La reconnaissance allogénique. Pierre Tiberghien EFS / UFC / Inserm U645 Besançon

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1 La reconnaissance allogénique Pierre Tiberghien EFS / UFC / Inserm U645 Besançon

2 La reconnaissance allogénique L alloréactivité: une réponse immune parmi d autres les signaux dangers la présentation de l Ag et l initiation de la réponse immune la régulation de la réponse immune La reconnaissance de l allo-ag par le lymphocyte T reconnaissance directe reconnaissance indirecte reconnaissance semi-directe? par le lymphocyte B / Ig La reconnaissance dans le temps Conséquence de cette alloreconnaissance: fonctions effectrices et régulatrices

3 Initiation de la réponse immune Medzhitov: N Engl J Med, 2000 PAMP: pathogen-associated molecular pattern

4 Signaux «danger» stress cellulaires : carcinogènes, lumière UV, expression de protéines du choc thermique, de molécules d histocompatibilité non classique MICA/MICB activation des APC via les récepteurs Toll-like necrose (mort explosive) versus apoptose (mort propre) cristaux d acide urique, DEA RHG

5 Delves: N Engl J Med, 2000

6 Activated T helper cell T killer cell Signal two (help) Signal? CD40-L CD40 Activated dendritic cell Antigen Super-activated dendritic cells Matzinger P, Nature Medecine, 5:616-7, 1999 Activated T killer cells

7 Ag et épitopes protéines, sucres (polysaccharides ou oligosaccharides). seules quelques zones bien définies interagissent avec les molécules de reconnaissance du système immunitaires; appelées déterminants antigéniques ou épitopes. un épitope: 10 d'aminoacides sur une protéine 5 à 6 oses sur un polyoside. Interaction entre l'épitope et une région du récepteur (T ou B) : le paratope Interaction épitope-paratope: liaisons faibles Affinité de cette interaction: le degré d'adaptation entre l'épitope et le paratope. L avidité: affinité de chaque interaction et le nombre des ces interactions

8 Reconnaissance d un Ag par le lymphocyte B ou T Les épitopes d un même Ag reconnus par l'immunité humorale (Ac et récepteurs clonotypiques des lymphocytes B) et par l'immunité à médiation cellulaire (TCR des lymphocytes T) sont distincts. Les Ig reconnaissant les Ags natifs épitopes: constitués par des aminoacides que la structure tertiaire de la protéine porte au voisinage les uns des autres, mais qui ne sont pas nécessairement proches sur la structure primaire de celle-ci épitopes conformationnels (disparaissent lorsque la protéine est dégradée) Les TCR reconnaissant des peptides produits par clivage à partir de la protéine épitopes: des aminoacides contigus sur la structure primaire de celle-ci épitopes séquentiels.

9 Reconnaissance de l Ag par le lymphocyte B et par l Ig

10 Reconnaissance de l Ag par le lymphocyte T

11 Récepteur B vs Récepteur T Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

12 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

13 Interactions lymphocyte T CD4 et lymphocyte B Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

14 Une activation bi-directionnelle Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

15 Conséquences fonctionnelles de l activation des lymphocytes B par les Ig Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

16 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

17 Réponses Ac contre des Ag T-dépendants et T- indépendants Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

18 Régulation des réponses immunitaires Abbas AK, Lichtman AH. Les bases de l immulogie fondamentale et clinique, Elsevier

19 Halloran PF, New Engl J Med 2004

20 Halloran PF, New Engl J Med 2004

21 Lechler et al, Nature Medecine, 2005

22 Reconnaissance directe CPA du donneur Jiang S et al, Current Opinion Immunol, 16: , 2004

23 Reconnaissance allogénique direct La déplétion des cellules présentatrices de l Ag (CPA) présents dans le greffon prolonge la survie d un greffon (Talmage, Lafferty et al, Science 1976) Loger transitoirement un greffon chez un animal «tierce-partie» peut permettre une prise de greffe. L administration de cellules dendritiques du donneur chez le receveur conduit au rejet (Lechler et Batchelor, J Exp Med 1982) La reconstitution de souris immuno-déficientes avec des lymphocytes CD4 syngéniques permet le rejet d un greffon cardiaque allogénique exprimant des molécules HLA classe II mais pas d un greffon dépourvu de molécules classe II. De plus, des souris immuno-déficientes (Rag-/-) dépourvus de molécules de classe II peuvent rejeter un greffon après reconstitution des receveurs avec des lymphocytes CD4 syngéniques (Pietra et al, JCI, 2000)

24 Deux questions Comment un lymphocyte T éduqué dans thymus du receveur peut reconnaître un complexe CMH-peptide allogénique?

25 Si tous les lymphocytes T matures sont sélectionnés afin de ne reconnaître que les peptides présentés par les molécules MHC du soi, pourquoi les lymphocytes T d un individu seraient capable d interagir avec un complexe MHC-peptide» d un autre individu? La sélection thymique, Delves, N Engl J Med, 2000

26 Interaction TCR Complexe MHC peptide Abbas AK, Lichtman AH. Les bases de l immulogie fondamentale et clinique, Elsevier

27 Une probable affaire de reconnaissance croisée: un «mimétisme moléculaire»? Abbas AK, Lichtman AH. Les bases de l immulogie fondamentale et clinique. Elsevier

28 Un grand nombre de lymphocytes T (2%?) d un individu sont capables de reconnaissance directe d un complexe HLA-peptide allogénique Importante du polymorphisme des molécules HLA Diversité des peptides pouvant se lier à chaque molécule HLA (> 105/cellule) Cellule allogénique: 100% de complexes HLApeptides allogéniques (vs 1% complexe HLApeptide x autologue) T alloréactifs lors d une «primo-exposition»: des T mémoires?

29 Des lymphocytes T alloréactifs peuvent reconnaître de façon spécifique plusieurs complexes MHC-peptides Nature Immunology, 2007

30 2 questions Comment un lymphocyte T éduqué dans thymus du receveur peut reconnaître un complexe CMH-peptide allogénique? Si le greffon ne contient pas (plus) de CPA, comment sont activés les lymphocytes T du receveur?

31 Reconnaissance indirecte Greffon CPA du receveur Jiang S et al, Current Opinion Immunol, 16: , 2004

32 Reconnaissance indirecte Des receveurs n exprimant pas de molécules MHC de classe I (et donc sans lymphocytes CD8) sont capables de rejeter un greffon n exprimant pas de molécules MHC de classe II (Auchincloss et al, PNAS, 1993) Seule alloreconnaissance possible: les lymphocytes CD4 du receveur reconnaissant des allo-peptides (MHC classe I, ) présentés par molécules MHC de classe II du receveur

33 Lymphocytes T avec une spécificité antidonneur indirect lors d un rejet chronique après greffe cardiaque Hornick: Circulation, 101: , 2000

34 Trois ou quatre cellules? La génération de lymphocytes T CD8 cytotoxiques requiert un «aide» de lymphocytes CD4 activés par la même CPA: le modèle à 3 cellules

35 Activated T helper cell T killer cell Signal two (help) Signal? CD40-L CD40 Activated dendritic cell Antigen Super-activated dendritic cells Matzinger P, Nature Medecine, 5:616-7, 1999 Activated T killer cells

36 Trois ou quatre cellules? La génération de lymphocytes T CD8 cytotoxiques requiert un «aide» de lymphocytes CD4 activés par la même CPA: le modèle à 3 cellules Mais: comment un lymphocyte CD4 avec une spécificité anti-donneur indirecte (MHC autologue-peptide allogénique) peut «aider» une réponse lymphocytaire CD8 avec spécificité anti-donneur directe (c.a.d. reconnaissant directement le complexe MHC allogéniquepeptide allogénique)? Un modèle à 4 cellules?

37 Un problème à 4 cellules? Liang et Lechler, Curr Opinion Immuno, 2004

38 Transfert de molécules HLA in vivo Des molécules HLA peuvent être transférées de cellules dendritiques vers des lymphocytes T CD4 ou CD8 (Huang et al, Science 1999) Des molécules HLA classe I et II peuvent être transférées de cellules endothéliales ou cellules dendritiques vers d autres cellules dendritiques (Herrera et Lechler, 2005) Des cellules dendritiques peuvent acquérir des molécules HLA via des exosomes secrétés par d autres cellules dendritiques et activer des lymphocytes T naïfs CD4 et CD8 (Thery et al, Nature Immunol 2002)

39 Reconnaissance «semi-directe» Liang et Lechler, Curr Opinion Immuno, 2004

40 Une reconnaissance semi-directe Une «acquisition» par les cellules dendritiques du receveur de complexes molécule HLA de classe I -peptide du donneur tout en présentant des peptides provenant du donneur sur ses propres molécules HLA de classe II (Liang et Lechler, Curr Opinion Immuno, 2004)

41 Interactions lymphocyte T CD4 et lymphocyte B: indispensable pour la production d IgG anti-hla Les bases de l immunologie fondamentale et clinique. Abbas KA et Lichtman AH, Elsevier

42 Ac anti-hla Molécule HLA Adapté de Mitchison, Nature Rev Immunol 2004

43 Polymorphismes présents sur les molécules HLA: des cibles pour les Ac anti-hla Dusquenoy RJ, Current Opinion Immunol 2008

44 La reconnaissance dans le temps Initialement: reconnaissance directe génération d effecteurs «allo-directe» Puis: Décroissance des effecteurs «allo-directe» Plus de CPA intra-greffon Interaction des effecteurs avec des cellules du greffon en l absence de second signal Amplification de la reconnaissance indirecte et semidirecte (?) Génération d effecteurs «allo-indirecte» Générations de régulateurs «allo-indirecte»

45 Présence de lymphocytes T régulateurs capable d inhiber spécifiquement une réponse effectrice allo-indirecte Ces lymphocytes T régulateurs sont trouvés préférentiellement chez patients n ayant pas présentés de rejet et/ou ayant une réponse allo-indirecte effectrice peu intense

46 La reconnaissance allogénique L alloréactivité: une réponse immune parmi d autres les signaux dangers la présentation de l Ag et l initiation de la réponse immune la régulation de la réponse immune La reconnaissance de l allo-ag par le lymphocyte T reconnaissance directe reconnaissance indirecte reconnaissance semi-directe? par le lymphocyte B / Ig La reconnaissance dans le temps Conséquence de cette alloreconnaissance: fonctions effectrices et régulatrices