HYPERTHERMIES MALIGNES : DE LA PHYSIOPATHOLOGIE AU TRAITEMENT

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1 HYPERTHERMIES MALIGNES : DE LA PHYSIOPATHOLOGIE AU TRAITEMENT Marion HOUARD 27/03/2014 DESC de Réanimation - Lille

2 Cas clinique Patient de 59 ans Admission en réanimation pour détresse respiratoire aiguë Radio : infiltrats pulmonaires bilatéraux Intubation / Entretien sédation par PROPOFOL et SUFENTANIL Après 4 jours de ventilation mécanique, nécessité de majorer les sédations ajout de SEVOFLURANE Après 5h d halogénés : Hypotension artérielle 78/44 mmhg, Fc 110 bpm Gaz du sang : acidose sévère ph 7,17 pco2 70,4 mmhg po2 104 mmhg sous 50% FiO2, HCO3-9,8 mmol/l et lactate 0,6 mmol/l Hyperthermie (de 39,6 à 40,7 C en < 30 min) Rhabdomyolyse : CPK 3455 U/l, myoglobine A quoi pensez-vous?

3 Cas clinique Hyperthermie maligne

4 Cas clinique Hyperthermie maligne induite par les halogénés en réanimation Schuster F et al. Malignant hyperthermia in the intensive care setting. Critical care. 2014, 18 : 411

5 HM anesthésique Hyperthermie d effort Hyperthermies malignes Syndrome malin des neuroleptiques Syndrome sérotoninergique

6 1 Hyperthermie maligne anesthésique

7 HM anesthésique Découverte de l HM Hyperthermie peropératoire Déclenchée par l éther et l halothane 10 décès chez 24 membres de la famille Complication de l anesthésie générale Myopathie infra-clinique pharmacogénétique Etat d hypermétabolisme paroxystique des muscles striés Induit par les agents anesthésiques volatils halogénés +/- succinylcholine Caractère familial : transmission autosomique dominante individus génétiquement sensibles Denborough M, Lovell R. Anaesthetic deaths in a family. LANCET 1960 ; 45

8 Epidémiologie 80% de décès sans traitement Taux de mortalité actuel < 5% Incidence? (20 à 40 nouveaux cas/an en France) Prévalence crises HM : 1/15000 à 1/50000 anesthésies Adultes jeunes / sexe masculin / situations d urgence Au moins une AG précédente sans complication Expressivité et pénétrance génétiques variables Pas de différence ethnique Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia. EMC Anesthésie Réanimation 2004 : Nivoche Y, Bruneau B, Dahmani S. Quoi de neuf en hyperthermie maligne 2012? Ann Fr Anesth Rean 32 (2013) : 43-47

9 Physiopathologie de la crise d HM Pérennisation d une contraction musculaire contracture Dysfonctionnement couplage excitation contraction Trouble de l homéostasie calcique

10 Physiopathologie d une crise d HM Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de neuf dans le diagnostic et la prise en charge? Congrès national d anesthésie et de réanimation Les Essentiels :

11 Physiopathologie d une crise d HM Canaux calciques RYR1 et DHPR taux de Ca++ libre myoplasmique Etat de contraction permanente Dégagement de chaleur Emballement mitochondrial (métabolisme aérobie) : Augmentation consommation O2 et production CO2 acidose respiratoire précoce Epuisement et augmentation métabolisme anaérobie ( lactates) : acidose mixte Arrêt pompes membranaires consommatrices d énergie Souffrance des cellules musculaires : rhabdomyolyse, hyperkaliémie, myoglobinurie Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia. EMC Anesthésie Réanimation 2004 : 69 88

12 Aspects cliniques de l HM 1. HYPERMÉTABOLISME 2. RIGIDITÉ MUSCULAIRE 3. RHABDOMYOLYSE Délai d apparition variable Cinétique CPK ++ : pic de CPK à 12-24h Spasme des masséters Dépret T, Krivosic-Horber R. Hyperthermie maligne : nouveautés diagnostiques et cliniques. Ann Fr Anesth Réanim 2001 ; 20 :

13 Traitement de la crise d HM 1. Stopper les halogénés 2. Hyperventiler en oxygène pur 3. Appeler à l aide 4. Injecter du DANTROLENE sodique (DANTRIUM) : 2,5 mg/kg IVD Refroidir le patient (jusque < 38,5 C) Prélèvements artériels : gaz du sang, ionogramme, créatinine, lactate, myoglobine, hémostase, CPK, enzymes hépatiques Remplissage vasculaire Maintien diurèse > 1ml/kg/h Correction hyperk+ menaçante Transfert en réanimation Ne pas associer Dantrolène et inhibiteurs calciques Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d Anesthésie et Réanimation 4 ème édition ;

14 Recommandations d Experts pour le risque d hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR CRC 12 septembre 2013

15 Bandschapp O, Girard T. Malignant hyperthermia. Swiss Medical Weekly ; 142 : w13652 Recommandations d Experts pour le risque d hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR CRC 12 septembre 2013

16 A faire après la crise Surveillance intensive pendant 24 H Dantrolène : perfusion 1mg/kg/6 H, 1 ou 2 fois Dosage de CPK par 6H puis 24H jusqu à normalisation Avertir le patient et sa famille (arbre généalogique) Contacter un centre expert HM (carte de France) Reconstituer le stock de Dantrolène Recommandations d Experts pour le risque d hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR CRC 12 septembre 2013

17 Sensibilité HM IVCT : biopsie musculaire et test de contraction à la caféine / halothane Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de neuf dans le diagnostic et la prise en charge? Congrès national d anesthésie et de réanimation Les Essentiels : Génétique : mutation gène RYR1 (> 30 mutations décrites) Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d Anesthésie et Réanimation 4 ème édition ;

18 2 Hyperthermie d effort

19 «Heat stroke» Urgence vitale Réponse inflammatoire systémique +/- défaillance multiviscérale 1. T C centrale > 40 C 2. Désordres neurologiques 3. Rhabdomyolyse Coup de chaleur «classique» : exposition à un environnement anormalement chaud (canicule, personnes âgées) Coup de chaleur «d effort» : production excessive de chaleur lors d un exercice physique intense et prolongé (climats chauds et humides ++) Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia. Br J Anaesth, 2002 ; 88 : 700 7

20 Epidémiologie Adultes jeunes, bon état physique Exercice physique intense et prolongé / MOTIVATION Environnement climatique : chaud et humide Marche commando, course à pied, marathon Prédominance masculine Pas de caractère familial Pas de différence ethnique Polymorphisme génétique? Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d effort. Réanimation et pathologie neuromusculaire. MAPAR 1997

21 Thermorégulation Production de chaleur à l effort importante Déséquilibre du bilan thermique Mécanismes de thermorégulation assurant l homéothermie dépassés Excès de chaleur non éliminé par thermolyse (radiation / convection / évaporation) au niveau cutané Dysfonctionnement musculaire? Myopathie infra-clinique MULTIFACTORIEL

22 Physiopathologie de l HE 3 évènements : Défaillance des mécanismes thermorégulateurs Exagération de la réponse aiguë au stress thermique Défaillance des protéines de choc thermique Evolution vers SDMV : Hyperthermie centrale lésions cellulaires cytokines pro et anti-inflammatoires Anomalies de la coagulation : CIVD 3 évolutions possibles : Forme mineure : retour à la normale < 24h, pas de séquelles Formes graves avec troubles de conscience Formes foudroyantes : décès < 24h, défaillance multiviscérale + CIVD Lienhart A, Camus Y. Equilibre thermique. Physiologie humaine appliquée, Arnette :

23 Aspects cliniques de l HE Prodromes négligés par le patient : asthénie, crampes musculaires, soif intense, troubles psychiques (confusion), céphalées, nausées, vomissements effondrement du sujet / perte de connaissance Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d effort. Réanimation et pathologie neuromusculaire. MAPAR 1997 SYNDROME NEUROLOGIQUE / HYPERTHERMIE / RHABDOMYOLYSE Troubles hémodynamiques : tachycardie, collapsus / déshydratation Complications viscérales Atteinte hépatique : cytolyse, cholestase insuffisance hépato-cellulaire Atteinte rénale, rhabdomyolyse Atteinte pulmonaire : par SDRA, hypoxie Ischémie intestinale Hémostase : CIVD

24 Traitement de l HE SYMPTOMATIQUE REFROIDIR +++ : lieu frais, ventilé, réfrigération externe A l hôpital : tunnels réfrigérants avec ventilation air refroidi Body Cooling Unit : vaporisation d eau à 15 C Solutés froids, lavages gastriques, hémofiltration Remplissage vasculaire (hypovolémie) Apport SG 10% (hypoglycémie) DANTROLENE : non recommandé Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia. Br J Anaesth, 2002 ; 88 : Prévention Hyperthermie maligne : refroidissement par tunnel réfrigérant. Medecinetropicale.free.fr

25 3 Syndrome malin des neuroleptiques

26 SMN Complication traitements antipsychotiques / lithium Incidence faible : 0,02 à 2,5 % 20 % de mortalité Analogies cliniques avec HM mais différences : agents déclenchants, durée d évolution, absence de caractère familial 1. Hyperthermie 2. Rigidité musculaire 3. Instabilité SNA 4. Altération état mental Pas de mécanisme commun avec l HM Pas de risque anesthésique Adnet P et al. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth ; 85 :

27 Physiopathologie SMN 2 théories 1) Blocage récepteurs dopaminergiques : Hypothalamus : dissipation chaleur, altération du fonctionnement du centre thermorégulateur Striatum : production de chaleur par rigidité musculaire (syndrome extrapyramidal) Hyperthermie 2) Toxicité musculaire directe : Libération de calcium Contraction musculaire permanente métabolisme musculaire Hyperthermie

28 Clinique SMN Patient sous neuroleptique Délai d apparition : quelques jours Hyperthermie > 38 C Hypertonie généralisée des membres ou simple rigidité du cou Troubles neurovégétatifs Troubles de conscience Facteurs de risque : Doses élevées Déshydratation Atcd SMN Administration parentérale Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du syndrome sérotoninergique, ou liée à l ecstasy : approche thérapeutique. Réanimation 2001 ; 10 : 412-7

29 Traitement SMN 1. Arrêt des neuroleptiques 2. Traitement symptomatique : hydratation, nutrition, refroidissement 3. Prévention des complications : (pneumopathie d inhalation, maladie thrombo-embolique, insuffisance rénale) Urgence médicale soins intensifs Traitement pharmacologique : Bromocriptine : voie orale - 7,5 à 60 mg/jr - EI : nausées, hypota, délire Dantrolène : voie parentérale 1 à 2 mg/kg - EI : hépatotoxicité Benzodiazépines : action de courte durée sur agitation / rigidité ECT : non recommandé (arythmies auriculaires, FV, ACR) Durée des symptômes : 5 à 10 jours Réintroduction neuroleptiques, risque récidive Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome : Review of response to therapy. Arch Intern Med 1989 ; 149 : Davis JM et al. Electroconvulsive therapy in the treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Convuls Ther 1991 ; 7 :

30 4 Syndrome sérotoninergique

31 Syndrome sérotoninergique Hyperthermie médicamenteuse toxique Conséquence interaction médicamenteuse ++ IMAO-A et IRS IMAO et ATD imipraminiques ou tricycliques Ou ingestion massive / monothérapie Pas de relation dose / gravité Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du syndrome sérotoninergique, ou liée à l ecstasy : approche thérapeutique. Réanimation 2001 ; 10 : Pas de susceptibilité familiale Diagnostic difficile Incidence? Baubet T, Peronne E. Le syndrome sérotoninergique : revue critique de la littérature. Rev Méd Interne 1997 ; 18 :

32 Physiopathologie SS 1) 2) MAO Stimulation excessive et toxique de la transmission sérotoninergique Mills KC. Serotonin syndrome. Crit Care Med 1997; 13 :

33 Clinique SS Troubles de la conscience Confusion Agitation Coma Troubles dysautonomiques Hyperthermie Sueurs profuses Mydriase Tachycardie Instabilité tensionnelle Troubles neuromusculaires Convulsions Hypertonie Hyperreflexie Myoclonies Rhabdomyolyse Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du syndrome sérotoninergique, ou liée à l ecstasy : approche thérapeutique. Réanimation 2001 ; 10 : 412-7

34 Traitement SS 1. Arrêt des médicaments sérotoninergiques 2. Traitement symptomatique : refroidir, paracétamol, bzd 3. Prévention des complications 4. Agents antisérotoninergiques (méthysergide et cyproheptadine) 5. Evaluer la réintroduction d un traitement par psychotropes Urgence médicale soins intensifs Formes modérées : évolution favorable en 24-72h Formes graves : 42% soins intensifs, 24 % intubation/ventilation, voire décès Aggravation par BROMOCRIPTINE Pas d intérêt du DANTROLENE

35 Différentiel SMN / SS SMN : Rigidité musculaire + hypertonie Bradykinésie Progressif Prise de neuroleptique SS : Pas de bradykinésie Myoclonies Rapide Médicament interférant avec la sérotonine Montastruc JL et al. Syndrome malin des neuroleptiques et syndrome sérotoninergique : diagnostics positifs et différentiels et étiologies médicamenteuses. La lettre du Pharmacologue, 2000 ; 14 :

36 CONCLUSION

37 En résumé Blocage dopaminergique : SMN Mécanisme périphérique : - HMA - SMN

38 En résumé Traitement symptomatique Traitement spécifique Mesures associées Prévention complications Ne pas faire HM anesthésique DANTROLENE 2,5 mg/kg Arrêt des halogénés O2 100% Hyperthermie d effort Syndrome Malin Neuroleptiques REFROIDIR ++ : T C < 38,5 C Remplissage vasculaire, hydratation - Bromocriptine (Dantrolène?) Arrêt de l effort Arrêt des neuroleptiques Syndrome Sérotoninergique (Méthysergide, Cyproheptadine?) Arrêt des sustances sérotoninergiques Insuffisance rénale, maladie thrombo-embolique, pneumopathie d inhalation Inhibiteurs calciques (verapamil) A distance Tests de contracture Prévention Education - ECT Bromocriptine Dantrolène Réévaluer traitement neuroleptique Réévaluer traitement psychotrope

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