Modalités pratiques du traitement par les biologiques. D. Jullien, Lyon

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1 Modalités pratiques du traitement par les biologiques D. Jullien, Lyon

2 Indications Initiation du traitement Bilan pré-thérapeutique Choix de la molécule Traitements associés Surveillance Adaptation du traitement Objectif thérapeutique En cas de non réponse ou de perte de réponse En cas d intolérance En cas de rémission

3 Indications: Transparence efalizumab étanercept adalimumab infliximab Éléments communs éléments spécifiques Transparence Adalimumab 28/05/2008 patients adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le MTX et la CyA BSA > 30% OU retentissement psychosocial important PASI & DLQI 10 «Les biothérapies (étanercept, efaluzimab, infliximab, adalimumab), doivent être réservées aux patients atteints de psoriasis ayant un score PASI 10 et un DLQI 10»

4 Indications : hors cible!... Psoriasis pustuleux Psoriasis unguéal isolé Psoriasis palmoplantaire (dont pustuleux) Psoriasis en gouttes Psoriasis érythrodermique Enfants Niveau de preuve 1 à 4

5 Rhumatisme psoriasique associé: Une possibilité additionnelle de recourir aux anti-tnfα? OUI mais Uniquement si les critères rhumatologiques sont validés Prescription par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement du rhumatisme psoriasique, de la SA,, ou du psoriasis SFR: Recommandations d Utilisation des Anti-TNFα au cours de la Spondylarthrite ankylosante et du Rhumatisme psoriasique Actualisation 2007

6 Indication: Contre Indications Efalizumab Anti-TNFα Infections actives aiguës ou chroniques Néoplasies ou hémopathies < 5 ans, à potentiel évolutif Grossesse ou allaitement Thrombopénie* Rhumatisme psoriasique? Maladies démyélinisantes Insuffisance cardiaque III & IV * 0,3 % cas de thrombopénies (< cellules/µl) arrêter le traitement en dessous de plaquettes / mm 3 Viguier M et al. Arthritis Rheum 2008;58: cas de polyarthrite, 11 +/-7,4 sem

7 Conception et Grossesse Grossesse prévue Mère Etanercept infliximab adalimumab efalizumab Arrêt 3S avant Arrêt 2M avant Futur père OK OK OK Arrêt 3M avant Traiter une femme enceinte OK Si pas d autre possibilité OK Si pas d autre possibilité Préférer IFX, ETN Grossesse pdt le traitement Nécessaire? OK Si pas d autre possibilité Nécessaire? OK Si pas d autre possibilité Nécessaire? Préférer IFX, ETN CRAT - Centre de Référence sur les Agents Tératogènes Hôpital Armand Trousseau, 26 avenue du Docteur Arnold Netter, PARIS Tel/fax : ++33 (0)

8 Initiation: bilan pré-thérapeutique NFP Electrophorèse des protides sériques Transaminases Sérologie des hépatites B et C ; sérologie VIH (après accord patient) Radiographie de thorax Intradermoréaction à la tuberculine (5 Unités) RATIO : 67 tuberculoses (1 psoriasis), 2/3 IDR < 5UI Contrôle et mise à jour des vaccinations : vaccin anti-grippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque En fonction de la clinique, la recherche d'une infection urinaire, sinusienne ou dentaire peut être justifiée ACAN ; si significativement positifs, Ac anti-adn natifs

9 Données actualisées de Ratio Tuberculose : 67 cas validés Majorité PR : 40 PR, 14 SA, 3 RP, 1 psoriasis, 7 Crohn, 1 Takayashu, 1 Behcet IDR < 5mm dans 2/3 des cas Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé) IFX à ADA à ETA à L incidence attendu de BK dans la pop générale est de 8,7/ PA durant cette période d observation L incidence calculée pour l ETN est de 6 / PA et de 71,5/ pour les ACM Tubach F et al. OP EULAR 2008

10 Initiation: choix de la molécule Dermatology Aug 6;217(3): Recommendations for the Long-Term Treatment of Psoriasis with Infliximab: A Dermatology Expert Group Consensus. Reich K, Griffiths C, Barker J, Chimenti S, Daudén E, Giannetti A, Gniadecki R, Katsambas A, Langley R, Mrowietz U, Ogilvie A, Ortonne JP, Reider N, Saurat JH.

11 Initiation: choix de la molécule Les différentes guidelines ne fournissent pas de hiérarchie de choix des biothérapies fondées sur l efficacité ou sur le ratio efficacité /risque. Elles fournissent parfois des recommandation pharmaco-économiques. Le choix se fera dans le cadre d une décision partagée avec le patient, sur : les données de tolérance disponibles Les caractéristiques d administration les caractéristiques du patient En cas de rhumatisme psoriasique associé, la préférence ira aux anti- TNFα En cas de MICI évolutive associée, la préférence ira aux anticorps monoclonaux anti-tnfα (infliximab, adalimumab)

12 Initiation: choix de la molécule Etanercept infliximab adalimumab efalizumab Voie SC 25/50mg x2/s, 3M, puis 25mg x2/s 3M 50mg 1x/sem Perf IV 5 mg/kg S0/2/8, puis /8S SC 80 mg S0, 40 mg S1, puis / 2 sem Durée Cure S24 continue SC 0,7 mg/kg S1, Puis 1mg/kg x1/s Efficacité? S12 S14 S12/S16 S12 PIH 1 an Hôpital 1 an 6 mois

13 Initiation: évolution des modalités d administration Etanercept : - 50 mg x1 / sem * * p< Crystel: traitement continu vs intermittent Groupe continu : 25mg 2x/semaine Groupe intermittent : 12 premières semaines : 50mg 2x/semaine puis 25mg x2/sem Traiter jusqu à la réponse = PGA 2 Retraiter si rechute = PGA >2 - NORDIC: arrêt vs poursuite du MTX c/ non répondeurs MTX % Amélioration 80% 60% 40% 20% + * * * * * * * 0% Semaines )Continu (n=352 )Intermittent (n=359 67,5%* 58,5% + p<0,05, * p<0,001 Zachariae C et al. Acta Derm Venereol 2008;88: ; Expert Rev Dermatol (sous presse); van de Kerkhof P et al. Br J Dermatol 2008

14 Initiation: traitements associés? Il n y a pas d arguments pour recommander l association d emblée d un traitement systémique aux traitements biologiques en terme d efficacité. Faible niveau de preuve

15 Initiation : Surveillance Par le dermatologue et le généraliste Clinique: Recueil objectif de l activité de la maladie (PGA, PASI, NAPSI, DLQI, BSA) Recherche systématique des effets indésirables des traitements (BCC, SCC, ) Biologique NFP (efalizumab /1M puis /3M) Transaminases, CRP? Rythme Pour l infliximab au moment des perfusions Pour les produits administrés par voie SC tous les 2 à 3 mois A adapter selon le terrain.

16 «There is not strong evidence to recommend most screening tests for monitoring biological treatments. Neither is there strong evidence not to do such testing.»

17 Adaptation du ttt : objectif thérapeutique Dermatology Aug 6;217(3): Recommendations for the Long-Term Treatment of Psoriasis with Infliximab: A Dermatology Expert Group Consensus. Reich K, Griffiths C, Barker J, Chimenti S, Daudén E, Giannetti A, Gniadecki R, Katsambas A, Langley R, Mrowietz U, Ogilvie A, Ortonne JP, Reider N, Saurat JH.

18 Efficacité (PASI 75) base des études cliniques publiées efalizumab étanercept adalimumab infliximab S % S12 27% 34 / 49 % 68 % S % S 24 44% 45 / 54 % 70 % 86 % S % M24 52% 50mg x2 continu M33 47% ITT 75% As treated

19 Méta-analyses des biothérapies Efficacité Tolérance Brimhall et al Schmitt et al Brimhall et al Schmitt et al NNT RR RD (%) NNH IR Efalizumab 4 7, ,2 Etanercept 50 mg 3 11, ,4 Etanercept 25 mg 4 10, ,5 Infliximab 2 16, Adalimumab xx xx 64 xx 0.3 NNT : # pts needed to treat; NNH # pts needed to harm; RD: différence des risques entre les groupes placebo et traitement. Elle décrit l excès de chance pour un patient recevant le traitement par rapport à ceux qui reçoivent le placebo d atteindre le niveau de réponse PASI-75 à S10 / S12 IR : incidence des événements indésirables / mois + sorties d étude Brimhall AK et al. Br J Dermatol 2008;159: Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008; 159:

20 Méta-analyse des biothérapies Efficacité RD (%) Tolérance IR Efalizumab 24 1,2 Etanercept 50 mg 44 0,4 Etanercept 25 mg 30 0,5 Infliximab Adalimumab RD: différence des risques entre les groupes placebo et traitement. Elle décrit l excès de chance pour un patient recevant le traitement par rapport à ceux qui reçoivent le placebo d atteindre le niveau de réponse PASI-75 à S10 / S12 IR : incidence des événements indésirables / mois + sorties d étude Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008; 159:

21 Adaptation du ttt : efficacité, tolérance Réduction des intervalles Augmentation de la posologie Adjonction d un autre traitement: Topique Systémique : MTX, Acitretine Changement de molécule Au sein du même groupe (anti-tnfα) En changeant de groupe (anti-tnfα EFZ)

22 Algorithm for the initial course of treatment of moderate to severe psoriasis with infliximab. Reich K, et al. Dermatology Aug 6;217(3):

23 Practical scheme of efalizumab patient management. N. Selenko-Gebauer et al. British Journal of Dermatology (suppl. 2), 1 6

24 (PASI<50) Rebound: PASI 125% of baseline or new, generalized, pustular, erythrodermic, or more inflammatory psoriasis occurring within 3 months of discontinuation of therapy S12 PASI 75 Ou PGA 1 PASI<50

25 Risque d infection sévère et anti-tnfα : être attentif en début de traitement Evolution du taux d infections bactériennes sévères nécessitant une antibiothérapie IV ou une hospitalisation au cours du traitement sur une cohorte de patients.0002 Anti-TNFα Dans les 90 jours : INF (RR*=5,6 [2,1-15,1)]) DMARD ADA (RR*=3,9 [1,3-11,2]) ETA (RR*=4,1 [1,5-10,8]) DMARD Risque Relatif ajusté sur l ensemble des patients traités DMARD n=2170 patients (etanercept n=3844, infliximab n=2944, adalimumab n=1871) La diminution graduelle du risque sur 6 mois est en partie liée à l exclusion progressive des patients à haut risque Risque d infection sévère sous anti-tnfα x 4 versus DMARD dans les 3 premiers mois de traitement (IRR=4,6 [1,8-11,9]) (1) Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56: Registre anglais de la BSR & données nord-américaines Durée du traitement (jours)

26 Adaptation du ttt : reprise après l arrêt Elle doit être discutée en fonction de la nature de la situation qui a entraîné l arrêt. Elle peut justifier une concertation multidisciplinaire. Reich K, et al. Dermatology Aug 6;217(3):

27 Adaptation du ttt : en cas de rémission Arrêt? ETN: arrêt de la cure / EFZ, IFX, ADA:? Poursuite à l identique? Espacement des injections? IFX : risque d Ac anti-ifx Relais vers un autre traitement? Il n existe pas de recommandation sur la stratégie d arrêt du traitement La CAT devra différer selon que l on est face à une rémission récente ou à une rémission prolongée

28 Conclusion Des recommandations d utilisations issues des essais cliniques et d autres indications. De nouvelles données provenant de l utilisation dans la vraie vie et de l utilisation prolongée dans l indication Une connaissance en devenir intérêt des cohortes prospectives de suivi Nouveaux essais cliniques