Comment interpréter les biomarqueurs de la dyspnée aiguë en urgence?

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1 Comment interpréter les biomarqueurs de la dyspnée aiguë en urgence? P. Ray Service d Accueil des Urgences Groupe Hospitalier Tenon

2 CONFLITS D INTERET Radiometer biomérieux ThermoFischer B.R.A.H.M.S RocheDiagnostics BMD Sanofi-Aventis Novartis Boehringer Ingelheim Lilly Nycomed

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4 In press, Juin 2012

5 QUESTIONS/OBJECTIFS Epidémiologie? Évaluation des marqueurs cardiaques (BNP, NT-proBNP, MRproANP) dans les dyspnées aiguës en urgence Intérêt pronostique? Analyse des études d impact Rappel des recommandations sur prise en charge ICA En pratique?

6 Dyspnée aiguë du sujet âgé 514 patients > 65 ans % plusieurs causes Prévalence de la maladie Mortalité hospitalière % OAP pn IRC EP bronchite AA 0 Ray, Crit Care 2006

7 TTT inapproprié au SAU PaCO2 > 45 mmhg Taux de BNP et/ou de NT-pro-BNP Clairance créat < 50 ml/min Signes de détresse ventilatoire n (%) mortalité (%) Ray, Crit Care Mortalité des patients âgés s admis pour dyspnée e aiguë en fonction du nombre de facteurs de mauvais pronostic associés. s.

8 514 patients > 65 ans, 1/3 avec traitement inadéquate 25% 11% Ray, Critical Care 2006

9 514 patients âgés admis pour dyspnée Impacte d un diagnostic erroné ou pas et d un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier 514 patients > 65 ans, 1/3 avec traitement inadéquate 25% 11% Ray, Critical Care 2006

10 Impact d un d TTT pré-hospitalier adéquat sur la mortalité de l ICA l p< traités non traités 5 Mortalité Hosp Wuerz Ann Emerg Med 1992

11 Incertitude diagnostique 31% Mortalité à 1 an Green Arch Med Intern 2008

12 Quand les conditions de travail SONT FACILES!!! Pas besoin de interpréter - biomarqueur

13 Mais, c est SOUVENT difficile!!!

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15 ECHO-DOPPLER CARDIAQUE OAPc «diastolique» sous-estimée Pourtant 50% sujets âgés Examen de référence non-invasif Mais coûteuse (// BNP) opérateur-dépendant rarement en urgence ou pré-hospitalier difficile chez l emphysémateux ou obèse ou AC/FA critères de dysfonction «diastolique» difficile Marantz South Med J 1994 Vasan Circulation 2000

16 Embolie pulmonaire, CPA HTA Altération Myocarde Dilatation VD Dilatation VG Elévation de la pression et de l étirement des myocytes VG +++ la diurèse la natriurèse la filtration glomérulaire la résorption sodée BNP Actions directes Vasodilatation périphérique et pulmonaire Prolifération ç µ lisses endothéliales Action indirecte activité du SRAA, endothéline

17 Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution

18 Libération de BNP des myocytes ventriculaires préprobnp probnp (134 aa) probnp probnp (108 aa) Peptide signal (26 aa) sécretion myocyte NT-proBNP (1-76) Forme inactive (90 min?) BNP (77-108) Forme active Elimination urinaire +++ Elimination par endopeptidase,, rein et récepteurs A,B,C

19 Corrélation BNP et probnp N = 181 Ray JAmGeriatrSoc 2005

20 ANP ANP : Synthèse par les oreillettes Instable in vivo et ex vivo MR-proANP Mid-regional proanp ANP MR-proANP: Stable Dosage simple Reflet de la quantité d hormone mature sécrétée en cas d ICA Prohormone (fragment) Morgenthaler et al. Clin Chem 2004

21 BNP (pg/ml) N = 1586 Dyspnée sans ICA IC stable et dyspnée autre Dyspnée et ICA asthme et emphysème me n = 770 Pr RAY, Urgences n Tenon, = 72APHP n = 744

22 Optimal Diagnostic Accuracy 100 pg/ml 1.0 N = 1586 Sensibilité BNP = 50 (pg/m l) BNP = 80 (pg/m l) BNP = 100 (pg/m l) BNP = 125 (pg/m l) BNP = 150 (pg/m l) AUC = 0.91 ( ) Specificity

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24 Dyspnée aiguë et NT- probnp 599 patients Age = 73 ans (22-95), H=51% 35% avec ICA et 59% avec nonica et 6% «mixte» Januzzi AmJCardiol 2005

25 Januzzi et al. Eur Heart J 2006

26 BNP en préhospitalier 200 patients 51% de femmes Age médian m : 79 (71-85) ans Lapostolle, Rev SAMU,, 2010

27 Système nerveux : Besoins en eau Système sympathique Fonction neuroendocrine Arginine vasopressine (NPR-A, NPR-B) Dysfonction cardiaque (infarctus, insuffisance cardiaque, EP) Pression artérielle Volume intravasculaire proanp probnp Étirement Atrial Étirement des myocytes Ventriculaires ANP + MR-proANP BNP + NT-proBNP TONUS VASCULAIRE : Vasodilatation périphérique Perméabilité Prolifération des musculaires lisses (NPR-A, NPR-B) REIN : Diurèse et Natriurèse, Inhibition du système RAA, Epinéphrine, Endothéline (NPR-A) Récepteur A et B aux peptides natriurétiques

28 MR-proANP : performance identique 287 patients d âge = 77 ans 54% d ICA Seuil = 206 pmol/l; Sens = Spéc = Accuracy = 84% Dieplinger et al. Heart 2009 Potocki et al. J Intern Med 2009 Chenevier-Gobeaux et al. Clin Chem 2011

29 BACH: résultats Maisel et al. JACC 2010

30 Equivalence entre probnp, NT-proBNP et BNP N=156

31 Performance diagnostique : BNP NT-proBNP Ray et al., J Am Geriat Soc 2005 Ray et al., Intensive Care Med 20042

32 Comparaison entre BNP et NT-proBNP Performance diagnostique globalement identique Comparaison BNP vs. NT-proBNP Mueller Chenevier- Gobeaux Alibay Lainchbury Ray Nombre de patients Age moyen AUC BNP AUC NT-proBNP * Quand âge,, seuil BNP Etudes hors US, seuil BNP

33 Conclusions pour le MR-proANP Intérêt diagnostique identique du MR-proANP Mais Intérêt supérieur ajouté pas démontré // BNP Aucune étude d impact Recherche clinique en cours Peu diffusé en terme de dosage

34 BNP + probabilité clinique intermédiaire Apport diagnostique important Modification de PEC Amélioration du pronostic? Dyspnée, 37.6 RT «difficile» McCullough Circulation 2002

35 BNP + probabilité clinique forte Crépitants pitants, HTA Dyspnée Confirmation de l OAPcl OAPc Mais, apport diagnostique faible Pas/peu de modification de PEC Intérêt pronostique? McCullough Circulation 2002

36 BNP + probabilité clinique faible Chute, 1/2pl 2plégie Dyspnée Pas d apport d diagnostique Délétère, iatrogène? McCullough Circulation 2002

37 ATTENTION A LA PROBABILITE PRE-TEST ET AU «BNPite» Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA,, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/ e/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution

38 Dame de 78 ans HTA dyspnée aiguë Rares crépitants, 37.5 C OAPc vs. pneumonie? NT-proBNp = 1800 pg/ml, PCT = 0.1 Bolus de nitrés Lendemain, pas mieux Angio-TDMt «opacités s alvéolaires olaires» EP«Massive Massive» + infarctus

39 En pratique : utilisation d un double seuil!! Antécédents, examen physique, RThx, GdS, ECG Etiologies intriquées ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé > 70 ans Diagnostic évident Pneumonie, OAPc, asthme allergique Suspicion d ICA BNP ou NT-proBNP NT-proBNP <500 pg/ml ZONE GRISE 20%? NT-proBNP >2000 pg/ml ICA très peu probable Causes respiratoires? ICA toujours possible Doppler-echocardiographie ICA très probable Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess, VNI, Doppler-EC Autres investigations TDM thoracique sans puis avec injection pour éliminer une EP

40 BNP et morbi-mortalité Admission au SAU Dyspnée aigue 213 exclus cause traumatique évidente état de choc - insuffisance rénale Dosage du BNP + recommandations Randomisation * Pas de dosage du BNP 225 patients 227 patients Mueller NEJM 2004

41 Résultats Tableau end-points Hospitalisation Coûts Mortalité Réadmission Durée d Hosp. 8 vs 11 jours * % Hosp. 75% vs 85% ** USI 15% vs 24 % * Prise en charge 5410$ vs 7264$ * USI 874$ vs 1516$ Hôpital : 6% vs 9% A 30 jours : 10% vs 12% À 30 jours 10% vs 12%

42 BNP et sujets âgés: BASEL's study jours* BNP+, n=136 9%* 11j 17% BNP-, n=133 Durée de séjour Mortalité à 30 j Mueller Int J Med 2005

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44 Méta-analyse négative Hospital Admission Trinquart et al. AJEM 2011

45 CONCLUSIONS A ce jour, 5 études interventionnelles 1 monocentrique suisse vraiment positive 1 multicentrique canadienne avec le NT-proBNP +/- positive 1 autre hollandaise monocentrique avec le NT-proBNP négative 1 autre bicentrique néo-zélandaise avec le BNP négative 1 étude en réa négative avec le BNP La méta-analyse montre que le dosage du BNP ou NT-proBNP: Réduirait le temps de prise en charge au SAU Diminuerait les coûts de prise en charge

46 Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) en dehors du contexte clinique de dyspnée e : suspicion de ICA Pathologie Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Syndrome coronarien aigus tachycardie supraventriculaire (ACFA) Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire BPCO Hypertension artérielle rielle pulmonaire primitive SDRA,, réanimationr Concentration Forte augmentation Augmentation Augmentation Normale ou Augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique h avec ascite augmentation Insuffisance rénale r (aiguë ou chronique) Augmentation modérée e ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningm ningée/ e/avc Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésit sité Normale ou Diminution

47 EXPLICATIONS Gravité variable des patients Pas de recommandations systématiques données avec le résultat du BNP ou du NT-proBNP Taux variable de patients «jeunes» Taux variable de patients dans la probabilité «intermédiaire» (40%) Quid des valeurs de BNP dans la zone grise? (15-20%) Différence de système de santé sur des critères «non durs» : réadmission TTT adéquat?

48 Clinical scenarii in acute heart failure 65% European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008

49 Drugs administered in the ER Beta-Bloquants Bloquants Digitaliques Spironolactone 13.6% 16.0% 18.3% IEC Nitrates 42.6% 50.3% Diurétiques Nitrates sont sous utilisés par les médecins Diuretiques sont sur-utilis utilisés 87.0% Zannad et al. Eur J Heart Fail. 2006

50 Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. 1 - Le furosémide ne commence à agir qu'au bout de 15 mn avec un pic ne survenant qu'en 1 à 2 heures et les patients sont souvent «normo-volémiques» 2 - Les dérivés nitrés à petite dose n'agissent que sur le versant veineux (1 mg/h en SEIV) alors qu'à forte dose (bolus répétés de «3 mg en IVD / 5 min), ils agissent sur le versant artériel Cotter Lancet 1998

51 High dose intravenous isosorbide dinitrate is safer and better than and BiPAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary oedema. 1. Mortalité 2/20 vs. 0/20 2. Intubation 16/20 vs. 4/20 (p<0,01) 3. IDM 11/20 vs. 2/20 (p<0,01) Amélioration des paramètres physiologiques plus rapide avec le dinitrate d isosorbide et doses de 11 mg en moyenne en IVD Pas d antagonisme entre nitrés à fortes doses et VNI/CPAP! Sharon JACC 2000

52 Risordan chez le sujet âgé? Group B+ Group B Group B- Group B Systolic BP on admission Lower Systolic BP after treatment Group B- Group B Hospitalisation ICU admission In hospital mortality Freund et al. EurJEmerg 2011

53 INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE Plus le BNP ou NT-proBNP est élevée plus c est grave Et si en plus la troponine s élève c est encore plus grave!!! Sakhuja, Clin Chem 2006

54 TTT inapproprié au SAU PaCO2 > 45 mmhg Taux de BNP et/ou de NT-pro-BNP Clairance créat < 50 ml/min Signes de détresse ventilatoire n (%) mortalité (%) Ray, Crit Care Mortalité des patients âgés s admis pour dyspnée e aiguë en fonction du nombre de facteurs de mauvais pronostic associés. s.

55 Autres biomarqueurs : intérêt pronostique? Taux élevés de biomarqueurs associés à sur-mortalité à long terme Aucune étude d impact Recherche clinique en cours MR-proANP

56 Questions sans réponses?! Aider SMUR à orienter un patient en cardiologie/réanimation? Aider le clinicien à choisir le bon TTT de la dyspnée? Aider à adapter son TTT de l OAPc (intensité du TTT, VNI )? Répéter son dosage à 12-24h pour suivre évolution du patient? Interpréter chez 80 ans, IRC et septique?... Intégrer l intérêt pronostique de ces biomarqueurs en pratique?

57 CONCLUSIONS Importance du diagnostic et du TTT précoce et adéquat BNP/NT-proBNP largement utilisés en Europe et recommandés Mais, études d impact discordantes Importance de la probabilité pré-test Population «cible» : diagnostic difficile (BPCO, sujets âgés +++) Aucun intérêt des biomarqueurs si TTT inadéquate!! Recherche clinique toujours d actualités