Hémophilie A. I. Introduction :

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1 Hémophilie A I. Introduction : - L hémophilie A est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d un déficit en FVIII. - L hémophilie A est 5 fois plus fréquente que l hémophilie B. - Maladie rare. - 1/5000 naissances masculines. - Les femmes sont conductrices et non symptomatiques. - Néomutation dans 1/3 des cas. - Caractérisée par des hémorragies multiples.. - Actuellement traitement essentiellement substitutif. II. Rappels moléculaires : 1- Le facteur VIII : 2332 AA MM = 330 kda Concentration = 0,10-0,20 mg/l - FVIII circule dans le plasma associé de façon non covalente au vwf (qui le protège contre une dégradation protéolytique, augmente sa synthèse, et le concentre dans les zones dans lesquelles une hémostase est requise). - FVIII = cofacteur du FIX dans l activation du FX. Il se détache du vwf par coupure de la chaîne légère par la thrombine ou le facteur Xa Æ liaison aux phospholipides Æ activation du FIX. Le FVIII est lié au vwf par l extrémité N-term de la chaîne légère et aux phospholipides par l extrémité C-term de cette même chaîne. 2- Le gène du FVIII : 1984 Extrémité du bras long du chr X (Xq28, 186 kb, 26 exons) Anomalies génétiques : - Inversion de l intron 22 (40% des formes sévères). - délétions et insertions : 3 à 5 % des formes sévères d hémophilies A sont liées à de grandes délétions. III. Clinique : Héémoopphhi iliee A 1

2 Expression clinique et gravité de la maladie sont proportionnelles à l importance du déficit : - forme sévère : < 1% FVIII (déficit total) - forme modérée : 1< FVIII< 4 % - forme mineure : 5< FVIII< 30 % - Hémarthroses (80% des accidents) surviennent dès l âge de la marche ou après un traumatisme minime (genou 45%, coudes 30%, chevilles 15%, poignets, épaules, hanches 3%). Ces hémarthroses (saignement intra-articulaire) ont des conséquences fonctionnelles importantes (risque de développer une arthropathie). - Hématomes (tissus SC et muscles) 10-20% des hémorragies post traumatiques (selon localisation, peuvent entraîner ischémie, paralysie ou menacer le pronostic vital : plancher bouche ou fonction (œil). - Ecchymoses - Hémorragies viscérales plus rares (SNC 5%). - Dans les formes mineures les accidents hémorragiques surviennent pour des traumatismes moins important et la découverte se fait souvent lors d une hémorragie post opératoire. IV. Diagnostic biologique: 1- Circonstances de découverte : - Manifestations hémorragiques chez un garçon provoquées par des traumas minimes. - Enquête familiale. - Découverte fortuite pour la forme mineure. 2- Signes biologiques d orientation : - TS ou d occlusion sur PFA normal - TQ normal - Plaquettes normales - TCA allongé - TT normal 3- Diagnostic de certitude : Eliminer les diagnostics différentiels : un ACC, un déficit en XI, une hémophilie B (FIX normal) Mee d un déficit isolé en FVIII : a)- recherche d anticoagulant circulant par le test du mélange : TCA sur mélange volume à volume du plasma à tester (M) et d un plasma témoin (T) Héémoopphhi iliee A 2

3 TCA sur plasma M TCA sur plasma T Après incubation de 1 à 2 h à 37 C Æ TCA(M+T)/TCA(T)< 1,2 Ou indice de Rosner : TCA(M+T) TCA(T)/TCA(M) 100 < 15 b)- Dosage des facteurs VIII, IX, XI (dosage fonctionnel, chronométrique) : Gamme d etalonnage : Gamme forte : plasma de ref titré à 100% de FVIII dilué de façon à obtenir des concentrations variant de 20 à 100%. Gamme fine : plasma de ref titré à 100% de FVIII dilué de façon à obtenir des concentrations variant de 1 à 20%.Pour cette gamme un «blanc tampon» (plasma déficient)doit être effectué et doit être < 1%. Le 100% de la gamme est dilué au 1/5 ou 1/10 ou 1/20 selon les techniques. Pour les échantillons 2 ou 3 dilutions sont effectuées. Le résultat de l échantillon correspond à la moyenne des résultats obtenus sur ces 2 ou 3 dilutions. Æ A 0,1 ml d échantillon ou de point de gamme sont ajoutés 0,1 ml d un plasma déficient en FVIII puis sur ce mélange sont ajoutés 0,1 ml de céphaline et de kaolin pendant un temps fixé et exactement respecté (3 à 5 minutes) puis 0,1 ml de CaCl2. Le temps de coagulation (TCA) est reporté sur la gamme d étalonnage et converti en %. Valeurs normales FVIII : % chez le NN et adulte. Attention l allongement du TCA peut être modéré en cas de forme mineure et dans les syndromes inflammatoires avec un taux élevé de FVIII. V. Diagnostic différentiel : - maladie de Willebrand de type 1, 2A, 2B, 2M, 3 : il existe une diminution du vwf-ag, du vwf-rco, un allongement du temps de saignement ; transmission autosomale, symptomatologie hémorragique. - Variant Normandie (2N) de la maladie de Willebrand : peut être confondu avec une hémophilie A mineure : Ø isolée du FVIII sans Ø du vwf-ag ni du vwf-rco ni allongement du TS. La mesure de l interaction vwf-fviii (N en cas d hémophilie mineure et Ø en cas de vwf-2n) est la seule possibilité de faire le diagnostic différentiel. - Auto-Ac anti-fviii : contexte évocateur : sujet âgé, femme en post-partum, antibiothérapie récente, MAI associée. VI. Conduite à tenir : 1- La découverte d un hémophile doit le faire se diriger vers un centre d hémophilie. Héémoopphhi iliee A 3

4 2- Tout hémophile doit posséder une carte d hémophile (caractéristiques de l hémophilie, sévérité, vaccinations, groupe sanguin, recherche d Ac ). 3- Diagnostic anténatal (important pour la reconnaissance du risque de mettre au monde un enfant hémophile) : étude de l ADN recueilli par ponction des villosités trophoblastiques à partir de la 10 ème SA. VII. Traitement : 1- Desmopressine : = 8-déamino-D-arginine vasopressine ou ddavp : MINIRIN voie IV ou SC : 0,3 µg/kg/l pulvérisations endonasales OCTIM (traitement ambulatoire +++) - Induit la libération du vwf hors de ces sites de stockage endothélial et les concentrations plasmatiques de vwf, de FVIII et de l activateur tissulaire du plasminogène. - Efficace uniquement si il existe une synthèse même minime de FVIII et de vwf fi utilisé seulement pour l hémophilie A mineure ( FVIII > 5 %). - Nécessité d un test thérapeutique (variabilité individuelle). - Tachyphylaxie. 2- Traitements substitutifs : Origine plasmatique : - FACTANE ( purification par chromatographie, atténuation virale par S/D + nanofiltration) - MONOCLATE ( purification : immuno-purification par Ac mnclx de souris, atténuation virale par chauffage) - HEMOFIL M ( purification : immunopurification par Ac mnclx de souris, atténuation virale par S/D) Origine biotechnologique : 1 ère génération (stabilisation du FVIII par albumine humaine) : - RECOMBINATE ( cellules CHO, atténuation virale par S/D) 2 ème génération (stabilisation du FVIII par des polysorbates d origine végétales) : - REFACTO ( cellules CHO, atténuation virale par S/D ; le facteur obtenu est délété du domaine B) - KOGENATE ou HELIXATE ( cellules BHK, atténuation virale par S/D) Les FVIII obtenus sont équivalents en terme d efficacité, de correction du déficit en FVIII quelle que soit leur origine. Héémoopphhi iliee A 4

5 Le choix du facteur dépendra du traitement antérieur déjà reçu par le patient, du nombre de jours de traitement (JCPA) et de la disponibilité des FVIII. Surveillance des traitements : recherche d un anti-facteur tous les 3 mois jusqu à 100 JCPA pour les sévères ou tous les 5 à 10 traitements, tous les 6 mois quand > 100 JCPA pour les sévères, tous les ans pour les modérés. Héémoopphhi iliee A 5