Retard mental et génétique Déficience intellectuelle / déficience mentale. F Devillard

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1 Retard mental et génétique Déficience intellectuelle / déficience mentale F Devillard

2 Introduction Maladie neurodéveloppementale regroupe un panel de maladies incluant des syndromes connus dont la cause est une mutation génique ou une anomalie chromosomique mais aussi des pathologies tq schyzophrénie / spectre autistique/ épilepsie / DM Beaucoup d anomalies peuvent survenir dans le développement du cerveau humain La complexité de celui-ci nécessite l interaction de nombreux gènes

3 Introduction L exploration à visée étiologique d 1 DM permet : D évaluer le pronostic D adapter la prise en charge De formuler le conseil génétique Définition Déficit associé des aptitudes intelectuelles et des capacités d adaptation Trouble neurodéveloppemental caractérisé par QI < 70 (et déficits dans au moins 2 comportements ayant trait aux capacités d adaptation)

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5 Chez l enfant évalué par le QD : Quotient de Développement Chez l adulte par le QI : Quotient Intellectuel (moyen =100) Difficultés d apprentissage DM légère DM moyenne DM sévère DM profonde

6 Introduction Evaluation du QI par échelle de Wechsler QI verbal QI performance QI global De 0 à 30 mois : echelle de développement de la première enfance Brunet Lézine révisé Etudie 4 domaines : Moteur ou postural Coordination oculomotrice langage (expression compréhension) relations sociales QD global et partiel pour chaque domaine

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9 Introduction Prévalence de DM : 2 à 3% (varie de 1-8%) Présente dans toutes les classes socio culturelles Sex-ratio : 3 fois + de garçons que filles variable en fonction de l importance de DM sex-ration plutot plus important dans Déficiences légères sex-ration diminue avec diminution du QI Pour QI <50 la plupart des études s accordent sur une fréquence de 0,3 à 0,5 % DM peuvent être regroupées en DM syndromiques ou non syndromiques en fonction de la présence ou non de signes cliniques associés (malformations/ variants morphologiques..)

10 Epidémiologie La cause d une DM est retrouvée dans environ 50% des cas des formes modérées à profondes et 20 à 25 % des formes légères Cause T21 et autres chromosomiques Monogénique Syndromes Multifactoriel Culturofamilial Facteur périnatal <20 ans 10,5% 9,6% 24% 3,6% 3% 5% 8% 28% Inconnu 40%

11 Epidémiologie DM de cause environnementales Anténatal Rechercher épilepsie ttt par Dépakine éthylisme chez la mère phénylcétonurie Infections intrutérines responsables de 3à 8% des DM (toxo rubéole CMV..) Périnatales D origine ischémique : souffrance fœtale aigue (SFA) environ 5% Postnatales : 3 à 15 % des DM dont la moitié par traumatisme et 1/3 par infection Un environnement culturel défavorable est rarement la cause exclusive d 1 DM

12 Epidémiologie Part de la génétique dans les DM La part de la génétique est estimée à % des DM de cause connue Part de la génétique augmente avec la sévérité Ropers (2010) : les anomalies chromosomiques et réarrangements submicroscopiques représentent 25% les gènes sur le X sont responsables de 10 à 12% des DM chez garçons Les nouvelles techniques de séquençage devraient permettre d identifier plus de causes

13 Epidémiologie Depuis l utilisation des GWAS (genome-wide association studies) et CGH array : Beaucoup de CNV les plus communs et certaines mutations ne sont pas associés à une pathologie spécifique mais prédisposent à de nombreuses pathologies -> étiologies communes à des pathologies très différentes cliniquement Larges études épidémiologiques : comorbidité entre schyzophrénie / troubles spectre autisme / épilepsie/ troubles de l attention H hyperactivité / DM Les mutations sont donc caractérisées par une pénétrance incomplète et expressivité variable

14 Epidémiologie Les cause de variabilité sont des facteurs génétiques additionnels et non génétiques (environnementaux ), le contexte (l environnement génétique) a aussi une large influence sur le phénotype Mutation 1 Mutation2 Mutation 3 Hte genetic modifiers interaction Pénétrance Phénotype spécifique phénotype variable Phénotype +/- sévère Sporadique mode de transmission complexe

15 1-Anomalies chromosomiques

16 1-Anomalies chromosomiques Trisomie 21 Prévalence de 1/700 à 1/800 Forme de DM génétique la plus fréquente Variants morphologiques Malformations Déficience moyenne à profonde

17 1-Anomalies chromosomiques Autres aneuploïdies autosomes : T18 / T13 habituellement non viables sauf mosaïsue T8 T9 toujours en mosaïque Anomalies de structure déséquilibrées De façon générale tout anomalie visible Sur le caryotype et déséquilibrée : Malformation variants morpho retard mental Risque de récurrence facilement identifiable DPN 1/2 anomalie de structure déséquilibrée provient d 1 remaniement équilibré parental

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20 2-microremaniements chromosomiques Syndrome de Williams Beuren Variants morphologiques Grand front, joues pleines, hypoplasie malaire, œdème périorbitaire, grande bouche avec lèvre inférieure éversée, long philtrum, pointe du nez bulbeuse

21 2-microremaniements chromosomiques DM prononcée masquée par performances verbales (QI moyen 56), Aisance sociale Malformation cardiaque Fish : microdélétion 7q gène de l élastine 25 à 30 gènes dans la zone délétée

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23 2-microremaniements chromosomiques Microdélétion 22q11.2 Syndrome de DiGeorge / syndrome vélocardio-facial Cardiopathies congénitales Fente palatine (10 %), Insuffisance vélaire (+++), palais ogival, luette bifide Malformation rénale (35 %) Hypocalcémie néonatale Aplasie ou hypoplasie du thymus et des parathyroïdes

24 Oreilles bas implantées malformées Hypertélorisme Fentes palpébrales étroite Racine du nez large, pointe du nez bulbeuse et bifide, ailes du nez hypoplasiques Philtrum court Micrognathie

25 2-microremaniements chromosomiques Microdélétion (environ 3 Mb et 30 gènes) retrouvée Conseil génétique difficile en raison de la pénétrance incomplète et de l'expressivité variable Syndrome Prader Willi / Angelman Smith Magenis délétion 17p / Potocki Lupski duplication 17p

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27 CGH-array Technique de choix pour la détection des délétions et duplications CNV : copy number variants Selon résolution CNV potentiellement pathogènes chez 15% patients avec DM idiopathique Certains CNV associés à un phénotype spécifique Limites : Pas de fréquence fiable pour les CNV impliqués dans DM Certains CNV observés chez des porteurs sains

28 Délétion 9p22.3-9p23 3,28 Mb maternelle

29 Délétion 13q

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32 3-DM liée à l X Les DM liées au sexe sont les + fréquentes des causes héréditaires de DM Déficits modérés à sévères Historiquement : Fréquence des DM chez les garçons + importante Grandes familles avec transmission liée à l X Identification d un marqueur : X fragile Syndrome X fragile est la + fréquente des formes de DM liée au sexe

33 DM liées au sexe touchent environ 1 garçon sur garçons 75 Déficients mentaux 6 trisomies 21 1 X Fragile 5 autres DM liées au sexe

34 3-DM liée à l X Autres formes de DM liées au sexe Spécifiques du fait de signes morphologiques ou neurologiques associés Environ 91 gènes identifiés Non spécifiques : DM cliniquement isolé (environ 2/3 cas) Pas toujours de séparation nette entre formes syndromiques et non syndromiques

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36 Syndrome X Fragile

37 SYNDROME CLINIQUE Fréquence : Environ 1sujet masculin / 4000 Retard mental léger ou moyen chez 1 femme / 6000 Retard mental Constant mais variable Troubles du langage 90% QI entre 20 et 60 Troubles du comportement Hyperactivité / Faible contact visuel / stéréotypies Troubles du langage Autisme / Syndrome convulsif Dysmorphie faciale Visage allongé Hypoplasie de l étage moyen Oreilles grandes et décollées Bouche

38 SYNDROME CLINIQUE Macroorchidie 90 % Post pubertaire Bilatérale +/- macrogénitosomie Puberté normale / fertilité normale Phénotype en fonction de l age - Avant 3ans : Diagnostic difficile Avance staturo- pondérale Macrocéphalie Hypotonie - 3 à 12 ans : Troubles du comportement Retard de langage - Ado / adultes : Dysmorphie faciale Macroorchidie Retard mental

39 BIOLOGIE MOLECULAIRE clonage moléculaire du locus X fragile - Mécanisme de mutation instable Mutation : Expansion instables d une répétition CGG dans le 1er exon du gène FMR1 Répétition polymorphique dans la population générale Insertion associée à un méthylation anormale chez les sujets atteints : mutation Etat intermédiaire : prémutation

40 BIOLOGIE MOLECULAIRE Sujet normal 6 à 50 répétitions CGG le gène s exprime (CGG ) 6 à 50 FMR1 Sujet prémuté 50 à 190 répétitions CGG Le gène s exprime (CGG ) 50 à 190 FMR1 Femmes conductrices / hommes transmetteurs sains

41 BIOLOGIE MOLECULAIRE Mutation complète > 200 répétitions CGG Méthylation anormal Inhibition d expression du gène (CGG ) > 200 FMR1 Chez Garçon : Tableau clinique complet Retard Mental Dysmorphie Macroorchidie m Chez fille : Dans 50% des cas Tableau clinique atténué

42 - Gène 38 kb 17 exons Le GENE FMR1 - Le messager correspondant s exprime à un taux élevé durant le développement et s exprime à l âge adulte dans le cerveau, les testicules, les lymphocytes, le placenta - Code pour une protéine de 70 kd : FMRP Absente chez les sujets atteints Dans le cytoplasme et les dendrites des neurones Rôle : régulation du transport intracellulaire de mrna impliqués dans la fonction synaptique - Diagnostic direct en biologie moléculaire par Southern Blot Double digestion avec enzymes de restrictions

43 BIOLOGIE MOLECULAIRE Phénotype chez les sujets prémutés Hommes transmetteurs sains Asymptomatiques :Pas de RM Récemment : FXTAS =Tremblements /Ataxie Perte des capacités intellectuelles La pénétrance augmente avec l âge Retrouvé chez 75% des hommes prémutés de + de 80 ans Femmes conductrices Chez environ 1/3 : POF = ménopause précoce Survient avant l âge de 40 ans

44 3-DM liée à l X Gènes jouant un rôle dans : Développement neuronal Formation et fonction des synapses Autres processus tq régulation de la transcription Actuellement on admet que chez les garçons DM liée à l X représente 10 à 12 % des formes L excès de DM chez les garçons n est pas seulement due aux gènes localisés sur le chromosome X

45 Autosomique Dominante 4-Génopathies autosomiques Les formes sévères de DM autosomiques dominantes sont presque toujours dues à des mutations de novo Beaucoup de patients avec DM idiopathique sont porteurs de CNV Certains syndromes bien connus tq neurofibromatose / sclérose tubéreuse / Steinert Souvent associés à une DM variable

46 4-Génopathies autosomiques Autosomique récessive Un grand nombrede gènes se transmettent en récessivité Familles de petites taille et peu de consanguinité Il est donc difficile d isoler des gènes dans les DM autosomiques récessives non syndromiques La plupart des maladies du métabolisme sont autosomiques récessives et représentent environ 1% des patients avec DM non syndromique Combien de gènes? Environ 90 gènes des DM liées à l X DM liée à l X en cause chez 10 à 12 % des garçons Il y aurait donc 800 à 850 gènes de DM autosomique récessive (+? )

47 Mécanismes impliqués La compréhension des mécanismes pathogénique est fondamentale Multiplication cellulaire insuffisante -> microcéphalie Migration neuronale anormale / trouble de la gyration Anomalie de la différenciation cellulaire myélinisation imparfaite Accumulation de produits Développement de thérapeutique Mis à part FMR1 la fonction de la plupart des gènes impliqués reste inconnue (sauf maladies métaboliques) De plus identification de nouvelles voies de développement et interaction de gènes Importance des nouvelles techniques de séquençage

48 Exploration d une déficience intellectuelle Histoire prénatale / grossesse accouchement TTT maternels / éthylisme Histoire postnatale Hypotonie néonatale Epilepsie Progressivité Comportement Troubles de la communication Signes physiques Retard ou avance staturale Microcéphalie Variants morphologiques (visage / mains / pieds) Taches cutanées.. Parfois difficile

49 Exploration d une déficience intellectuelle Histoire familiale Consanguinité Atcd familiaux Explorations complémentaires Ophtalmologique Radios du squelette Echographie cardiaque / abdominale IRM Biologiques Bilan maladies métaboliques

50 Choix des techniques Séquençage Paire de bases ATGCACTGATGAATGCATGCAAT MLPA Exon: 50 à 1000 pb CGH-array Gène moyen: pb FISH Caryotype Résolution Sous-bande: pb Chromosome: pb

51 Exploration d une déficience intellectuelle Caryotype MLPA CGH-array Biologie moléculaire En fonction de l orientation clinique Evolution Plusieurs consultations

52 Conclusion Les formes de DM modérées sont plutot multifactorielles alors que les formes sévères sont plutot dues à des défauts génétiques Certains pensent que les gènes responsables des DM et les gènes déterminant le QI sont les mêmes et que les facteurs de risque pour les DM modérés pourraient être des variants allèliques de ces gènes