collecte d un prélèvement de sang. 3. Dans les services de consultations où le nombre de prélèvements est obtenu en moins de trois mois, l étape 1 doit se poursuivre jusqu à la fin du troisième mois après le début de l enquête. Lorsque les antécédents d exposition à des ARV ne sont pas consignés de manière systématique dans le dossier médical des patients, ces informations peuvent être obtenues à l aide d un questionnaire d évaluation des patients. Une fois qu un patient remplissant les critères de participation à l enquête est identifié et qu il a donné son consentement, un identifiant unique et anonymisé pour l enquête sur la résistance du VIH aux ARV doit lui être attribué (encadré 4). Les données extraites par le personnel du service de consultations ne doivent jamais comprendre d informations permettant l identification du patient. Tous les patients remplissant les critères doivent être inclus de manière consécutive jusqu à ce que la taille d échantillon nécessaire par service de consultations soit atteinte ou jusqu à ce que la période maximale d inclusion de six mois soit terminée. Si, dans un service de consultations particulier, le nombre souhaité de prélèvements est atteint avant six mois, la collecte de prélèvements («période d inclusion») peut alors être arrêtée dans ce service. Néanmoins, si cela se produit alors que l enquête a débuté depuis moins de trois mois, le questionnaire d évaluation des patients doit continuer à être rempli («période d évaluation») pour tous les patients qui commencent un TAR 1 Encadré 3 : Élément important à prendre en considération avant la collecte des prélèvements Le jour de l inclusion dans l enquête, un prélèvement de sang doit être collecté chez chaque patient avant de commencer (ou de recommencer) le TAR au centre de santé. Encadré 4 : Convention à suivre pour l attribution d un numéro d identification au patient Un numéro d identification de l enquête ou une identification unique pour l enquête doit être attribué à chaque personne incluse. Ce numéro sera utilisé pour identifier le patient ainsi que la séquence produite par le test de génotypage. Il est composé des cinq éléments suivants séparés par un tiret («-») : Abréviation du pays : abréviation de trois lettres selon la norme ISO Type d enquête : PDR Année où l enquête a commencé Abréviation du site (abréviation de trois lettres pour le site, unique dans chaque pays ; par défaut, les trois premières lettres du nom du site, sauf si cette abréviation n est pas unique) Numéro de patient unique à quatre chiffres, c està-dire le numéro unique du patient attribué de manière consécutive aux différents participants de ce site Par exemple, s il s agit du «Service de prise en charge de l infection à VIH de l Université» qui a participé à une enquête nationale sur la PDR au Burkina Faso en 2014, le numéro d identification de l enquête PDR sera : BFA-PDR UNI

18 14 pendant un minimum de trois mois. Les informations obtenues au cours de cette période d évaluation des patients sont capitales pour obtenir des estimations fiables de la taille relative des différents services de consultations, du taux d augmentation du nombre de patients et de la prévalence de l exposition antérieure à des ARV, ces données étant utilisées au moment de l analyse et au moment de la planification de l enquête suivante pour la surveillance de la résistance du VIH aux ARV. 5.2 Liste des variables à mesurer Informations concernant les patients Variables épidémiologiques et variables de laboratoire concernant les patients Données à collecter pour l ensemble des patients chez qui un prélèvement de sang sera collecté pour un génotypage Cette section précise les informations concernant les patients qui doivent au minimum être collectées dans la base de données de l enquête. Certaines seront obtenues à l aide d un questionnaire rempli au moment de l inclusion des patients, et d autres à partir des dossiers et des registres de laboratoire. Une fois que les patients remplissant les critères ont été identifiés, les informations suivantes doivent être saisies pour tous les patients chez qui un prélèvement de sang aura été collecté pour réaliser un génotypage : Informations cliniques/démographiques i. Identification du service de consultations ii. Identification du patient (se référer aux informations sur les conventions à suivre pour attribuer un numéro d identification figurant à l encadré 4) iii. Exposition antérieure à des ARV (oui/non/inconnue) iv. Type(s) d exposition antérieure à des ARV (noter toutes les options pertinentes : PTME, TAR antérieur pour sa propre santé, PrEP, PEP, non précisé, plus d un type d exposition antérieure) v. En cas d exposition antérieure à des ARV pour la PTME, préciser le type de prophylaxie (A/B/B+/autre/inconnu). vi. Âge vii. Genre (homme, femme, autre) viii. Numération des CD4 avant de commencer le TAR (si un résultat est déjà disponible et correspond à un test réalisé moins de six mois avant l inclusion dans l enquête) ix. Schéma thérapeutique prescrit : liste des ARV prescrits Informations de laboratoire x. Identification du prélèvement (se référer aux informations sur les conventions à suivre pour attribuer un numéro d identification figurant à l encadré 4) xi. Un séquençage de la région de la transcriptase inverse (en anglais reverse transcriptase, soit RT) du gène pol a-t-il été réalisé avec succès? 1 (oui/non) xii. Un séquençage de la région de la protéase (en anglais, protease region, soit PR) du gène pol a-t-il été réalisé avec succès? 2 (oui/non/sans objet) 1 Le séquençage d un prélèvement est considéré comme étant réalisé avec succès lorsqu une assurance de la qualité selon les recommandations de l OMS est jugée satisfaisante. 2 D une manière générale, la plupart des enquêtes comprendront un génotypage de la région de la protéase ; les pays opteront de ne pas réaliser ce test seulement en cas de situation de ressources très limitées et lorsqu une très faible proportion de la population reçoit des schémas thérapeutiques basés sur un IP. xiii. Un séquençage de la région de l intégrase (IN) du gène pol a-t-il été réalisé avec succès? 3 (oui/non/sans objet) xiv. Résistance aux ARV (se référer également à la section 6). Pour chaque ARV, choisir le niveau approprié en fonction de l interprétation de l algorithme de la base de données de Stanford : résistance possible, potentiellement faible, faible, intermédiaire ou élevée Minimum d informations à collecter pendant au moins les trois premiers mois suivant le début de l enquête pour tous les patients remplissant les critères Comme cela a été expliqué à la section 5.1, la collecte des prélèvements dans un service de consultations particulier peut être arrêtée si l objectif d inclusions y a été atteint avant la limite de six mois. Toutefois, si cela se produit au cours des trois premiers mois suivant le début de l enquête, tous les patients qui commencent un TAR doivent, pendant au moins les trois premiers mois de la période d enquête, continuer à être comptés et à répondre au questionnaire permettant de déterminer s ils ont déjà été exposés à des ARV (étape du minimum d informations). Jusqu à la fin des trois premiers mois, les informations suivantes sur les patients qui commencent un TAR doivent être collectées : i. Identification du service de consultations ii. Identification du patient iii. Exposition antérieure à des ARV (oui/non/inconnue) iv. Type(s) d exposition à des ARV (noter toutes les options pertinentes : PTME, TAR antérieur pour sa propre santé, PrEP, PEP, non précisé) v. En cas d exposition antérieure à des ARV pour la PTME, préciser le type de prophylaxie (A/B/B+/autre/inconnu) Informations concernant les services de consultations En plus des informations concernant les patients, les informations suivantes doivent être collectées pour chaque service de consultations inclus dans l enquête : i. Nom du service de consultations ii. Identification du service de consultations iii. Date de début de l enquête (date de début de l évaluation des patients) (JJ/MM/AAAA) iv. Date de fin de la collecte des prélèvements (JJ/MM/ AAAA) v. Date de fin de l évaluation des patients (JJ/MM/AAAA). Si la collecte des prélèvements prend moins de trois mois, l évaluation des patients doit durer AU MOINS trois mois. Si la collecte des prélèvements prend plus de trois mois, la date de fin de la collecte des prélèvements et la date de fin de l évaluation des patients seront les mêmes. Si le pays n est pas en mesure de collecter un nombre suffisant de prélèvements au cours des six mois de l enquête, la date de fin de l évaluation des patients sera six mois après la date de début de l enquête (section 5.1). 3 Les inhibiteurs de l intégrase ne sont pas fréquemment utilisés en situation de ressources limitées. Le génotypage de la région IN ne doit être envisagé que si des schémas thérapeutiques contenant un inhibiteur de l intégrase sont utilisés et font partie des directives nationales de traitement. À ce jour, seuls de rares pays devraient choisir de réaliser ce type de test.

19 15 vi. Nombre de patients qui ont commencé un TAR entre la date de début de l enquête et la date de fin de l évaluation des patients (si la collecte des prélèvements est arrêtée avant trois mois) vii. Estimation du nombre de patients qui ont commencé un TAR au cours de la période de six mois 1 viii. Taille du service de consultations comme indiquée dans le tableau d échantillonnage systématique utilisé (on trouvera un exemple de tableau d échantillonnage systématique à l annexe 1) ix. En cas de stratification, indiquer le nom de la strate à laquelle appartient chaque service de consultations (par exemple, service de consultations ancien/nouveau) 2 x. Type de service de consultations : urbain/rural Informations concernant l enquête i. Nombre total de services de consultations faisant partie de l échantillon ii. Nombre total de services de consultations dans le tableau d échantillonnage (on trouvera un exemple de tableau d échantillonnage systématique à l annexe 1) iii. En cas de stratification, nombre de strates et nombre total de services de consultations dans chaque tableau d échantillonnage iv. Intervalle d échantillonnage figurant au tableau d échantillonnage systématique v. En cas de stratification, intervalle d échantillonnage pour chaque strate 5.3 Recrutement d un nombre insuffisant de patients Si la taille de l échantillon requise par service de consultations n est pas atteinte pendant la période de recrutement de six mois recommandée pour l enquête, il ne sera pas possible d atteindre la taille de l échantillon prédéterminée. Si l insuffisance de recrutement est minime, ce recrutement insuffisant n aura pas de grandes conséquences sur la précision de l enquête. En revanche, si cette insuffisance est importante, l estimation de la prévalence de la résistance du VIH aux ARV obtenue sera encadrée par un intervalle de confiance plus large que prévu initialement. Si un pays s attend à un recrutement très insuffisant (par exemple parce que la sélection aléatoire a retenu des services de consultations de taille relativement réduite), la différence attendue doit de préférence être distribuée de manière égale entre les services de consultations qui ont la plus grande taille parmi ceux qui peuvent pallier ce déficit. Par exemple, s il est attendu qu il manquera au total 40 patients du fait d une insuffisance de recrutement et qu il y a cinq services de consultations de grande taille en mesure de recruter plus de patients que le quota qui leur a été attribué, chacun d eux devra recruter un échantillon de huit patients supplémentaires en plus de son quota requis. 1 Cette estimation est obtenue en multipliant deux nombres. Le premier nombre est le nombre de patients qui commencent un TAR vus au service de consultations entre la date de début de l enquête et la date de fin d évaluation des patients. Le deuxième nombre est égal au nombre 180 divisé par le nombre de jours entre la date de début de l enquête et la date de fin d évaluation des patients. Le produit de ces deux nombres est une estimation du nombre de patients qui commencent un TAR vus dans ce service de consultations pendant une période de 6 mois. 2 On trouvera des explications sur la stratification à la section 4.2 (Représentation régionale) et à l annexe Répétition de l enquête Cette enquête est conçue pour permettre l évaluation au fil du temps des tendances de la prévalence de la résistance du VIH aux ARV dans les populations qui commencent un TAR. Elle doit donc être répétée périodiquement, généralement tous les trois ans ou de façon plus rapprochée. Lorsque l enquête est répétée, il est conseillé aux pays de mettre à jour le tableau d échantillonnage et d effectuer un nouvel échantillon aléatoire des services de consultations pour faire en sorte que la nouvelle enquête soit bien représentative de l évolution du programme de TAR. 5.5 Outils pour l adaptation dans les pays L OMS a mis au point un calculateur convivial basé sur un fichier Excel pour aider les pays à déterminer la taille d échantillon appropriée à leur situation sur la base d informations locales (par exemple, le nombre de services de consultations dans le pays et le nombre de patients qui commencent un TAR au cours d une période de six mois précédant l enquête). Il sera téléchargeable sur le site web de l OMS sur la résistance du VIH aux ARV Combinaison de l enquête sur la résistance du VIH aux antirétroviraux prétraitement (PDR) et de l enquête sur la résistance du VIH aux antirétroviraux acquise (ADR) L OMS a mis au point une méthode pour réaliser une enquête sur l ADR dans les populations sous TAR. 3 Certains pays peuvent souhaiter mener de manière concomitante l enquête sur la PDR et l enquête sur l ADR en incluant dans l échantillon les mêmes services de consultations. D une manière générale, si les patients commencent leur traitement dans les mêmes services de consultations que ceux où ils reçoivent leurs soins de suivi, il est alors possible de construire et d utiliser le même tableau d échantillonnage pour les deux enquêtes avec la mesure indirecte du nombre total de patients sous TAR dans chaque service de consultations. Le plan de sondage de l enquête sur la PDR sera un échantillonnage par probabilité proportionnelle à une mesure indirecte de la taille, ce qui se traduira par une augmentation de la taille de l échantillon requis pour cette enquête sur la PDR. Cette augmentation de la taille de l échantillon pourra cependant être compensée par une diminution de la complexité logistique et des coûts, le nombre de services de consultations faisant partie de l échantillon étant moins important globalement (pour les deux enquêtes). On trouvera des informations supplémentaires dans le document analytique décrivant la surveillance de la résistance du VIH aux ARV acquise. L OMS a mis au point un calculateur basé sur un fichier Excel pour aider les pays à obtenir un échantillon des services de consultations lorsque l enquête sur la PDR et l enquête sur l ADR sont réalisées en même temps. Ce calculateur sera téléchargeable sur le site web de l OMS sur la résistance du VIH aux ARV Disponible sur le site

20 16 6. ANALYSE DES DONNÉES Pour cette enquête, la résistance du VIH aux ARV a été classifiée en utilisant l algorithme de Stanford HIVdb. 1 Selon cet algorithme, la résistance du VIH aux ARV est classifiée en cinq niveaux : résistance possible, potentiellement faible, faible, intermédiaire ou élevée. Les Résultats 1a, 1b et 1c mesurent la prévalence d une résistance du VIH aux ARV QUELLE QU ELLE SOIT, définie comme un niveau de résistance faible, intermédiaire ou élevé (selon Stanford HIVdb) à un ou plusieurs des ARV ou des classes d ARV suivants : NVP, EFV, tout inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, DRV/r, LPV/r ou ATV/r. Les séquences classifiées comme résistance possible ou potentiellement faible sont considérées comme n étant associées à aucune résistance du VIH aux ARV. La résistance aux INNTI est définie comme niveau de résistance faible, intermédiaire ou élevé (selon Stanford HIVdb) à la NVP, à l EFV ou à ces deux ARV. Les séquences classifiées comme résistance possible ou potentiellement faible sont considérées comme n étant associées à aucune résistance du VIH aux ARV. Une fois la collecte des données terminée, il conviendra de calculer les estimations (et leurs intervalles de confiance respectifs) (1) de la résistance globale du VIH aux ARV prétraitement, (2) de la résistance du VIH aux ARV prétraitement chez les patients qui commencent un TAR alors qu ils n ont jamais été exposés à des ARV, et le cas échéant, (3) de la résistance du VIH aux ARV prétraitement chez les patients qui commencent un TAR basé sur un INNTI alors qu ils n ont jamais été exposés à des ARV. Les données seront pondérées en tenant compte de l augmentation observée du nombre de patients au niveau des services de consultations, du nombre de personnes évaluées et du nombre de personnes pour lesquelles un test de génotypage a été réalisé avec succès sur les séquences. On trouvera des orientations sur l analyse des données à l annexe 1.4. On trouvera des données techniques de base supplémentaires à l appendice statistique. L enquête ne dispose pas d une puissance statistique suffisante pour obtenir une estimation précise de la résistance du VIH aux ARV chez les patients qui commencent un TAR alors qu ils ont déjà été exposés à des ARV ou que leur exposition antérieure à des ARV est inconnue. Les données des patients qui commencent un TAR alors qu ils ont déjà été exposés à des ARV provenant de différentes enquêtes peuvent cependant être agrégées pour obtenir des estimations régionales ou mondiales avec un intervalle de confiance acceptable. L analyse de ces données agrégées peut fournir des informations cruciales pour l élaboration de lignes directrices mondiales sur le traitement. 1 Disponible sur le site