Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques. Médecine prédictive
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- Émilien Pépin
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1 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Médecine prédictive Octobre 2015
2 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques GÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE : MODÈLE BRCA1 ET BRCA2 (SEIN ET OVAIRE) 2
3 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Cible(s) Spécialités de la pathologie concernée. Rédacteur(s) Coordonnateur(s) d action «intitulé du groupe»: NOM P., spécialité, établissement, ville; Référent(s) du (des)groupe (s) de travail «intitulé du sous-groupe» : NOM P., spécialité, établissement, ville; Membres du (des) groupe(s) de travail «intitulé du sous-groupe» : NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité, établissement, ville; Contributeur(s) Membres de la plénière du «date de la plénière» (cf. liste des contributeurs : «indiquer le lien du site») 3
4 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Sommaire du référentiel Hérédité et données génétiques 5 Mutation BRCA et risque de cancer 6 Autres risques tumoraux 7 Patiente indemne de cancer du sein 8 Risque de prédisposition génétique 9 Femme atteinte d un cancer du sein/de l ovaire 10 L analyse génétique 11 Surveillance en l absence de risque génétique 12 Prise en charge du risque génétique: surveillances spécifiques 13 Place de la chirurgie prophylactique 14 Annexe: Echelle d évaluation du risque 15 Références bibliographiques 16 4
5 Hérédité et données génétiques Les cancers du sein et de l ovaire font intervenir plusieurs facteurs dont aucun ne suffit à lui seul pour expliquer le cancer 5 à 10% des cancers du sein/et ou de l ovaire sont expliqués par une prédisposition génétique Des mutations génétiques sont retrouvées dans 10 à 15% des cas de cancers du sein survenus avant l âge de 35 ans Tous les gènes impliqués dans l apparition des cancers du sein et de l ovaire ne sont pas connus L altération constitutionnelle la plus retrouvée concerne deux gènes impliqués dans les mécanismes de réparation de l ADN: BRCA1 sur le chromosome 17 et BRCA2 sur le chromosome 13 (BReast Cancer 1 et 2) Les mutations ont un risque sur deux de se transmettre à la descendance, elles peuvent être transmises par une femme ou un homme Etre porteuse d une mutation ne se traduit pas systématiquement par l apparition d un cancer 5
6 Mutation BRCA et risque de cancer Altération génétique constitutionnelle de : BRCA1 BRCA2 Risque de cancer du sein avant 70 ans : 51 à 75 % 33 à 54 % Risque de cancer de l ovaire avant 70 ans : 22 à 51 % 4 à 18 % Risque de cancer du sein avant 45 ans : 25 à 40 % 7 à 20 % Risque de cancer de l ovaire avant 45 ans : 10 % 1 % Risque annuel de cancer du sein controlatéral : 4 à 6 % 2 à 4 % Risque de cancer de l ovaire associé à un cancer du sein : 24 % 8 % 6
7 Autres risques tumoraux Cancer du sein masculin si mutation BRCA2: risque estimé de 2.8% (avant 70 ans) à 6.9% (jusqu à 80 ans) mutation) si mutation BRCA1: risque estimé à 5,8% sur la vie entière Cancer de la prostate: si mutation BRCA2: risque estimé de 2.5% à 33,6% (dépend de la localisation de la mutation et de l âge) si mutation BRCA1: l impact semble limité sur le risque de développer ce type de cancer. Cancer pancréatique (avant 70ans) si mutation BRCA2: 2,5 à 4,1% chez les hommes, de 1,4% à 1,5% chez les femmes si mutation BRCA1: 1,16% chez les hommes, 1,26% chez les femme 7
8 Patiente indemne de cancer du sein Préconisation Facteurs évocateurs de prédisposition* Calcul d un score familial Page 15 *Facteurs évocateurs de prédisposition Grand nombre de cas familiaux de cancer du sein Cancer du sein chez un parent de sexe masculin Cancer présent sur plusieurs générations d un même côté de la famille (maternel ou paternel) Cas familial de cancer du sein survenu à un âge relativement jeune Cas familial de cancer de l ovaire non Score > 2? oui Score 2 Score > 2 Préconisation Consultation d oncogénétique Faible risque familial Exemples: -1 cas de cancer du sein, âge > 50 ans chez la grand-mère -Plusieurs cas de cancers fréquents dans la famille -différents degrés: fratrie, parents, oncles, -côté maternel et paternel -localisations différentes Programme National de dépistage organisé Page 12 Risque familial, «non génétique» Exemple: -Au moins 2 cas de cancer du sein après 40 ans -Dans la même branche familiale Dépistage avancé Page 12 Risque de prédisposition génétique Exemple: -Survenue de plusieurs cancers du sein dans la famille, âge jeune: <50ans -plusieurs degrés: sœur, mère, grand-mère, -Dans la même branche familiale Recherches de mutation: Page 9 8
9 Recherches de mutations Risque de prédisposition génétique Cette étape doit être organisée, coordonnée et conduite par une équipe d oncogénétique spécialisée Détails de la consultation génétique non abordés ici: aide à la décision Option: arbre spécifique consultation génétique Préconisation: Recherche cas index (membre de la famille atteint) -criblage BRCA1&2 -délai d attente moyen = plusieurs mois Analyse génétique Page 11 Analyse non réalisée (indication non retenue ou analyses impossibles) Pas de mutation identifiée Mutation identifiée Niveau de risque déterminé par l oncogénéticien (thésaurus ou avis RCP) Recherche de la mutation chez parente indemne: test ciblé délai d attente moyen = 4 semaines Mutation retrouvée? Risque élevé Risque très élevé Oui Non Surveillance spécifique (HAS) Page 13 Surveillance pour les femmes ayant une mutation BRCA1 ou 2 (INCa) Page 13 Discussion chirurgie prophylactique Page 14 Programme National de dépistage organisé Page 12 9
10 Femme atteinte d un cancer du sein/de l ovaire Facteurs évocateurs de prédispositions génétiques? Oui Non Pas de mutation identifiée (gènes non encore identifiés, manque de sensibilité des techniques ) Préconisation: Recherche de mutation (Cas index) Refus de l analyse génétique Mutation identifiée Préconisation Evaluation du niveau de risque pour la descendance Éventuellement dépistage avancé Programme National de dépistage organisé Page 12 Dépistage avancé Page 12 Le risque d hérédité ne peut être écarté -Réévaluation du risque pour la descendance par l oncogénéticien (thésaurus ou avis RCP) -Adaptation de la surveillance en fonction Diffusion de l information aux membres de la famille: -Avec l aide de l équipe d oncogénétique -Toutes les femmes de la famille sont concernées -Proposition de recherche ciblée 10
11 L analyse génétique Pour qui? Une personne atteinte d un cancer du sein ou de l ovaire et présentant des facteurs de prédisposition génétique Si aucune personne atteinte n est accessible, il peut être envisagé pour des patients non atteints avec l accord du généticien Comment? À partir d une prise de sang, étude de l ADN: recherche d une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2 2 prélèvements indépendants sont nécessaires pour s assurer du résultat en cas de mutation prouvée Quel délai de réponse? Si une mutation est déjà identifiée dans la famille: recherche proposée aux apparentés Réponse en 4 semaines en moyenne (le test cible uniquement l altération connue) S il s agit d une suspicion de mutation chez une personne atteinte, il s agit d une recherche complète Réponse en 7 mois en moyenne (d après l INCa) 11
12 Surveillance en l absence de risque génétique Programme national de dépistage organisé Suivi gynécologique régulier À partir de 50 ans: mammographie de dépistage tous les 2 ans. (dépistage organisé) Dépistage avancé Examen clinique et mammographie de dépistage dès l âge de 40 ans (+échographie en cas de seins denses) Choix d un dépistage associant l IRM à discuter entre médecins et patiente afin d en comprendre les inconvénients (détection fréquente d anomalies non cancéreuses, sources d examens complémentaires inutiles et d angoisse pour les patientes) Rythme des mammographies suivantes en fonction des résultats de la 1 ère, ainsi que de l examen clinique 12
13 Prise en charge du risque génétique: surveillances spécifiques Surveillance spécifique (risque élevé, cf. HAS): Surveillance radiologique 5 ans avant l âge du diagnostique de cancer du sein le plus jeune chez les apparentés premier degré Examen clinique annuel à partir de 20 ans Mammographie ± échographie mammaire avant 50 ans et au plus tôt à partir de 40 ans À partir de 50 ans, mammographie ± échographie mammaire proposée tous les 2 ans (programme national de dépistage organisé) Cas justifiant d un suivi radiologique annuel discutés cas par cas Surveillance pour les femmes ayant une mutation BRCA1 ou BRCA2 (risque très élevé, cf. INCa): Sein: Palpation des seins tous les 6 mois dès 20 ans Suivi radiologique dès l âge de 30 ans (cas justifiant d un suivi radiologique précoce discutés au cas par cas) Dépistage annuel par imagerie : [Mammographie + IRM ± Echographie si seins denses] sur une période <2mois et si possible dans la même structure Ovaires: Echographie pelvienne annuelle par voie vaginale, associée aux examens de dépistage du cancer du sein, à partir de 35 ans Ces prises en charge doivent être organisées, coordonnées et conduite par un médecin référent travaillant dans une équipe multidisciplinaire prenant en charge les formes héréditaires de cancer 13
14 Place de la chirurgie prophylactique 1. Chez les patientes porteuses d une mutation BRCA1/2 Mastectomie prophylactique: -C est la mesure de prévention la plus efficace chez une femme porteuse d une mutation BRCA1 ou BRCA2 -Son bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans -Elle diminue le risque de cancer du sein de plus de 90% Ovariectomie prophylactique: -Seule prévention dont l efficacité est démontrée en présence d une mutation BRCA1 ou 2 Référentiel Cancer du sein - Chirurgie prophylactique -L annexectomie bilatérale prophylactique est recommandée à partir de l âge de 40 ans et au terme du projet parental, chez les femmes porteuses d une mutation -L âge est modulable en fonction du type de mutation et de l histoire familiale -Elle réduit très efficacement le risque de cancer de l ovaire Référentiel Cancer de l ovaire Chirurgie prophylactique -L annexectomie diminue également le risque de cancer du sein d environ 50% Son indication est validée dans le cadre d une RCP spécifique. La patiente doit être accompagnée de façon pluridisciplinaire dans sa demande et dans sa décision finale, et elle doit bénéficier d un temps de réflexion (INCa). Hystérectomie prophylactique: -L hystérectomie n est pas systématiquement recommandée mais elle est présentée et discutée au cas par cas 2. Chez les patientes sans mutation BRCA1/2 -Pour les femmes appartenant à des familles sein-ovaire, l attitude est la même que pour les femmes porteuses d une mutation, à discuter au cas par cas. -Pour les familles sein seul, l annexectomie n est pas recommandée 14
15 Annexe: Echelle d évaluation du risque Mutation de BRCA1/2 identifiée dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme entre 30 et 39 ans 3 Cancer du sein chez une femme entre 40 et 49 ans 2 Cancer du sein chez une femme entre 50 et 70 ans 1 Cancer du sein chez un homme 4 Cancer de l ovaire 3 Score: 2 ou + : indication consultation oncogénétique 0 ou 1 : utilité médicale faible Additionner les points de chaque situation envisagée en séparant chaque branche familiale Si plusieurs cancers différents (sein+ovaire) chez une personne, les points s ajoutent en tenant compte de l âge de survenue Si cas de cancers du sein dans les 2 branches familiales, le score le plus élevé est retenu - Les indications retenues par ce scores ne correspondent pas toutes à une prédisposition héréditaire - De bonnes indications peuvent ne pas être repérées par ce calcul 15
16 Références bibliographiques Antoniou A, Pharoah P, Narod S, Risch H, Eyfjord J, Hopper J et al. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies. The American Journal of Human Genetics. 2003;72(5): Domchek SM1, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, et al. Association of Risk-Reducing Surgery in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers With Cancer Risk and Mortality. JAMA 2010;304(9): doi: /jama Eisinger F et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire (mise à jour 2004). Bulletin du Cancer 2004, n 91, pages Europadonna France: Histoire Familiale et cancer du Sein: quel dépistage? GeneReviews. Editors: Roberta A Pagon, Editor-in-chief, Margaret P Adam, Holly H Ardinger, Stephanie E Wallace, Anne Amemiya, Lora JH Bean, Thomas D Bird, Chin-To Fong, Richard JH Smith, and Karen Stephens. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; ISSN: Cancer, I. (2015). Quelques chiffres - Cancer du sein Institut National Du Cancer. [online] E-cancer.fr. Available at: Cancer, I. (2015). Facteurs de risque - Cancer du sein Institut National Du Cancer. [online] E-cancer.fr. Available at: Institut National du Cancer. Recommandations professionnelles. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique Cancer de l ovaire Institut National du Cancer. Recommandations professionnelles. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique Cancer du sein Levy-Lahad, E. and Friedman, E. (2007). Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer, 96(1), pp
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