Usage rationnel des anti-tnfs en gastroentérologie. David Laharie, Service d Hépato-gastroientérologie Hôpital Haut-Lévêque

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1 Usage rationnel des anti-tnfs en gastroentérologie David Laharie, Service d Hépato-gastroientérologie Hôpital Haut-Lévêque

2 Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) Maladie de Crohn (MC) CI* Rectocolite Hémorragique (RCH) * : colite indéterminée

3 «Les maladies» de Crohn

4 Evolution des MICI Par poussées Imprévisibilité Facteurs déclenchants? (ttt, stress, tabac) Ne s atténuent pas avec le temps Cancérisation (ADK, lymphomes)

5 Des objectifs thérapeutiques Traitement des poussées Maintien en rémission Sevrage en corticoïdes Cicatrisation endoscopique? Traitement étiologique??? Peu d effets indésirables

6 Un but Obtenir une rémission prolongée sans corticoïdes

7 Évolution des traitements RCH maladie de Crohn fin XIX e s 60 s 80 s 90 s chirurgie corticoïdes SZP 5-ASA Imurel MTX Entocort Remicade

8 Stratégie thérapeutique classique: «step up» NA, Chirurgie Infliximab IS (AZA/6-MP, MTX) Corticoïdes Salicylés

9 Une révolution thérapeutique

10 1999, l Infliximab (IFX) Chimeric Infliximab IgG 1 isotype 75% human

11 1999, l Infliximab (IFX) Chimeric Infliximab Une nouvelle ère dans les MICI pour les malades et les laboratoires. IgG 1 isotype 75% human

12 Essais thérapeutiques dans les MICI Étude d induction Maladie active Autres tt stables R Biothérapie Placebo S0 S+n R : randomisation

13 Essais thérapeutiques dans les MICI Étude d induction Maladie active Autres tt stables Étude de maintenance Traitement initial en ouvert Randomisation après la réponse à l induction Autres tt stables R Biothérapie R Biothérapie Biothérapie Placebo Placebo S0 S+n S0 S+n S26 S52 R : randomisation Avec un acronyme simple à mémoriser!

14 Essais thérapeutiques dans les MICI Critères de jugement cliniques dans la MC (CDAI) - rémission : CDAI < réponse : baisse de 100 points du CDAI Critères de jugement clinico-endoscopiques dans la RCH (score Mayo)

15 ACCENT1 - Study Design Tx Wk: 0 5 mg/kg, N=573 Responders, N=335 Non-Responders, N=238 Tx Wks: 2, 6 Placebo N=110 5 mg/kg N=113 5 mg/kg N=112 Placebo N=78 5 mg/kg N=79 5 mg/kg N=81 Tx Wks: 14, 22, 30, 38, 46 Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Represent Data Base for Primary Endpoint Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg

16 AMM de Rémicade Maladie de Crohn chez l adulte : Remicade est indiqué dans : le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients qui n ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive). Maladie de Crohn chez l enfant : Remicade est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, qui n ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Remicade a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.

17 Proportion of Patients (% ACT 1 & ACT 2 Clinical Response at Week *p < ,2 69.4* 69.2* 61.5* 64.5* 29,3 ACT 1 ACT 2 Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

18 Proportion of Patients (% ACT 1 & ACT 2 Clinical Response at Week *p < **p= ,8 52.1* 50.8** 26,0 47.1* 60.0* ACT 1 ACT 2 Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

19 Proportion of Patients (% ACT 1 & ACT 2 Clinical Remission at Week *p < **p = ,9 38.8* 32.0** 5,7 33.9* 27.5* ACT 1 ACT 2 Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

20 Proportion of Patients (% ACT 1 & ACT 2 Clinical Remission at Week *p < **p=0.001 ***p= ,7 33.9** 36.9* 35.8* 25.6*** 10,6 ACT 1 ACT 2 Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab

21 RCH : Mentions légales de Rémicade Rectocolite hémorragique : Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui n ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine ou l azathioprine ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.

22 2007, les anti-tnf de 2 e génération VL VH Ck CH1 PEG PEG Chimeric Infliximab IgG 1 isotype 75% human Human D2E7 Adalimumab IgG 1 isotype 100% human Pegylated Humanized CDP870 Certolizumab 95% human

23 Adalimumab (ADA) Sous-cutané (40mg) Humanisé à 100% AMM dans la PR, SPE et rhumatisme pso Human D2E7 Adalimumab IgG 1 isotype AMM dans la MC en Juin 07 Évaluation dans la RCH en cours Prix : 1175 pour 80mg 100% human

24 ADA en induction : CLASSIC1 100% n=299 80% 60% 40% P=0,004 * placebo ADA 80/40 ADA 160/80 20% 0% Rémission S4 Réponse S4 * P=0,002 vs. pcb Hanauer et al, Gy 06

25 ADA en maintenance : CHARM n=854 à S0, traités par ADA 80/40 58% de répondeurs à S4 Colombel et al, Gy 07

26 ADA en maintenance : CHARM n=854 à S0, traités par ADA 80/40 58% de répondeurs à S4 100% 80% n=499 60% 40% * * * * placebo ADA 40/2sem ADA 40/sem 20% 0% * P=0,001 vs. pcb Rémission S56 Réponse S56 Colombel et al, Gy 07

27 ADA après perte de réponse/intolérance à l IFX : GAIN 100% n=325 80% 60% 40% * placebo ADA 160/80 20% 0% * * P=0,001 vs. pcb Rémission S4 Réponse S4 Pas de différence selon l indication d arrêt de l IFX Sandborn et al, Ann Int Med 07

28 MC fistulisante - ADA en maintenance : analyse d un sousgroupe de CHARM 100% n=70 à S0, traités par ADA 160/80, puis en entretien (40mg/sem et 40mg/2sem) 80% 60% 40% S6 S12 S24 20% 0% Rép partielle Rép complète Colombel et al, UEGW 2007

29 ADA et maladie de Crohn : synthèse Efficacité : en induction (160mg à S0, 80mg à S2) en induction après échec secondaire de l IFX en maintenance (40mg/2sem à 40mg/sem) Bonne tolérance Effets indésirables : réaction au point d injection céphalées insomnies

30 Certolizumab pegol (CZP) VL Ck VH CH1 Sous-cutané (400mg) Humanisé à 95% PEG PEG Pegylated Humanized CDP870 Certolizumab Données dans la MC Essais dans la PR en cours Pas d AMM à ce jour Prix non fixé 95% human

31 CZP en induction : PRECISE1 100% 80% n=662 60% placebo 40% 20% P=0,17 P=0,02 CER 400mg S0, S2, S4 0% Rémission S6 Réponse S6 Absence de corrélation entre la réponse et la CRP initiale Schreiber et al, NEJM 07

32 CZP en maintenance : PRECISE2 n=668 à S0, traités par CER 400mg à S % de répondeurs à S6 Sandborn et al, NEJM 07

33 CZP en maintenance : PRECISE2 n=668 à S0, traités par CER 400mg à S % de répondeurs à S6 100% 80% 60% 40% 20% 0% * Rémission S26 * Réponse S26 placebo CER 400mg/4sem * P=0,001 Sandborn et al, NEJM 07

34 CZP après perte de réponse/intolérance à l IFX : WELCOME 100% n=539 80% 60% 40% 39% 61% CZP 400mg (S0-2-4) 20% 0% Rémission S6 Réponse S6 Pas de différence selon l indication d arrêt de l IFX Vermeire S et al, ECCO 2008

35 CZP et maladie de Crohn : synthèse Efficacité : à confirmer en induction (400mg à S0, S2, S4) en maintenance (400mg/4sem) Bonne tolérance Effets indésirables : réaction au point d injection difficulté de reconstitution Questions : traitement IS concomitant? cicatrisation endoscopique?

36 Tolérance

37 Tolérance des anti-tnf Quel bilan pré-thérapeutique? Quel risque de réactions au produit? Quel risque infectieux? Quel risque de cancer induit? Quel risque au cours de la grossesse? Existe-t-il un risque de maladie induite?

38

39 HBV & anti-tnf Dépistage systématique : Antigène HBs, anticorps anti-hbs Anticorps anti-hbc ADN du VHB Risque de réactivation potentiellement mortelle Si non immunisé : VACCINER Mindikoglu Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Lok AASLD Hepatology 2007 Rahier et al, JCC 2009

40 Réactions d hypersensibilité immédiate à l IFX Fréquentes : % des malades 5 % des perfusions Facteurs favorisants : IFX épisodique, Pause prolongée, Présence d ATI (monothérapie) Colombel JF et al, Gastro 2004 Fidder HH et al, Gut 2008 Caspersen S et al, CGH 2008 O Meara S et al, IBD 2014

41 Réactions d hypersensibilité immédiate à l IFX Pronostic : Habituellement bénignes Très rares cas de réaction anaphylactique Réintroduction possible (débit ralenti) Arrêt définitif de l IFX : 17 % Colombel JF et al, Gastro 2004 Fidder HH et al, Gut 2008 Caspersen S et al, CGH 2008 O Meara S et al, IBD 2014

42 Nombre de perfusion avant la 1 e réaction d hypersensibilité Breynaert et al, AmJG 2011

43 Infections chroniques latentes à risque vital en cas de réactivation sous anti-tnf Tuberculose Hépatite chronique B

44 Infections opportunistes sous anti-tnf : registre RATIO (n=134) Aspergillus Nocardia MAC 4 43 Pneumocystis j. 6 Listeria 4 13Divers 53 TB Legionella 23 CMV 1 23 VZV Tubach F et al, Arthitis Rheum 2009 Salmon-Ceron D et al, Ann Rheum Dis 2011

45 Comment prévenir le risque d infection opportuniste? Avant la mise sous anti-tnf : Interrogatoire exhaustif Examen clinique complet Screening pour la tuberculose Bilan biologique et vaccinations Information du malade

46 Proportion de patients Risque infectieux sous anti-tnf selon l âge 20% P=0,004 P<0, % 12% 11% < 65 ans 65 ans 0% 3% Infection sévère 1% Décès Cottone M et al, CGH 2011

47 Anti-TNF et risque de cancer Etude cas-témoin : MC avec IFX MC sans IFX Inclusion entre 1999 et 2004 Cohorte suivie jusqu en 2008 Biancone L et al, IBD 2010

48 Risque de cancer/lymphome au cours de la MC : registre TREAT Avec IFX Sans IFX Risque relatif (IC 95 ) Nombre de patients/années Mortalité pour 100 patients/années ,47 0,47 1,00 (0,64-0,56) Cancers 0,58 0,53 1,10 (0,71-1,63) Lymphomes 0,06 0,05 1, 30 (0,36-5,03) Lichtenstein G et al, CGH 2006

49 Cancers cutanés et traitements des MICI Long MD et al, Gastroenterology 2012

50 Anti-TNF et cancers Contre-indication : Tout cancer évolutif ou récent survenu dans les 5 ans A discuter au cas par cas avec l oncologue Exceptions : Carcinomes spino- et baso-cellulaires Carcinome in situ du col traité

51 Survie sans cancer incident Risque de cancer incident sous anti-tnf en cas d antécédent de cancer récent % 1 an 2 ans 5 ans 96 % 86 % 72 % Délai (en mois) Patients à risque (n) Poullenot F et al, soumis

52 Anomalies du col & MICI Etude cas-témoin (registre du Manitoba) cas témoins Association MICI an cervicales OR=0.97 (95% CI, ) Singh et al. Gastro 2009

53 Taux plasmatique d IFX lors de l accouchement Passage trans-placentaire de l IFX Sang du cordon Sang maternel Date d arrêt de l IFX (en sem de grossesse) S21 S26 S26 S30 Zelinkova et al, APT 2011

54 Peut-on arrêter l anti-tnf au 2 e trimestre en cas de rémission? Cohorte prospective néerlandaise (n = 54) Arrêt avant s22 ou poursuite au-delà de s30 Arrêt (n = 32) Poursuite (n = 22) p Rechutes après 22 sem. (n) 2 1 1,00 Poids de naissance (g) ,42 Temps de gestation (sem.) 39,0 39,0 0,90 Score APGAR (5 mn) ,37 Réaction allergique à la réintroduction (n) ,58 Taux d anti-tnfα dans le sang du cordon (µg/ml) 1,55 8,65 0,0001 de Lima A et al., abstr. 340, DDW 2014

55 Infliximab et auto-anticorps Ac anti-noyau : 58 % à 24 mois (n=125) Anti-DNA : 33 % cas de LEAD > 5 Vermeire S et al, Gastro 2003

56 Dermatoses paradoxales Prévalence 4-5 % Terrain sexe féminin (73 %) ATCD dermatologiques personnels ou familiaux Psoriasis Localisation atypique : scalp, paumes, plantes, plis Echec du switch : 26/27 Eczéma Rahier JF et al. CGH 2010

57 Dermatoses paradoxales Atteinte des plis (49%)

58 Deramtoses paradoxales Atteinte palmo-plantaire Inflammatoire, parfois pustuleuse 50% vs. 5% dans le «psoriasis classique»

59 Dermatoses paradoxales Atteinte du cuir chevelu, inflammatoire, souvent alopéciante

60 Sécurité Efficacité