Lecture de la glycémie en continu chez les enfants et les adolescents qui ont un diabète de type 1

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1 UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2012 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : PEDIATRIE Présentée et soutenue publiquement le 24 octobre 2012 À la faculté de médecine de Créteil Par Cécile GODOT Née le 4 mai 1983 à Coulommiers Lecture de la glycémie en continu chez les enfants et les adolescents qui ont un diabète de type 1 Expérience de l Hôpital Necker-Enfants Malades PRESIDENT DE THESE : Monsieur le Professeur Ralph EPAUD DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Professeur Jean-Jacques ROBERT MEMBRES DU JURY : Monsieur le Professeur Ralph EPAUD Monsieur le Professeur Jean-Jacques ROBERT Monsieur le Professeur Michel POLAK Monsieur le Docteur Jacques BELTRAND LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE Signature du Président de thèse Cachet de bibliothèque universitaire 1

2 REMERCIEMENTS Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements : A mon directeur de thèse, Monsieur le Professeur Jean-Jacques Robert pour son aide précieuse, sa patience et sa disponibilité tout au long de ce travail mais également pour ses compétences et ses qualités d enseignant qui ont contribué à l enrichissement de mes connaissances médicales A mon président de jury, Monsieur le Professeur Ralph Epaud pour avoir accepté de juger mon travail de thèse et avec qui je vais avoir le plaisir de travailler durant mes deux prochaines années d assistanat A Monsieur le Professeur Michel Polak pour avoir accepté de juger mon travail de thèse et pour avoir su éveiller mon intérêt pour l endocrinologie pédiatrique A Monsieur le Docteur Jacques Beltrand pour son aide précieuse pour mener à bien ce travail, pour la confiance qu il a su m accorder et pour son enseignement dont j ai bénéficié au cours de mon internat qui ont contribué à mon épanouissement dans la diabétologie pédiatrique A Madame le Docteur Delphine Martin pour son aide à l élaboration de ce travail et pour les connaissances qu elle m a transmises, médicales mais aussi concernant la relation avec le malade, qui m ont aidé à mieux appréhender la prise en charge des patients ayant une pathologie chronique A Madame le Professeur Judith Landman-Parker, Monsieur le Professeur Guy Leverger, Monsieur le Professeur Christophe Delacourt, Madame le Docteur Sophie Lemerle, Madame le Docteur Sylvie Fasola, Monsieur le Docteur Arnaud Petit, Madame le Docteur Béatrice Letavernier et Monsieur le Docteur Laurent Chevret pour m avoir tant appris au cours de mes quatre années d internat

3 A tous ceux qui ont accepté de participer à ce travail : Malvin, Anne-Sophie, Clara, Nathaniel, Pierre C., Chahane, Marie-Chloé, Emilie, Martin, Kilian, Pierre H., Kilian, Yanis, Fatima, Alexandre, Paul, Chloé et Tristan A Jérôme, l homme que j aime, pour son amour et son soutien A Sophie, Jean, Papa et Bertille, pour m avoir épaulé tout au long de ces années et pour leur amour A Mamie et Marraine pour leur soutien et leurs encouragements A mes amis rencontrés sur les bancs du lycée, de la faculté de médecine et à l autre bout du monde Marie, Constance, Emilie, Marion M., Soazig, Radhia, Olivier, Nicolas, Audrey, Marion L., Laurence, Ludovic, Servane, Sophie, Aurélie, Albane, Fréderic et Yannick pour leur sincère amitié

4 A Maman,

5 TABLE DES MATIERES LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS. 9 I) LE DIABETE DE TYPE 1 DE L ENFANT ET L ADOLESCENT A) Epidémiologie 10 B) Pathogénie 10 1) Facteurs génétiques prédisposant ) Facteurs environnementaux 12 3) Processus auto-immun... ;; 12 C) Histoire naturelle et pathogénie du diabète de type D)Diagnostic E) Prise en charge du diabète de type ) Une prise en charge pluridisciplinaire 15 a) L insulinothérapie b) La prise en charge diététique 16 c) L éducation thérapeutique. 17 2) L équilibre glycémique : l enjeu de la prise en charge du diabète. 17 a) Outils d évaluation de l équilibre glycémique b) Enjeux de l équilibre métabolique c) Limites à l obtention de l équilibre glycémique en pédiatrie. 18 II) LA LECTURE DE LA GLYCEMIE EN CONTINU 20 A) Présentation des systèmes de lecture de la glycémie en continu. 20 1) Description ) Mesure du taux de glucose interstitiel. 20 3) Données fournies et modalités d utilisation. 21 B) Impact de l utilisation de la lecture de la glycémie en continu en temps réel sur le contrôle métabolique. 22 1) Sur l équilibre glycémique 22

6 2) Sur les hypoglycémies 24 C) Limites à l utilisation des systèmes de lecture de la glycémie en continu en pratique courante 25 D) Place actuelle de l utilisation de la lecture de la glycémie en continu en France ) Recommandations actuelles ) La lecture de la glycémie en continu : un sujet d actualité en France 28 III) TRAVAIL ORIGINAL 29 A) Méthodes ) Critères d inclusion 29 2) Système de mesure de la glycémie en continu utilisé ) Pré-requis à la mise en place du protocole de l étude ) Schéma de l étude ) Tests statistiques. 34 B) Résultats. 36 1) Patients. 36 2) Aspects techniques de l utilisation du matériel de lecture de la glycémie en 36 continu. a) Pose du capteur 36 b) Port du capteur. 37 c) Calibration. 37 d) Alertes et alarmes ) Equilibre glycémique 38 a) HbA1C.. 38 b) Evolution des glycémies. 38 c) Hypoglycémies sévères et acidocétoses 38 4) Analyse des données et des courbes de profil glycémique pendant l étude. 39 a) Analyse des tracés nocturnes et évaluation du débit de base. 39 b) Analyses des bolus et des profils glycémiques au cours des repas 39 c) Evaluation du resucrage.. 40

7 d) Situations particulières 40 e) Consignes délivrées 41 5) Informations et connaissances acquises par le patient au cours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu. 41 a) Concernant les difficultés rencontrées dans la gestion du diabète.. 41 b) Renseignements utiles apportés par la lecture de la glycémie en continu 41 c) Capacités d autogestion du diabète 42 6) Modification du comportement des patients ) Tolérance du dispositif 43 a) Satisfaction et qualité de vie 43 b) Effets indésirables. 43 8) Analyse des données a postériori après extraction des données.. 43 a) Analyse des profils glycémiques moyens mensuels. 44 b) Analyse des profils glycémiques en cas de bolus retardé. 49 c) Analyse des profils glycémiques en cas d ajout de fibres au petit déjeuner 50 C) Discussion IV) CONCLUSION. 56 BIBLIOGRAPHIE TABLEAUX Tableau 1 : Caractéristiques des patients 67 Tableau 2 : Alertes et alarmes réglées.. 68 Tableau 3 : Evolution des paramètres de la glycémie.. 69 Tableau 4 : Evolution des débits de base 70 Tableau 5 : Difficultés rencontrées dans la gestion du diabète avant et après utilisation de la lecture de la glycémie en continu. 71 Tableau 6 : Informations apportées par la lecture de la glycémie en continu à 1 et 3 mois d enregistrement. 73

8 FIGURES Figure 1 : Evolution de l HbA1C moyenne 74 Figure 2 : Evolution individuelle des HbA1C.. 75 Figure 3 : Courbes de la glycémie en cas d oubli ou de décalage des bolus d insuline au moment des repas.. 76 Figure 4 : Courbes de glycémie en cas d ajout de fibres au petit déjeuner. 77 Figure 5 : Courbes de glycémie après un resucrage adapté et inadapté. 78 Figure 6 : Consignes délivrées.. 80 Figure 7 : Comparaison des profils glycémiques moyens selon l horaire du bolus.. 81 Figure 8 : Comparaison du profil glycémique avec et sans ajout de fibres au petit déjeuner. 82 ANNEXES Annexe 1 : Tableau récapitulatif des études cliniques concernant la lecture glycémique continue.. 83 Annexe 2 : Tableau récapitulatif des revues et méta-analyses concernant la CGM.. 91 Annexe 3 : Protocole d éducation thérapeutique en hôpital de jour 92 Annexe 4 : Questionnaire DMSP. 94 Annexe 5 : Score OMS en 5 points 100 Annexe 6 : Questionnaires Q1 et Q3 concernant les difficultés rencontrées dans la gestion d un diabète 101 Annexe 7 : Questionnaires Q2 et Q4 concernant les informations apportées au patient par la lecture de la glycémie en continu 103 Annexe 8 : Profils glycémiques aux différents moments de la journée par patient 105 Annexe 9 : Profils glycémiques nocturnes 122

9 LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS AUC: Area Under Curve (en français : aire sous la courbe) CGM: Continuous Glucose Monitoring (en français : enregistrement de la glycémie en continu) DCCT: Diabetes Control and Complications Trial DSMP: Diabetes Self Management Profile (en français: Profil d autogestion du diabète) DirectNet Study Group: Diabetes Research in children Network Study group HbA1C: Hémoglobine glyquée JDRF: Juvenile Diabetes Research Foundation MDI : Multi-Daily Injections (en français : schéma d insuline avec multiples injections quotidiennes) SBGM : Self Blood Glucose Monitoring (en français : auto-surveillance de la glycémie) AUC : AUC des écarts glycémiques

10 I) LE DIABETE DE TYPE 1 DE L ENFANT ET L ADOLESCENT A) Epidémiologie Le diabète de type 1 chez l enfant est une pathologie auto-immune dont l incidence est estimée à 13,5 cas pour enfants âgés de moins de 15 ans en France en 2004 (1,2) et serait actuellement proche de 15 cas pour Lors du diagnostic, l âge moyen est de 8,2 ans avec 26,4% des patients âgés de 0 à 5 ans, 35,6% de 5 à 10 ans et 38,3% de 10 à 15 ans (3). Les filles et les garçons sont atteints dans les mêmes proportions (2,4). Depuis plus de 20 ans, le diabète de type 1 est en constante progression en France, mais également dans le reste du monde (2,4,5). L augmentation de son incidence évolue de manière presque linéaire et est estimée entre 3,4% et 3,9% par an depuis la fin des années 80, ce qui revient à doubler le nombre d enfants atteints d un diabète de type 1 en 30 ans. Cette augmentation de l incidence est deux fois plus importante chez les plus jeunes, âgés de moins de 5 ans, puisqu elle est estimée entre 5% et 7,9% par an (2,4,5). B) Pathogénie Le diabète de type 1 est la conséquence de la destruction progressive des cellules β des îlots pancréatiques, dont la fonction est la sécrétion d insuline. Cette destruction fait suite à un processus auto-immun et a pour conséquence une insulinopénie progressive qui se manifeste lorsque environ 80% des cellules β sont détruites (6). Elle implique l existence de facteurs génétiques prédisposant et de facteurs déclenchant associés. Le diabète serait ainsi l aboutissement d une cascade d événements immunologiques, survenant chez un sujet prédisposé génétiquement, et déclenchés par de probables facteurs environnementaux (6,7). 1) Facteurs génétiques prédisposant Il existe une prédisposition familiale à cette pathologie puisque les apparentés au 1 er degré d un patient qui a un diabète de type 1 ont un risque accru de développer un diabète de type 1, de l ordre de 2 à 6%, soit 15 fois supérieur à celui de la population générale. Ce risque augmente à 30% pour les enfants dont les 2 parents ont un diabète de type 1 et est

11 estimé à environ 50% pour le jumeau monozygote d un patient qui a un diabète de type 1 (8,9). Le terrain génétique de susceptibilité de cette pathologie est d origine polygénique et est secondaire à l association de gènes différents qui interagissent entre eux. Actuellement plusieurs régions génomiques de susceptibilité au diabète de type 1 ont été identifiées. Parmi celles jouant un rôle important, on retrouve (8) : - La région des gènes du complexe HLA (Human Leukocyte Antigen) de classe 2, localisée sur le bras court du chromosome 6 (6p21) et jouant un rôle central dans l activation de la réponse immunitaire de type cellulaire puisqu elle code pour les molécules HLA DR, DQ et DP, indispensables à la présentation des peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4. Elle expliquerait 40% de la susceptibilité du diabète. Certaines molécules sont en effet retrouvées plus fréquemment chez les sujets qui ont un diabète et sont dites «prédisposantes» telles que DR3 (DR3- DQA1*0501-DQB1*0201) et DR4 (DR4-DQA1*0301-DQB1*0302). D autres sont retrouvées plus rarement et sont dites «protectrices» telles que DR2 (DQB1*0602), DQA1*0102. Le polymorphisme allèlique des gènes HLA de classe II contribuerait au risque génétique de diabète en déterminant la sélectivité de la liaison des peptides antigéniques et leur interaction avec le récepteur T. - La région promotrice du gène de l insuline (IDDM2), située en 11p15, dont le polymorphisme expliquerait 10% de la susceptibilité à la maladie en modulant la transcription du gène. Cette région serait impliquée dans le contrôle de l intensité de la réponse insulinique au glucose dans l îlot de Langerhans et de l expression du gène de l insuline dans le thymus. - La région du gène CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4), situé en 2q33. Cette protéine est impliquée dans la modulation de la réponse autoimmune. - La région du gène PTPN22, situé en 1p13, codant pour une protéine tyrosine phosphatase spécifique. Cette protéine est impliquée dans la régulation de l activation des lymphocytes T.

12 2) Facteurs environnementaux Les facteurs génétiques ne peuvent expliquer à eux seuls le développement d un diabète de type 1 et il existe une très probable implication de facteurs environnementaux dans le déclenchement de la pathologie. Plusieurs arguments viennent étayer cette hypothèse : seuls 10 à 15% des cas de diabète de type 1 sont familiaux, le taux de concordance entre jumeaux monozygotes n est que de 50%, il existe une variation géographique en Europe et dans le monde de l incidence du diabète, les populations issues d une région dont l incidence du diabète est faible ont un risque de développer un diabète plus élevé si elles migrent dans une région de plus forte incidence, et enfin seuls 10% des patients ayant un terrain génétique prédisposant développent un diabète de type 1 (10). Plusieurs facteurs environnementaux sont évoqués dans le déclenchement du processus auto-immun conduisant au diabète de type 1 mais aucun n a été démontré formellement et ils sont actuellement encore très débattus (7,10). Ainsi il est discuté la possible implication : - d une infection virale, notamment une infection à Entérovirus (Coxsackie) (11); le rôle de la rubéole congénitale avait quant à lui été démontré avant l éradication de cette pathologie dans les pays occidentaux (12) ; - de l alimentation pendant la petite enfance comme l introduction précoce du lait de vache chez le nouveau-né ayant un terrain prédisposant (13), ou de céréales avant l âge de 4 mois (14) ; - de certains facteurs toxiques. 3) Le processus auto-immun La destruction spécifique des cellules β du pancréas fait suite à un processus auto-immun impliquant essentiellement l immunité cellulaire et dont le principal agent est le lymphocyte T. La première étape serait celle d une inflammation du pancréas (appelée insulite), secondaire à une infiltration diffuse des îlots de Langerhans par des cellules mononuclées, principalement des lymphocytes T CD8 dirigés contre des auto-antigènes à la surface de la cellule β, mais aussi des lymphocytes T CD4, des lymphocytes B et des macrophages (6). L immunité humorale est activée dans un second temps et aboutit à la synthèse d autoanticorps spécifiques qui sont les témoins, et non les acteurs directs, de la destruction

13 cellulaire. La détection de ces anticorps permet d affirmer le caractère auto-immun d un diabète et est également à la base du dépistage du diabète de type 1 (15,16): - Les anticorps anti-cellules d îlots (islets-cells antibody : ICA) dirigés contre plusieurs antigènes intra-cytoplasmiques de la cellule β, présents chez 80% des patients au diagnostic de diabète de type 1. - Les anticorps anti-gad, dirigés contre la glutamate decarboxylase (GAD), une enzyme exprimée dans les cellules endocrines du pancréas et le cerveau, présents chez 70 à 80% des patients au moment du diagnostic. - Les anticorps anti-ia2, membres de la famille des protéines transmembranaires ayant une activité tyrosine kinase, et retrouvés dans 50% à 70% des cas de diabète au diagnostic. - Les anticorps anti-insuline (ou anti-iaa), présents dans 50% à 80% des cas chez l enfant au diagnostic. - Les anticorps anti-znt8, dirigés contre le transporteur ZnT8, dont l implication clinique est encore en cours d évaluation. C) Histoire naturelle et physiopathologie du diabète Le déroulement de la maladie est classiquement représenté en trois phases successives : une phase de latence, caractérisée par une prédisposition génétique ; une phase préclinique, silencieuse, caractérisée par l activation du système immunitaire contre les îlots de Langerhans, aboutissant à la destruction progressive des cellules β ; et une phase clinique, caractérisée par une hyperglycémie chronique, lorsqu il ne reste que 20% environ des cellules β (6,7). Ainsi, la carence en insuline qui résulte de la destruction progressive des cellules β a plusieurs conséquences : - Altération de la régulation de la production hépatique de glucose avec facilitation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse conduisant à une augmentation de la glycémie et un défaut d entrée du glucose dans les cellules cibles comme le muscle - Facilitation de la lipolyse conduisant à la libération d acides gras et la synthèse de corps cétoniques via la β-oxydation

14 Ce déficit en insuline conduit donc à une hyperglycémie chronique à l origine d une polyurie osmotique, de pertes hydro-sodées importantes, d un risque de déshydratation et d une déplétion potassique, et à une hypercétonémie pouvant se compliquer d une acidocétose. D) Diagnostic Cliniquement, un enfant qui débute un diabète de type 1 se présente très souvent avec une association de symptômes, qui sont les témoins de l hyperglycémie chronique et des modifications métaboliques engendrées par la carence en insuline: - un syndrome polyuro-polydypsique, pouvant être à l origine d une énurésie - un amaigrissement, secondaire à la perte d eau mais également l excès de lipolyse et de catabolisme musculaire - une polyphagie - une fatigue Devant ce tableau clinique, la mise en évidence d une glycosurie ou d une hyperglycémie suffit à affirmer le diagnostic de diabète (17). En l absence de ces symptômes ou en présence de symptômes modérés, le diagnostic de diabète est affirmé devant une glycémie supérieure ou égale à 2g/l (11,1mmol/l) à n importe quel moment de la journée, et/ou une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1,26g/l (7mmol/l), et/ou une hyperglycémie provoquée orale montrant une glycémie à H2 supérieure ou égale à 2g/l (11 mmol/l) (17). Pour affirmer la nature auto-immune du diabète, et donc le diagnostic de diabète de type 1, il faut rechercher les anticorps spécifiques de la cellule β du pancréas. Au moins l un de ces anticorps est retrouvé dans 90% des diabètes de type 1 au diagnostic chez les jeunes (7,16).

15 E) Prise en charge du diabète 1) Une prise en charge multidisciplinaire La prise en charge du diabète repose sur une insulinothérapie visant à corriger la carence en insuline, une alimentation équilibrée et contrôlée en glucides, une éducation indispensable pour gérer le diabète au quotidien et une surveillance pluriquotidienne de la glycémie capillaire. a) L insulinothérapie L apport exogène d insuline a pour objectif de mimer la sécrétion physiologique d insuline en fournissant une quantité suffisante d insuline pour couvrir les besoins de base sur 24 heures et les besoins plus importants au moment des repas en raison des pics glycémiques secondaires à l ingestion de glucides. Les insulines actuellement utilisées sont des insulines biosynthétiques, produites par génie génétique que l on distingue par leur durée d action. L insuline humaine, la première ainsi produite, est maintenant majoritairement remplacée par les analogues, élaborés pour améliorer les caractéristiques cinétiques de l administration d'insuline. Les analogues rapides de l insuline ont une disponibilité quasi immédiate et une durée d action entre 3 et 5 heures après l injection (Aspart, Lispro) ; l insuline NPH (humaine) est active dans l heure après l injection, a une action maximale entre 3 et 8h et une durée d action de 12 à 16 heures ; les analogues lents ont une activité pendant 18 à 24 heures (Détémir, Glargine), plus stable et reproductible que les anciennes lentes. Si l insuline ne peut s administrer que par voie sous cutanée en pratique quotidienne, il existe aujourd hui plusieurs modalités d administration : les injections sous-cutanées au stylo auto-injecteur ou à la seringue, et la pompe à insuline avec la mise en place d un cathéter sous-cutané pendant 72 heures, relié à un réservoir à insuline délivrant un débit continu d insuline et des bolus à la demande lors des repas (18 20). Différentes combinaisons d insuline peuvent être utilisées pour optimiser la prise en charge du diabète:

16 - Une insulinothérapie conventionnelle avec 2 injections d insuline par jour, l une avant le petit déjeuner, l autre avant le diner. Elle associe un analogue rapide de l insuline avec de l insuline NPH ou de la Détémir. Une injection supplémentaire d un analogue rapide de l insuline peut être nécessaire à l heure du déjeuner ou du goûter. Même si ce schéma ne reproduit pas avec précision la sécrétion physiologique d insuline, il permet dans certains cas un contrôle glycémique satisfaisant. Il nécessite des horaires de repas et une quantité de glucides à chaque repas peu flexibles, mais a l avantage d être simple et de limiter le nombre des injections. Ce schéma est particulièrement utilisé chez les enfants jeunes et au diagnostic du diabète. - Une insulinothérapie intensive basée sur un schéma basal-bolus associant une insuline lente et des bolus d insuline rapide à chaque repas, se rapprochant ainsi de la sécrétion physiologique de l insuline. L administration de l insuline peut se faire grâce à des injections sous cutanées mais également grâce à une pompe à insuline. S il a été démontré par l étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) qu une insulinothérapie intensive permettait un meilleur contrôle glycémique chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 13 ans (21,22), cela reste moins évident dans la population pédiatrique. Ainsi l étude HVIDORE ne met pas en évidence de corrélation entre un schéma d administration d insuline et la qualité du contrôle métabolique chez des enfants âgés de 10 à 14 ans et ne montre pas d amélioration du contrôle métabolique chez les enfants ayant modifié leur schéma à 2 injections d insuline par jour pour un schéma basal-bolus (23). Le choix du schéma thérapeutique doit donc se faire en fonction de l âge de l enfant, de la durée d évolution du diabète et du mode de vie de l enfant et de sa famille (18 20). b) La prise en charge diététique Parallèlement au traitement par l insuline, les patients qui ont un diabète de type 1 doivent bénéficier d une prise en charge diététique spécialisée indispensable puisqu elle participe à l obtention d un équilibre glycémique satisfaisant. L alimentation recommandée doit être une alimentation saine, équilibrée et contrôlée en glucides, mais elle doit être également

17 adaptée à la culture, aux traditions familiales et au mode de vie du patient afin de faciliter sa mise en œuvre. L objectif de cette prise en charge est de fournir des apports énergétiques et en nutriments essentiels permettant une croissance staturale optimale, le maintien du poids idéal pour la taille et un développement cognitif satisfaisant tout en prévenant les complications aigues et chroniques du diabète (24). c) L éducation thérapeutique L éducation thérapeutique est également une des pierres angulaires de la prise en charge du diabète. Elle doit permettre au patient et à ses parents de comprendre sa maladie et ses symptômes, sa prise en charge et les modalités de cette prise en charge, d acquérir des compétences pratiques (injection d insuline, surveillance glycémique) et diététiques et de connaitre les complications aigues (hypoglycémie et acidocétose) et chroniques éventuelles. Elle est indispensable à la réalisation du projet thérapeutique (25). 2) L équilibre glycémique : l enjeu de la prise en charge du diabète a) Outils d évaluation de l équilibre glycémique L évaluation glycémique fait également partie intégrante de la prise en charge du diabète. Au quotidien, les autocontrôles de la glycémie capillaire sont indispensables pour évaluer l équilibre glycémique. Ils doivent se faire plusieurs fois par jour. Leur fréquence est à adapter à chaque enfant, mais de manière générale 4 à 6 contrôles par jour sont recommandés car il a été démontré que la fréquence de cette surveillance était associée à la qualité du contrôle glycémique (26,27). Les valeurs des glycémies doivent être reportées dans un carnet. Elles sont indispensables pour adapter les doses d insuline de manière rétrospective d un jour sur l autre afin de limiter les variations de la glycémie, et de manière anticipatoire pour décider de la dose d une injection d insuline au moment du repas. Elles sont également nécessaires pour diagnostiquer une hypoglycémie et vérifier sa correction, ainsi que pour dépister une hyperglycémie en cas de pathologie intercurrente. La recherche d une glycosurie peut également être utile afin d évaluer la glycémie sur les quelques heures précédant sa recherche, puisqu elle apparaît lorsque la glycémie excède 180mg/dl.

18 Le dosage des acides cétoniques dans les urines ou dans le sang est indispensable en cas d hyperglycémie non contrôlée ou de pathologie intercurrente afin de dépister précocement une acidocétose. Le dosage de l hémoglobine glyquée (HbA1C) permet quant à lui d évaluer la liaison non enzymatique du glucose sur l hémoglobine et donc d avoir un reflet des glycémies moyennes sur les 2 derniers mois puisque la fixation du glucose sur l hémoglobine est irréversible et proportionnelle au taux de glucose plasmatique (28). Il est donc un très bon témoin de l équilibre métabolique et doit être réalisé environ 4 fois par an. L International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) a fixé comme objectif l obtention d HbA1C < 7,5% pour tous les patients (29). b) Enjeux de l équilibre métabolique L obtention de l équilibre glycémique est un des enjeux majeurs de la prise en charge du diabète puisqu il a été démontré par l étude DCCT qu elle prévenait la survenue de complications microvasculaires chroniques, telles que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, et diminuait le risque de complications cardio-vasculaires (21,22). Pour atteindre cet objectif, les bénéfices d un traitement «intensif» par l insuline ont été établis il y a maintenant plus de 20 ans chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 13 ans (21), tout comme la fréquence de la surveillance des autocontrôles glycémiques et l ajustement optimal de l insuline par rapport aux apports glucidiques et à l exercice (26,30). c) Limites à l obtention de l équilibre glycémique en pédiatrie Malgré une large utilisation des pompes à insuline, des schémas à multiples injections quotidiennes et des analogues de l insuline, une minorité des enfants et des adolescents parvient à atteindre et à maintenir une HbA1C dans les cibles recommandées. Ainsi 55% des enfants et des adolescents sont en dehors de la cible d HbA1C recommandée d après une étude américaine (parmi lesquels presque un tiers ont une HbA1C > 9,5%) (31), 30% des enfants et des adolescents d une cohorte suédoise ont une HbA1C >8% (32). En France, les dernières données épidémiologiques rapportent que 26,5% des patients seulement ont une

19 HbA1C < 7,5% en 2009 et donc que presque 3 patients sur 4 ont une HbA1C supérieure à l HbA1C cible recommandée (parmi lesquels 23,7 % ont une HbA1C >9%) (33). Les hypoglycémies demeurent un facteur limitant majeur dans la gestion du diabète et l obtention d un contrôle glycémique optimal chez les enfants et les adolescents: tout d abord parce que le risque d hypoglycémie est plus élevé dans cette population (22,34) et qu un traitement intensif et une HbA1C basse augmentent le risque d hypoglycémie mineures et sévères (34,35) ; ensuite parce que la peur de l hypoglycémie vécue par les enfants et leurs parents est dissuasive (36,37) ; et enfin parce que les hypoglycémies fréquentes sont à l origine d hypoglycémies asymptomatiques par dysautonomie qui entravent le succès d une insulinothérapie intensive en diminuant l adhérence aux décisions thérapeutiques (38). Par ailleurs, les multiples autocontrôles quotidiens de la glycémie, indispensables, ne permettent qu une évaluation ponctuelle de la glycémie au cours de la journée, même chez un patient effectuant une surveillance optimale. D éventuelles hyperglycémies postprandiales, hypoglycémies nocturnes asymptomatiques ou des variations importantes de la glycémie peuvent ainsi passer inaperçues alors que leur prise en charge pourrait permettre une amélioration du contrôle glycémique (39). Enfin, la période complexe de transition entre l enfance et l âge adulte qu est l adolescence rend difficile la prise en charge des patients, notamment à cause de la diminution du nombre de contrôles glycémiques et des conflits que peut engendrer la gestion du diabète (40). Au regard de ces différentes considérations, la mesure de la glycémie en continu pourrait donc s avérer être un outil important pour améliorer le contrôle métabolique sans augmenter le risque d hypoglycémie chez les enfants et les adolescents qui ont un diabète de type 1.

20 II) LA LECTURE DE LA GLYCEMIE EN CONTINU A) Présentation des systèmes de lecture de la glycémie en continu 1) Description Les différents systèmes de mesure de la glycémie en continu disponibles actuellement se composent de 3 éléments (41,42): - un capteur, se présentant sous la forme d une électrode insérée au niveau du tissu sous-cutané ; - un émetteur, connecté au capteur, transmettant les informations à un récepteur par télémétrie; - un récepteur-moniteur, stockant les informations reçues et qui peut être indépendant ou intégré à une pompe à insuline dont l écran sert de moniteur. 2) Mesure du taux de glucose interstitiel Le capteur inséré au niveau du tissu sous cutané contient une enzyme, la glucose oxydase, qui oxyde le glucose du milieu interstitiel et génère ainsi un courant électrique proportionnel à la concentration de glucose. Cette concentration de glucose dans le milieu interstitiel est le reflet de la glycémie puisque le glucose traverse la paroi des vaisseaux sanguins pour rejoindre les tissus environnants, comme le muscle, en passant par le milieu interstitiel. L analyse de l intensité du signal électrique généré par le capteur permet donc d évaluer la glycémie. Capteur de glucose Cathéter pompe Peau Tissu interstitiel Glucose Insuline Muscle

21 Cependant, si le taux de glucose interstitiel et la glycémie évoluent de manière parallèle, il existe un délai physiologique de 4 à 10 minutes avant d atteindre un équilibre entre les 2 valeurs. Des écarts de mesure peuvent donc apparaitre quand la glycémie est en train de varier, et ce d autant plus que cette variation est rapide (43). Pour que les systèmes de mesure puissent établir une corrélation entre le signal électrique généré par le capteur et la glycémie, un étalonnage (ou calibration) par rapport à la glycémie contemporaine est nécessaire. Selon les dispositifs, les glycémies de calibration doivent être réalisées 1 à 3 fois par jour, idéalement en période de stabilité glycémique du fait des écarts de mesure possibles en cas de variation de la glycémie (44). 3) Données fournies et modalités d utilisation Pour tous les systèmes d enregistrement de la glycémie en continu, les données de la glycémie enregistrées sont consultables rétrospectivement sur un logiciel informatique. Il est donc possible, pour le patient ou un professionnel de santé, d évaluer les variations de la glycémie au cours de la journée, par exemple après un repas, un effort physique, ou au cours de la nuit, et de rechercher des hypoglycémies asymptomatiques notamment nocturnes, sur plusieurs jours voire plusieurs semaines. Deux systèmes de lecture de la glycémie en continu permettent également d avoir accès à des données en temps réel sur l écran du moniteur qui indique la valeur de la glycémie mais également ses variations en cours grâce à un système de flèches indiquant le sens et la vitesse de la variation. Des alarmes signalant ou prédisant une hypoglycémie ou une

22 hyperglycémie peuvent également être réglées, en fonction des cibles et des variations glycémiques souhaitées (42). Il existe donc 2 modalités d utilisation des systèmes de lecture de la glycémie en continu: - une utilisation sur une courte période à visée diagnostique (ou holter glycémique), visant à explorer le profil glycémique en ambulatoire dans les conditions de vie du patient ; - une utilisation au long court avec affichage des résultats en temps réel. C est cette utilisation qui nous intéresse aujourd hui dans ce travail. B) Impact de l utilisation de la lecture de la glycémie en continu en temps réel sur le contrôle métabolique (Annexe 1 et 2) 1) Sur l équilibre glycémique Plusieurs études randomisées et contrôlées menées à la fois chez l adulte, l adolescent et l enfant ont démontré une réduction significative de l HbA1C de -0,43% à -0,6% chez ceux qui utilisent la lecture de la glycémie en temps réel en continu pendant 3 à 12 mois, comparé à ceux qui réalisent au moins 4 glycémies capillaires par jour, tous âges confondus (45 48). Deux autres études randomisées et contrôlées tendent également vers ce même résultat puisque, si l HbA1C diminue dans les 2 groupes, elle est plus basse de -0,24% pour Raccah et al. (p=0,087) (49), et de -0,15% pour l étude STAR1 (p=ns) (50) chez les patients utilisant la lecture de la glycémie en continu. Deux revues et méta-analyses récentes confirment l effet bénéfique de la lecture de la glycémie en continu sur le contrôle métabolique, avec une diminution significative de l HbA1C de -0,25 à -0,7% (41,51). Ces résultats sont plus contrastés si on ne s intéresse qu à la population pédiatrique. En effet, si la diminution de l HbA1C est confirmée par une étude du JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation) chez les patients de >25 ans ayant porté un capteur de glycémie pendant 6 mois (-0,53%, p<0,001), elle n est pas retrouvée chez les patients de < 25 ans (52). Deux autres études randomisées et contrôlées réalisées chez des enfants ne retrouvent pas de diminution de l HbA1C (53,54). Mais de nombreux autres travaux chez des enfants ou s intéressant à la sous-population pédiatrique de la population initiale vont à l encontre de ces résultats. Ainsi 3 études observationnelles (55 57) et 2 études randomisées et

23 contrôlées (47,58) rapportent une diminution de l HbA1C de -0,3% à -0,5% dans la population pédiatrique. Cette diminution est significative par rapport à l HbA1C initiale pour les études observationnelles et est significativement plus importante par rapport au groupe contrôle pour les études randomisées et contrôlées. Chez les patients ayant un diabète équilibré avec une HbA1C < 7,5%, l utilisation d un système de lecture de la glycémie en continu a également montré un effet bénéfique sur l équilibre métabolique, même si celui-ci est plus modeste. Ainsi, Battelino et al mettent en évidence une différence de l HbA1C de -0,27% en faveur des patients utilisant la lecture de la glycémie en continu (p=0,008) (59). L étude JDRF montre une différence d HbA1C de -0,34% en faveur des patients sous lecture de la glycémie en continu par rapport à ceux sous surveillance par des glycémies capillaires (p<0,001) et rapporte une meilleure évolution de l HbA1C puisque davantage de patients réduisent leur HbA1C de -0,3% et maintiennent une HbA1C cible <7% (60). Une augmentation du temps passé dans des valeurs normales de glycémies ou du nombre de valeurs normales de la glycémie (entre mg/dl) a été retrouvée par une large majorité des études chez les patients utilisant la lecture de la glycémie en continu, qu elles soient randomisées et contrôlées ou observationnelles (52,54 56,59 61). Ainsi seule l étude de O Connell et al n a pas rapporté d amélioration significative des glycémies chez ces patients (46). Cette augmentation du temps passé en normoglycémie concerne les patients ayant un diabète déséquilibré mais également ceux ayant une HbA1C initiale < 7,5% (59). De manière concomitante à cette augmentation du temps passé en normoglycémie, il a été constaté une diminution du nombre d hyperglycémies et/ou du temps passé en hyperglycémie (valeur de glycémie supérieure à 180, 200 ou 250mg/dl selon les études) (47,49,59,62). Une amélioration des moyennes glycémiques a par ailleurs été rapportée par 2 études observationnelles (55,56). Enfin, la variabilité glycémique semble également diminuée d après plusieurs études randomisées et contrôlées grâce à l utilisation d un capteur de glycémie en continu qui permet une diminution des écarts type des glycémies (48,49,60) et de l amplitude moyenne des excursions glycémiques (MAGE) (49,63).

24 Le bénéfice de la lecture de la glycémie en continu se voit dès les 1 ère semaines d utilisation (47,64). L HbA1C obtenue se maintient ensuite à 6 mois (52) et 12 mois (47,48) ou réaugmente sensiblement (64). L amélioration du contrôle glycémique est corrélée à la fréquence d utilisation du capteur, comme cela a été démontré par de nombreuses études randomisées et contrôlées. Ainsi, le port du capteur plus de 6 jours par semaine ou plus de 70% du temps permet une meilleure évolution de l HbA1C (46,47,50,65), voire est la condition nécessaire à une réduction significative de l HbA1C (49,54). D après une étude JDRF, l utilisation de la lecture de la glycémie en continu plus de 6 jours par semaine serait un facteur prédictif de la diminution de l HbA1C (66). Cette corrélation entre la compliance au port du capteur de glycémie et la diminution de l HbA1C est également soulignée dans les 2 dernières revues et méta-analyses réalisées sur le sujet (41,51). 2) Sur les hypoglycémies L évaluation de la fréquence des hypoglycémies ou du temps passé en hypoglycémie est souvent un objectif secondaire dans les études randomisées et contrôlées menées sur la lecture de la glycémie en continu et seule l étude de Battelino avait pour objectif principal d analyser ce paramètre chez des patients ayant une HbA1C <7,5%. La grande majorité des travaux ne mettent pas en évidence d impact de la lecture de la glycémie en continu sur la fréquence des hypoglycémies mineures parmi les patients ayant un diabète non équilibré, qu il y ait, ou non, une diminution concomitante de l HbA1C (45 47,49,50,52,53). Par contre, chez les enfants ayant un diabète non contrôlé, Mauras et al montrent une diminution du temps passé en hypoglycémie chez des enfants de 4 à 10 ans si le capteur de glucose est porté au moins 6 jours par semaine et le Switch Study Group rapporte une diminution du temps passé en hypoglycémie de presque 40% chez les enfants ayant accès aux données de la lecture de la glycémie en continu et portant en moyenne le capteur 79% du temps (p=0,009). Deux études établissent par ailleurs l existence d une diminution significative des hypoglycémies mineures chez les patients ayant un diabète équilibré. Ainsi, Battelino et al

25 montrent une diminution significative de presque la moitié du temps passé à des valeurs de glycémie en dessous de 63 mg/dl (p=0,03), de 70mg/dl (p=0,01) et de 55 mg/dl (p=0,005) dans la population pédiatrique. Cette réduction du temps passé en hypoglycémie est même de l ordre de 64% chez les enfants utilisant le capteur plus de 60% du temps (59). L étude JDRF a mis en évidence une diminution significative du temps passé sous des valeurs de glycémie <70mg/dl (p=0,002), une tendance vers la diminution du temps passé sous des valeurs de glycémie < 50mg/dl et 70mg/dl et une diminution de l incidence des hypoglycémies chez les patients ayant une HbA1C initiale <7% (60). En ce qui concerne les hypoglycémies sévères, une seule étude a démontré une diminution significative des épisodes grâce à la lecture de la glycémie en continu (57) et, à l inverse, une seule étude a mis en évidence une majoration de leur fréquence (50). Les autres études montrent des taux similaires d hypoglycémies sévères, qu il y ait ou non une diminution concomitante de l HbA1C (45,46,58 60), ou une tendance vers une diminution sans preuve statistique (47,52,61,63). La diminution de l HbA1C et l amélioration du contrôle métabolique ne se fait donc pas au prix d une augmentation des hypoglycémies mineures et sévères. C) Limites à l utilisation des systèmes de lecture de la glycémie en continu en pratique courante Les valeurs de la glycémie mesurée par un système de lecture en continu ont une certaine imprécision du fait de : - possibles inexactitudes de mesure, inhérentes à tout système de mesure de la glycémie, que ce soient les lecteurs de glycémie capillaire ou les systèmes de mesure de la glycémie en continu. Ces inexactitudes sont évaluées entre 10 et 20% et sont plus importantes pour des valeurs de glycémie <75mg/dl ou >300mg/dl (67,68) ; - l existence d un temps de latence, nécessaire à l obtention d un équilibre entre la glycémie et le taux de glucose interstitiel (43,67).

26 Afin de limiter cette imprécision, il est nécessaire de réaliser une calibration rigoureuse et de poursuivre la réalisation de glycémies capillaires pluriquotidiennes, notamment avant chaque prise de décision thérapeutique. La taille du capteur ou les réactions cutanées locales peuvent limiter l utilisation d un système de lecture de la glycémie en continu (67). Enfin, aucun référentiel validé ne permet actuellement d orienter le patient et le médecin pour l analyse des données en temps réel et rétrospectivement, rendant indispensable l éducation du patient et l expérience de l équipe médicale lors de l instauration d une telle prise en charge. En effet, si de nombreuses études montrent une diminution de l HbA1C, aucune n explique les méthodes utilisées par les médecins pour lire, analyser et interpréter les données enregistrées, notamment les tracés de la glycémie, et permettre ainsi l obtention de tels résultats. Les seules données disponibles dans la littérature concernent les consignes délivrées au décours de l analyse. Ainsi les consignes les plus fréquemment délivrées portent sur l adaptation du débit de base et des bolus (53,62,69). Par contre, pour aider le patient dans sa gestion d un système de lecture de la glycémie en continu au quotidien, si 2 groupes de travail ont proposé des algorithmes de correction de la glycémie, aucun n est validé à ce jour. Le DirectNet Study Group a élaboré des algorithmes de prise en charge pour l ajustement de la gestion du diabète en temps réel en fonction de la glycémie et de ses variations et l analyse rétrospective des données téléchargées. Une étude prospective non contrôlée portant sur 30 enfants a permis une première évaluation de ces algorithmes pendant 3 mois et montre que, si les indications apportées semblent adaptées et claires pour la majorité des patients et leurs parents après un mois d utilisation, la satisfaction diminue nettement après 3 mois d utilisation (82% de patients satisfaits à 1 mois contre 59% à 3 mois) ainsi que leur utilisation (68% des patients utilisent les algorithmes pour ajuster les bolus avant le repas à 1 mois contre 41% à 3 mois) (70). De plus, la réelle application et l efficacité de ces algorithmes sur l obtention d un contrôle métabolique satisfaisant sont difficiles à déterminer, car, s ils ont été par la suite utilisés dans 3 études randomisées et contrôlées (52,54,60) qui ont mis en évidence une diminution significative de l HbA1C en cas d utilisation d un système de lecture de la glycémie en continu, ils n ont pas

27 été évalués en tant que tels. L étude du groupe EVADIAC proposait, quant à elle, des consignes de correction basées sur une analyse rétrospective immédiate des données et l identification des hyperglycémies postprandiales et des glycémies les plus basses la nuit permettant d adapter le traitement le lendemain. Si la bonne compréhension de ces consignes par un patient sur 2 a permis une meilleure diminution de l HbA1C (-0, % vs -0,30 + 0,81%, p=0,033) à la fin de l étude, leur utilisation au quotidien n a pas été évaluée (48). Les autres études observationnelles ou randomisées et contrôlées n ont pas donné de consignes de prise en charge au patient lors des enregistrements. L intérêt et l efficacité des ces consignes de correction de la glycémie restent donc encore à déterminer. D) Place actuelle de l utilisation de la lecture de la glycémie en continu en France 1) Recommandations d utilisation actuelles Récemment, une conférences de consensus européenne et internationale (71) et la société américaine d endocrinologie se sont accordées sur les indications suivantes d utilisation de la lecture de la glycémie en continu en temps réel chez les enfants et les adolescents (72): - une HbA1C supérieure aux objectifs chez des enfants capables d utiliser le capteur presque tous les jours - des hypoglycémies nocturnes, et/ou non ressenties, et/ou fréquentes - des épisodes d hypoglycémies sévères La conférence de consensus de la Société Européenne d Endocrinologie Pédiatrique (ESPE), de la Société d Endocrinologie Pédiatrique et de la Société Internationale pour le Diabète de l Enfant et de l Adolescent (ISPAD) ajoutent à ces indications (71): - une HbA1C < 7% pour aider à maintenir une HbA1C cible en limitant le risque d hypoglycémies - patients réalisant de fréquentes mesures de la glycémie capillaire - excursions glycémiques importantes, indépendamment du niveau de l HbA1C - grandes variabilités de la glycémie et difficultés à identifier les hypoglycémies Des recommandations co-rédigées par la Société Francophone du Diabète, le groupe EVADIAC et la Société Française d Endocrinologie pour la mise en place et l utilisation

28 pratique de la mesure continue du glucose en temps réel dans la prise en charge du diabète de type 1 sont en cours de rédaction et devraient paraître très prochainement. 2) La lecture de la glycémie en continu : un sujet d actualité en France Malgré les recommandations d utilisation et un rapport d experts de la Haute Autorité de Santé émettant un avis favorable en 2006 sur l utilisation de la mesure ambulatoire de la glycémie et considérant le service attendu comme suffisant (73), l utilisation de la lecture de la glycémie en temps réel reste limité en France dans la prise en charge du diabète des enfants et des adolescents, notamment parce qu elle n est pas remboursée par la sécurité sociale. Mais la publication de travaux démontrant son intérêt dans l amélioration du contrôle métabolique et l élaboration de recommandations encadrant son utilisation par les sociétés savantes de diabétologie ont motivé l HAS à demander la mise en place d un registre national en France dans le courant de l année Ce registre, conduit par le laboratoire Medtronic, aura pour but d évaluer l impact de la lecture de la glycémie en continu en situation réelle chez des patient, adultes et enfants, qui ont un diabète pendant 18 mois, et donc d évaluer l intérêt de son remboursement par la sécurité sociale. Dans ce contexte, il nous est paru important d évaluer l utilisation d un système de monitoring de la glycémie en continu chez des enfants diabétiques de type 1 suivis à l hôpital Necker-Enfants Malades et de former l équipe médicale et paramédicale à l utilisation de ces systèmes afin de développer les compétences et les outils d éducation nécessaires à son utilisation.

29 III) TRAVAIL ORIGINAL A) Méthodes 1) Critères d inclusion Les patients suivis dans le service de diabétologie de l hôpital Necker-Enfants Malades se sont vu proposer cette étude par leur médecin référent s ils avaient un diabète de type 1 depuis plus d un an, traité par pompe à insuline Paradigm Véo depuis plus de 3 mois, s ils avaient une HbA1C > 7,5% ou des hypoglycémies fréquentes ou des hypoglycémies considérées comme représentant un problème important pour le patient. Ils devaient par ailleurs réaliser au moins 4 glycémies par jour et tenir un carnet de traitement. Les patients remplissant ces critères ont été inclus dans l étude après avoir donné leur accord verbal. Cette étude clinique a été approuvée au préalable par le Comité de Protection des Personnes d Ile de France. 2) Système de mesure de la glycémie en continu utilisé Le système de mesure de la glycémie en continu utilisé est le système MiniMed Paradigm Real-Time commercialisé par Medtronic. Ce système comprend un capteur (appelé Enlite), et un transmetteur (appelé MiniLink), et est couplé à la pompe à insuline Paradigm Véo qui sert de récepteur-moniteur. A : Récepteur-moniteur (Pompe à insuline Paradigm Véo) B : Tubulure de la pompe à insuline C : Capteur (Enlite) D : Transmetteur (MiniLink) Le capteur peut être porté 6 jours. Il mesure le taux de glucose interstitiel toutes les 15 secondes et une moyenne des ces mesures est calculée toutes les 5 minutes. Grâce à ces mesures et aux moyennes calculées, le moniteur fournit sur l écran de la pompe à insuline une valeur de glycémie, une tendance de variation de la glycémie avec un système de flèche

30 selon le sens et la vitesse de la variation, et une courbe de la glycémie en fonction du temps synthétisant les variations de la glycémie sur les dernières heures. Le système de mesure doit être calibré par une glycémie capillaire 2 heures après la pose, puis toutes les 12 heures, en période de stabilité glycémique. Pour ce faire, il a été fourni aux patients un lecteur de glycémie (Le lecteur Contour Link Bayer) qui permet d envoyer directement les données de la glycémie mesurée à la pompe. Les données enregistrées par la pompe à insuline peuvent être transférées sur une base de données via un logiciel informatique, le logiciel CareLink Perso, accessible par internet grâce à une connexion sécurisée. Une clé USB permet un transfert aisé des données sur ce logiciel par système Bluetooth. Les données téléchargées peuvent ensuite être consultées par le patient mais également à distance par l équipe médicale le prenant en charge grâce à une version professionnelle du logiciel (CareLink Pro) donnant accès à la base de données. Ce logiciel présente les données enregistrées sous la forme de rapport avec : - un tableau détaillant les aspects techniques de l utilisation du système d enregistrement : nombre de bolus et de glycémies capillaires quotidiens, dates de changement du cathéter de la pompe, durée d utilisation du capteur ; - un graphique superposant tous les profils glycémiques quotidiens et la courbe moyenne de la glycémie sur la période sélectionnée ; - un tableau résumant les paramètres de la glycémie mesurée (moyenne des glycémies mesurées, écart-type moyen, aires sous la courbe (AUC) en hypo et en hyperglycémie) et du traitement (dose d insuline quotidienne moyenne, ratio basal/bolus) ; - les tracés quotidiens de la glycémie avec les bolus d insuline et le débit de base, les glycémies de calibration et les alertes et alarmes.

31 Pour pouvoir télécharger les données sur le logiciel, le patient doit avoir signé un consentement autorisant la transmission de ses données sur la base de données et leur consultation par l équipe médicale le prenant en charge. Les systèmes de mesure de la glycémie en continu ont été financés à part égale par l APHP et le laboratoire Medtronic. 3) Pré-requis à la mise en place du protocole de l étude L équipe médicale et paramédicale a été formée par le laboratoire Medtronic à la pose du système, aux paramétrages et à l utilisation de la pompe à insuline, et à l utilisation du logiciel CareLink Pro. Un protocole d éducation thérapeutique pour les patients a été mis en place afin de proposer aux patients une formation optimale et reproductible à la pose et à l utilisation du système de mesure de la glycémie en continu. Cette séance d éducation était réalisée en hôpital de jour et nécessitait la collaboration des médecins et des infirmières d éducation du service de diabétologie (Annexe 3). 4) Schéma de l étude Au début de l étude, les patients et leurs parents ont bénéficié d une séance d éducation en hôpital de jour par petits groupes de 3 à 5 patients. Au cours de cette séance, il leur a été expliqué les principes de la lecture de la glycémie en continu et les modalités d utilisation du système d enregistrement. La nécessité de porter le capteur au moins 70% du temps, de calibrer le système toutes les 12 heures en période de stabilité glycémique, de poursuivre une surveillance d au moins 4 glycémies capillaires par jour et de réaliser une glycémie capillaire avant chaque décision thérapeutique leur a été soulignée. Par contre aucune instruction ne leur a été délivrée pour l interprétation des données en temps réel. La pose du premier capteur était encadrée par l équipe médicale au cours de cette séance mais était faite par le patient ou un de ses parents. Le prestataire de service encadrait la pose du 2 ème capteur au domicile du patient. Un appel téléphonique était passé entre le 7 ème et le 10 ème jour après le début de l enregistrement de la glycémie afin de savoir s il y avait eu des difficultés lors de la pose du

32 2 ème capteur ou des problèmes techniques particuliers durant cette première semaine d utilisation. Il a été fourni au patient 5 capteurs pour chaque mois d enregistrement, la clé USB permettant le transfert des données sur le logiciel et un lecteur de glycémie Contour Link pour les calibrations. Les patients étaient revus en consultation tous les mois pendant 3 mois. Dans les 3 jours précédant la consultation, ils devaient télécharger les données de la pompe sur le logiciel. Les données fournies par les rapports du logiciel CareLink Pro étaient ainsi analysées avant la consultation par une équipe d au moins 3 diabétologues. Les tracés de la glycémie étaient lus et analysés jour par jour. La glycémie cible était définie entre 60 et 180 mg/dl à tout moment de la journée. Une calibration acquise était définie par la réalisation d une calibration au moins toutes les 12 heures en période de stabilité glycémique ; une calibration insuffisante était définie par au moins une interruption du tracé pour calibration incorrecte toutes les 48h (soit 25 à 50% de calibrations incorrectes), une calibration non acquise était définie par au moins une interruption du tracé pour calibration incorrecte par jour (soit plus de 50% des calibrations). Au cours de chaque consultation, le patient était pesé et mesuré. Les données issues des enregistrements étaient ensuite revues avec lui et ses parents et des informations complémentaires étaient ainsi apportées, notamment concernant la qualité des repas ou les horaires des exercices physiques. La mise en place d alertes et d alarmes et des consignes de modifications du traitement du diabète étaient ensuite proposées afin d améliorer le contrôle des glycémies. Les recommandations pouvaient être: 1- modification de la dose d un ou plusieurs bolus, 2- modification du débit de base, 3- renforcement du traitement de l hypoglycémie 4- conseils pour améliorer l adhésion au traitement, 5- ajout d un bolus 6- conseils diététiques

33 Les données fournies par le logiciel CareLink Pro ainsi que les conclusions de l analyse des tracés par l équipe médicale, les informations apportées par le patient en consultation et les recommandations délivrées étaient consignées dans un cahier d observation. L HA1C était dosée au début de l étude, au décours des 2 ème et 3 ème mois d enregistrement, puis à 6 mois de la pose du 1 er capteur, pour les patients ayant souhaité ou non poursuivre la lecture de la glycémie en continue au delà des 3 mois de l étude. Les compétences concernant l autogestion du diabète du patient (ou de ses parents s il avait moins de 13 ans) et son bien-être étaient évalués au début et à la fin de l étude par 2 questionnaires : le Diabetes Self Management Profile (DSMP) (Annexe 4) (74) et le WHO- Five, l indice de bien-être de l OMS en 5 points (Annexe 5) (75). L évolution des difficultés rencontrées par le patient dans la gestion de son diabète pendant les enregistrements de la glycémie en continu ont également été évaluées par les questionnaires Q1 remis avant le début des enregistrements et Q3 remis après le 2 ème mois des enregistrements (Annexe 6). Les renseignements apportés au patient par la mesure en continu de la glycémie ont été évalués en début et en fin d enregistrement par des questionnaires remis après le 1 er mois (Q2) et le 3 ème mois d enregistrement (Q4) (Annexe 7). Le degré de satisfaction de l utilisation du système de monitoring de la glycémie en continu était évalué en fin d étude par un questionnaire, adapté du CGM Satisfaction Scale (CGM-SAT) (76), qui a été simplifié et réduit à 10 questions (fin de Q4, Annexe 7). Les événements indésirables graves comme une hypoglycémie sévère ou une acidocétose ont été recherchés et rapportés pendant les 3 mois de l étude. Au décours de l étude, les données sources concernant les glycémies ont été extraites à partir du logiciel CareLink Pro et transférées dans un fichier Excel afin d analyser de façon plus précise et détaillée le profil des glycémies au cours des repas et pendant la nuit. Les horaires des repas étaient déterminées par le patient ou déduites sur les tracés à partir de l heure d administration du bolus et/ou de l heure de montée rapide de la glycémie en cas de bolus décalé ou oublié. Une glycémie toutes les 30 minutes était conservée pendant les 4 heures suivantes. Pour étudier le profil des glycémies la nuit, les glycémies horaires étaient recueillies entre 0h et 7h. Les journées où les données étaient incomplètes et celles où les

34 données étaient issues d enregistrements non fiables n étaient pas conservées pour les analyses. Ainsi, n étaient pas considérés comme fiables : - les tracés montrant un décalage entre la glycémie donnée par le capteur et une glycémie capillaire > 20mg/dl - les tracés montrant des variations rapides et importantes de la glycémie d aspect non physiologiques A partir de ces données recueillies, pour chaque patient et à chacune des périodes de la journée étudiées, ont été calculées les moyennes mensuelles des profils glycémiques et des aires sous la courbe de la glycémie (AUC glycémie) et des écarts glycémiques ( AUC, glycémie au temps t moins glycémie au temps t de la période). 5) Tests statistiques Le critère d évaluation principal de cette étude est l évolution de l HbA1C entre le début de l étude et la fin du 3 ème mois d enregistrement afin d étudier l évolution du contrôle métabolique. Les critères d évaluation secondaires étaient l évolution au cours des 3 mois d enregistrement : - de l HbA1C 3 mois après la fin de l étude afin de rechercher un impact de la lecture de la glycémie en continu sur le contrôle métabolique à distance de l arrêt des enregistrements - des autres paramètres de la glycémie (glycémie moyenne mesurée, AUC en hypo et en hyperglycémie, variabilité de la glycémie) afin de rechercher d autres arguments en faveur d une amélioration du contrôle métabolique - des profils glycémiques aux différents moments de la journée afin d évaluer de manière séquentielle l impact de la lecture glycémique en continu sur la gestion des repas et de la nuit - de la qualité de vie du patient - des compétences et des connaissances acquises par le patient concernant la gestion de son diabète et la lecture de la glycémie en continu La normalité de chaque variable était vérifiée avant la réalisation des analyses statistiques.

35 Les comparaisons de variables quantitatives à des temps différents de l étude ont été faites par un test de Student pour données appariées, la recherche de corrélation entre 2 variables quantitatives a été faite par un test de Spearman et la recherche de corrélation entre une variable quantitative et une variable qualitative a été faite par un test d Anova.

36 B) Résultats 1) Patients Vingt neuf patients se sont vu proposer la lecture glycémique en continu. Parmi ces 29 patients, 9 ont refusé de participer à l étude : 6 parce qu ils n acceptaient pas la mise en place d un deuxième dispositif en parallèle à la pompe à insuline, 3 parce qu il leur était difficile de se libérer pour des consultations mensuelles. Vingt patients ont donc été inclus entre le 19 octobre et le 16 novembre 2011, parmi lesquels 9 filles et 11 garçons âgés de 9 à 18 ans (âge moyen de 13,9 ans). Leurs caractéristiques sont détaillées dans le Tableau 1. Quinze patients avaient une HbA1C > 7,5%, trois patients avaient une HbA1C < 7,5% mais présentaient des hypoglycémies fréquentes avec plusieurs épisodes par semaine, et/ou des hypoglycémies vécues comme un problème majeur ou très important. Un seul patient a connu une hypoglycémie sévère dans les 6 mois précédant la mise en place de la lecture continue de la glycémie. Deux patients ont arrêté les enregistrements dès les 2 premières semaines de l étude, la gestion du capteur au quotidien étant trop contraignante pour l un et la pose du capteur étant une source d angoisse pour l autre. Dix-huit patients ont donc enregistré leur glycémie en continu pendant 3 mois. Tous se sont présentés aux visites de suivi à 1, 2 et 3 mois d enregistrement. continu 2) Aspects techniques de l utilisation du matériel de lecture de la glycémie en a) Pose du capteur La pose du capteur a été acquise dès la 1 ère pose pour 17 des 18 patients, et lors de la 2 ème pose pour le 18 ème patient (mauvaise manipulation de l inserteur lors de la 2 ème pose ayant conduit à la perte du capteur). Elle est jugée peu ou très peu douloureuse par 15 patients sur 18.

37 b) Port du capteur La durée moyenne de port du capteur sur les 3 mois est de heures par mois ou 18,4 +4,4 jours. Le capteur a donc été porté en moyenne 65,4 + 15,4 % du temps. Huit parmi les 18 patients l ont porté plus de 70% du temps, mais 1 seul d entre eux l a porté plus de 6 jours par semaine. Il n y a pas eu de diminution significative du port du capteur entre le 1 er et le 3 ème mois de l étude ( heures contre heures, p= 0.2 ; jours contre 17,8 + 4,9 jours, p=0.2 ; 68,2 + 14,9 % du temps contre 62,8 + 18% du temps, p= 0.11). Le port du capteur pendant 6 jours est jugé peu gênant ou très peu gênant par 17 des 18 patients. c) Calibration Le nombre de calibrations est estimé à 3,2 + 0,5 calibrations par jour de port du capteur. Dès le 1 er mois d enregistrement, 11 patients sur 18 ont acquis les bons principes de la calibration. Par contre, ils sont insuffisamment acquis pour 5 patients et non acquis pour 2 autres. A la fin du 3 ème mois d enregistrement, parmi les 5 patients qui réalisaient une calibration insuffisante, 4 n ont pas amélioré sa réalisation ; parmi ceux qui ne l avaient pas acquise au décours du 1 er mois d enregistrement, l un l a amélioré même s il elle restait insuffisante, et l autre ne l a toujours pas acquise. d) Alarmes et alertes Aucune alerte n a été réglée lors du 1 er mois d enregistrement. Après ce 1 er mois d observation, des alertes étaient réglées en fonction des problèmes spécifiques au patient mis en évidence par les 1 er tracés et de ce qu il souhaitait. Ces alertes ont ensuite été adaptées au cours des mois suivants, voire souvent arrêtées du fait de sonneries itératives gênantes au quotidien. Le réglage de ces alertes est détaillé dans le Tableau 2. Aucune alarme d arrêt hypoglycémie n a été mise en place.

38 3) Equilibre glycémique a) HbA1C L évolution moyenne des HbA1C est représentée sur la Figure 1. Sur l ensemble des patients, l évolution moyenne de l HbA1C après 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu est de ,84 % (8,11 + 0,93 % vs 8,19 + 1,07%, p= 0.68). L évolution individuelle des HbA1C est détaillée dans la Figure 2. Trois patients ont connu une diminution de leur HbA1C de l ordre de -0,3% à -0,5%, 1 patient une diminution > 0,5%, 3 autres une diminution >1%. Six mois après le début des enregistrements, l HbA1C augmente de ,92% en moyenne (8,39 + 1,01% vs 8,11 + 0,93%, p=0.21) chez l ensemble des patients, qu ils aient ou non poursuivi les enregistrements à la fin de l étude. Aucune corrélation entre la durée moyenne de port du capteur et la diminution de l HbA1C n a été retrouvée. Il en est de même entre la qualité de la calibration et l HbA1C. b) Evolution des glycémies L évolution des moyennes des glycémies mesurées par le capteur, de la variabilité des glycémies (écarts-type), de l AUC >180mg/dl et de l AUC <60mg/dl qui sont les reflets du temps passé en hyper et en hypoglycémie sont détaillés dans le Tableau 3. Aucun de ces paramètres n a connu d évolution significative au cours des 3 mois d enregistrements. c) Hypoglycémies sévères et acidocétoses Aucun épisode d hypoglycémie sévère n a été rapporté au cours de ces 3 mois d enregistrement de la lecture glycémique en continu. Un patient a connu une acidocétose secondaire à un problème avec le cathéter de la pompe et l administration d insuline à la fin du 1 er mois d enregistrement de la glycémie. Lors de cet épisode, il ne portait pas de capteur de la glycémie.

39 4) Analyse des données et des courbes de profil glycémique pendant l étude a) Analyse des tracés nocturnes et évaluation du débit de base La lecture des tracés nocturnes offre une fenêtre idéale pour évaluer le débit de base. Après la lecture des tracés, 13 patients sur 18 se sont vu proposer au moins une modification du débit de base au cours et à l issue des 3 mois d enregistrement de la glycémie. Les modifications successives des débits de base pour chaque patient sont présentées dans le Tableau 4. Un patient n a pas suivi l augmentation du débit de base recommandée au décours du 2 ème mois par peur de l hypoglycémie nocturne et les modifications du débit de base pour un patient ont été difficiles à mettre en place, voire souvent adaptées selon le souhait des parents, par peur des hypoglycémies nocturnes. Un autre patient n a quant à lui pas réalisé la diminution conseillée malgré la nécessité de plusieurs resucrages nocturnes au décours du 2 ème mois d enregistrement. b) Analyse des bolus et des profils glycémiques au cours des repas La lecture des tracés a permis d aider à l adaptation des bolus puisque 13 patients sur 18 ont fait l objet au moins une fois d une consigne de modification de la dose d un ou plusieurs bolus, 7 patients se sont vus modifier au moins une fois l algorithme de correction de la glycémie préprandiale et 4 ont bénéficié de l ajout d un bolus au goûter ou au coucher. Elle a également permis de constater que 7 patients sur 18 oubliaient régulièrement leur bolus lors d un repas : 5 d entre eux en oublient un au moins 1 fois par semaine, les 2 autres en oublient un au moins une fois par jour. De nombreux bolus sont également réalisés de manière retardée par rapport au début du repas. Lors des oublis ou des retards de bolus non faits en début de repas, il a été constaté une augmentation très rapide de la glycémie, et ce dès la 1 ère heure après le début du repas, laissant suggérer la nécessité de réaliser le bolus de manière synchrone avec le début du repas (Figure 3). La lecture des courbes a permis de mettre en évidence un pic glycémique élevé lors du petit déjeuner pour 6 patients malgré un bolus adapté puisque la glycémie était correcte avant le déjeuner. Ces 6 patients ont bénéficié des conseils d enrichissement en fibres du petit déjeuner, soit sous la forme d un fruit frais, de pain complet ou de céréales riches en fibres

40 dans le but de limiter le pic glycémique. Cette simple consigne diététique à permis a elle seule d améliorer le profil des glycémies au petit déjeuner pour ces patients (Figure 4). Cette différence entre les profils glycémiques avait d ailleurs été constatée par un patient dès le 1 er mois d enregistrement puisqu il avait noté une nette amélioration des profils des glycémies lors de la consommation de biscuits spéciaux pour le petit déjeuner, riches en fibres, au lieu de ses céréales habituelles. c) Evaluation du resucrage Les tracés d enregistrement de la glycémie en continu permettent également de visualiser la qualité du resucrage réalisé par le patient lors d une hypoglycémie. Lorsque le resucrage est adapté et de bonne qualité, il permet de corriger la glycémie sans entrainer d hyperglycémie. Par contre, des attitudes inadaptées en cas d hypoglycémie ont été constatées à au moins une reprise chez 13 des 18 patients au cours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu, parmi lesquelles un resucrage excessif, un arrêt de la pompe à insuline sans resucrage, la réalisation d un bolus d insuline après le repas en cas d hypoglycémie préprandiale, la suppression ou la diminution du bolus d insuline (Figure 5). d) Situations particulières La lecture glycémique continue a également mis en lumière certaines situations particulières: 1- Resucrages itératifs la nuit : chez un patient, les oscillations de la courbe de glycémie la nuit ont permis de mettre en évidence des resucrages itératifs préventifs de la mère et de conseiller une diminution du débit de base, même si les glycémies au réveil étaient normales. 2- Stress à la pose KT : un patient a présenté des hyperglycémies systématiques pendant les 3 heures suivant la pose du cathéter. 3- Collation à 10h : la répartition des apports glucidiques entre le petit déjeuner et la collation de 10h a été revue pour un patient qui présentait un pic glycémique important au décours du petit déjeuner et des hypoglycémies en fin de matinée.

41 e) Consignes délivrées La répartition des consignes délivrées au cours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu est détaillée dans la Figure 6. 5) Informations et connaissances acquises par le patient au cours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu a) Concernant les difficultés rencontrées dans la gestion du diabète Les résultats des questionnaires Q1 et Q3 sont détaillés dans le Tableau 5. Après 2 mois d enregistrement de la glycémie en continu, une très large majorité des patients affirme avoir moins de difficultés à équilibrer leur diabète (14/15 soit 93,3%) et les glycémies leur semblent moins variables dans la journée (12/15 soit 80%). Parmi les patients qui hésitaient initialement à augmenter les doses des bolus à cause de la peur de l hypoglycémie, tous déclarent avoir moins de difficultés à le faire après 2 mois d enregistrement de la lecture glycémique en continu. Même si l adaptation des bolus et du débit de base ne semblaient pas un problème majeur initialement, plus de 80% des patients affirment avoir moins de difficultés à choisir la dose du bolus au moment des repas et 2 patients sur 3 semblent mieux comprendre les effets de l insuline, des repas et de l activité physique sur leur glycémie. b) Renseignements utiles apportés par la lecture de la glycémie en continu Les résultats des questionnaires Q2 et Q4 sont détaillés dans le Tableau 6. Dès le premier mois d enregistrement, plus de 2/3 des patients affirment mieux comprendre pourquoi leur glycémie varie dans la journée (14/17 soit 82,4%) et d un jour à l autre (12/17 soit 70,6%), mieux comprendre comment se resucrer après une hypoglycémie (12/17 soit 70,6%), et mieux comprendre les effets de l insuline (14/17 soit 82,4%), des différents aliments (15/17 soit 88,9%), et de l activité sportive (12/17 soit 70,6%) sur leur glycémie. Par contre, seulement un peu plus d un patient sur 2 constate que le CGM l aide à adapter les bolus (10/17 soit 58,8%). Après 3 mois d enregistrement, un plus grand nombre de patients comprend la nécessité d adapter les bolus grâce au CGM puisqu ils sont 17 sur 18 (soit

42 94,4%) à avoir tiré cette information de leurs enregistrements, et comprend davantage les effets de l activité physique sur la glycémie puisqu ils sont 88,9% (16/17) à le souligner, au lieu de 70,6% au premier mois. Par contre les hypoglycémies restent encore un problème majeur ou important pour 4/18 patients à la fin de l étude alors qu ils étaient 6/18 à le penser en début d étude. c)capacités d autogestion du diabète Le port du capteur pendant 3 mois n a pas permis d améliorer les capacités d autogestion du diabète des patients puisque la comparaison des scores des tests DMSP réalisés avant le début des enregistrements et au décours du 3 ème mois ne montre pas de différence significative ( vs , p=0.23). 6) Modification du comportement des patients Si les données recueillies ne permettent pas déterminer l évolution du nombre des glycémies capillaires, certains patients ayant utilisé un autre appareil de mesure de la glycémie que le Bayer Contour Link dont les données sont enregistrées par la pompe à insuline, on peut tout de même noter que 6 patients sur 18 ne réalisent plus systématiquement la glycémie capillaire avant le repas de midi au décours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu. Malgré l absence de consignes d interprétation, 16 patients sur 18 ont réalisé au moins un bolus correctif en cas d hyperglycémie le 1 er mois d enregistrement, avec une moyenne de 9,9 + 8,3 bolus par patient sur le mois. Pour 4 patients, ces bolus ont été à l origine de 12 épisodes d hypoglycémies mineures, expliquées par le choix d une dose trop importante ou la réalisation de bolus trop rapprochés. Si 15 des 18 patients continuent à faire des bolus correctifs au décours des 3 mois d enregistrement, la moyenne mensuelle diminue significativement puisque 6,6 + 6 bolus par patient ont été réalisés lors du 3 ème mois d enregistrement (p=0,03) et le nombre d hypoglycémies secondaires a diminué de moitié (6 épisodes le 3 ème mois).

43 7) Tolérance du dispositif a) Satisfaction et qualité de vie Le questionnaire de satisfaction a été complété par tous les patients ayant participé à cette étude. Le score moyen des réponses à ce questionnaire est de sur un total de 40 points et 15 patients ont un score supérieur à 30 points. Ces résultats témoignent donc de la large satisfaction vis-à-vis de ce dispositif de lecture de la glycémie en continu. Le score de l OMS augmente de +4 points, mais cette amélioration n est pas significative ( vs , p=0.22). b) Effets indésirables Trois patients ont eu des réactions cutanées locales secondaires au pansement utilisé. Après changement du pansement de fixation, le capteur a été bien toléré. L indice de masse corporelle (IMC) augmente significativement de + 0,51 kg/m² (20,3 + 2,7 vs 20,9 + 2,8, p=0.008) alors que la dose quotidienne d insuline diminue significativement de UI/kg/j (1 + 0,19 vs 0,92 + 0,2, p=0.005) au cours des 3 mois d enregistrement. 8) Analyse des données a postériori après extraction des données Après extraction des glycémies à partir du logiciel CareLink Perso dans un tableau Excel et sélection des journées complètes et fiables, les profils glycémiques du petit déjeuner et du déjeuner ont été recueillis pour chaque patient. Le diner n a pas été étudié car il était difficile pour de nombreux patients d en déterminer l heure exacte de début (grignotage, bolus correctif après un gouter sans insuline, changement de cathéter avant le repas ). Les profils glycémiques de la nuit ont été analysés entre minuit et 7h, soit à distance du bolus d insuline du diner et jusqu à l heure de réveil de la majorité des patients. Le nombre moyen de jours analysables est de jours par mois (entre 10 et 24 jours). Les données d un patient (patient n 13) ont été exclues des analyses ultérieures car seulement jours en moyenne par mois étaient interprétables. Les courbes comparatives des profils glycémiques mensuels en fonction des moments de la journée sont présentées pour chaque patient dans l annexe 8. Elles sont exposées avec les

44 courbes du logiciel CareLink Pro résumant un mois d enregistrement de la glycémie (la courbe en pointillé exprimant la glycémie moyenne) et avec le détail des modifications des débits de base et de l HbA1C au cours des 3 mois d enregistrement. a) Analyses des profils glycémiques moyens mensuels La nuit (Annexe 9) Il n y a pas d amélioration des profils nocturnes au cours des 3 mois d enregistrement de la glycémie en continu. Ainsi il n existe pas de diminution significative de l AUC glycémie ni du AUC entre le 1 er et le 3 ème mois d enregistrement, et ce pour l ensemble des patients mais également dans le sous groupe de ceux ayant amélioré leur HbA1C. Aucune corrélation entre amélioration du profil glycémique nocturne et diminution de l HbA1C n a d ailleurs été retrouvée. Par contre, l analyse détaillée de ces tracés, patient par patient, permet plusieurs constations intéressantes : - Patient n 1 : Le 1 er mois d enregistrement montre une glycémie moyenne de 250 mg/dl en début de nuit et une diminution modeste au cours de la nuit à 200mg/dl. Il a d abord été décidé d augmenter les bolus du soir et de diminuer le débit de base. Le profil glycémique un mois plus tard est très superposable, malgré une glycémie de départ très légèrement plus basse en début de nuit. La ré-augmentation modérée du débit de base lors du 3 ème mois, malgré une légère amélioration de la glycémie en début de nuit, n entraine pas d amélioration des glycémies de la nuit et du réveil. Mais il n a pas été conseillé d augmenter le débit de base le mois suivant, pour limiter la dose quotidienne d insuline chez ce patient en surpoids - Patient n 2 : Aucune modification du débit de base n a été conseillée alors que les courbes des glycémies nocturnes sont restées très superposables avec une glycémie au réveil encore élevée (150mg/dl). - Patient n 3 : Le débit de base a été diminué au décours du 1 er mois à cause de plusieurs hypoglycémies nocturnes, mais il a été réaugmenté au débit initial à la fin du 2 ème mois. Les profils nocturnes moyens montrent des glycémies à des niveaux assez dépendants de la glycémie en début de nuit. Après le 3 ème mois, l augmentation

45 du débit de base n a pas été conseillée devant la persistance d hypoglycémies nocturnes. - Patient 4 : S il n y a pas d amélioration de la glycémie en début de nuit au cours des 3 mois, le débit de base parait adapté puisque la glycémie diminue au cours de la nuit jusqu à une glycémie correcte au réveil. Les tracés sont difficiles à interpréter du fait de resucrages préventifs itératifs réalisés chaque nuit par la mère qui n a pas suivi les conseils donnés du fait de la peur des hypoglycémies après le bolus du soir. - Patient n 5 : Le débit de base a été augmenté de 5% après le 1 er mois d enregistrement puisqu il ne suffisait pas à corriger la glycémie au cours de la nuit et à normaliser la glycémie au réveil. Pour une glycémie comparable en début de nuit, cette augmentation permet une diminution nettement plus marquée, principalement sur la 1 ère moitié de nuit lors du 2 ème mois. Par contre, au cours du 3 ème mois, la glycémie en début de nuit est plus basse et le même débit maintient tout juste la glycémie au cours de la nuit, sans l améliorer. Une augmentation du débit de base aurait donc pu être conseillée pour le mois suivant. - Patient n 6 : La glycémie en début de nuit est élevée, augmente légèrement pendant la nuit et n est pas corrigée au réveil. L augmentation du débit de l ordre de 10% et l amélioration de la glycémie en début de nuit ne corrigent pas ce profil au cours de la nuit lors du 2 ème mois. Une nouvelle augmentation plus franche (20%) du débit de base lors du 3 ème mois ne suffit toujours pas à maintenir et normaliser les glycémies au cours de la nuit et au réveil, bien que la glycémie en début de nuit soit beaucoup plus proche de la normale. La poursuite de l augmentation du débit de base aurait été nécessaire mais quelques hypoglycémies nocturnes en ont dissuadé, même si elles sont le plus souvent dues à des bolus correctifs nocturnes faits par les parents. - Patient n 7 : Malgré une augmentation de la glycémie en fin de nuit sur les tracés moyens de la glycémie, le débit de base a été diminué au décours du 1 er mois à cause d hypoglycémies nocturnes. Le débit de base n a pas ensuite été modifié, ni le profil des glycémies, même lorsque la glycémie en début de nuit était meilleure comme c est le cas lors du 3 ème mois. Une augmentation du débit de base aurait donc été nécessaire au décours de l étude, au moins sur la fin de la nuit.

46 - Patient n 8 : Même si la glycémie en début de nuit et celle au réveil sont correctes, la légère réascension de la glycémie en 2 ème partie de nuit aurait pu faire discuter une augmentation du débit de base, d autant que les nombreuses hypoglycémies nocturnes étaient attribuables aux bolus d insuline trop importants ou retardés au diner. - Patient n 9 : Le débit de base apparaît adapté et n a pas été modifié, ce d autant que la glycémie initiale est correcte. - Patient n 10 : La diminution des débits de base entre le 1 er et le 3 ème mois est satisfaisante et a conduit au même résultat sur la glycémie que des débits multiples. - Patient n 11 : Les tracés de ce patient reflètent la difficulté à interpréter l efficacité de multiples débits sur la nuit. La constatation d une diminution rapide et importante de la glycémie entre 2h et 4h du matin lors du 1 er mois d enregistrement a conduit à diminuer le débit de base à ces horaires lors du 2 ème mois, et le profil glycémique moyen a ensuite été satisfaisant. Par contre, lors du 3 ème mois d enregistrement, lorsque la glycémie en début de nuit est plus basse, les mêmes débits maintiennent avec difficulté la glycémie puisque celle-ci augmente sensiblement au cours de la nuit pour parvenir à une glycémie au réveil identique à celle du 2 ème mois quand la glycémie initiale était plus élevée. Ils paraissent donc insuffisants, et justifient une augmentation le mois suivant. - Patient n 12 : Les débits de base n ont pas été modifiés, le principal problème de ce patient étant l observance et la bonne réalisation des bolus. Il est tout de même intéressant de noter que les glycémies de la nuit dépendent de la glycémie en début de nuit (comparaison des tracés des 1 er et 3 ème mois). - Patient n 14 : Un même débit de base fait baisser des glycémies initiales élevées le 1 er mois jusqu à une glycémie normale au réveil, mais ne suffit pas à maintenir la glycémie au cours de la nuit lorsque la glycémie en début de nuit est plus basse le 2 ème mois. Avec l augmentation du débit de base de l ordre de 10% le 3 ème mois, la glycémie au cours de la nuit diminue mais moins que le 1 er mois et elle est encore élevée au réveil. Ce débit de base a été diminué le mois suivant suite à une hypoglycémie nocturne alors que ces hypoglycémies nocturnes n étaient pas plus fréquentes que les mois précédents si on regarde les tracés.

47 - Patient n 15 : Aucune modification du débit de base n a été conseillée au cours des 3 mois d enregistrement, alors qu une augmentation aurait pu se discuter devant des glycémies nocturnes stables, ne s améliorant pas, et une glycémie moyenne au réveil entre 130 et 150mg/dl, et ce d autant qu il n y avait pas d hypoglycémie nocturne. - Patient n 16 : Le tracé du 1 er mois d enregistrement montre que la glycémie initialement élevée diminue au cours de la nuit mais reste élevée au réveil. Alors que la glycémie en début de nuit est plus basse, l augmentation du débit de base (< 10%) lors du 2 ème mois ne fait pas baisser la glycémie au cours de la nuit et la glycémie au réveil est identique. Une nouvelle augmentation du débit de base (> 10%) le 3 ème mois fait baisser la glycémie très légèrement mais la glycémie au réveil reste inchangée. Une poursuite de l augmentation du débit de base aurait du être conseillée mais des hypoglycémies nocturnes du fait de problèmes d observance du traitement (modification intempestive du débit de base et de la dose des bolus notamment) ont freiné cette décision. - Patient n 17 : Plusieurs modifications minimes des débits de base (<10%) n ont pas modifié les profils glycémiques nocturnes. Il est à noter que des hypoglycémies nocturnes ont conduit à une diminution du débit de base au 3 ème mois d enregistrement, sans que cela ne diminue leur fréquence. La stabilité des glycémies au cours de la nuit avec une glycémie en début de nuit et une glycémie au réveil identiques justifierait des modifications plus franches du débit de base. - Patient n 18 : Le 1 er enregistrement révèle une légère ascension de la glycémie entre 2h et 4h mais les hypoglycémies nocturnes en début de nuit ont conduit à diminuer le débit de base. Après le 2 ème mois d enregistrement, il a été décidé d augmenter le débit de plus de 10% de 3h à 8h du matin afin de contrôler les glycémies en fin de nuit sans risquer d augmenter les hypoglycémies en 1 ère partie de nuit, sans aucun effet sur les glycémies, le tracé étant presque superposable au précédent lors du 3 ème mois. Pour le mois suivant, une augmentation supplémentaire du débit après 3h a été proposée alors qu il aurait peut être mieux valu augmenter le débit de base plus tôt dans la nuit pour bénéficier d une efficacité sur les glycémies en fin de nuit.

48 Cette lecture analyse des tracés nocturnes permet donc de constater que : - les modifications du débit de base ont souvent été peu importantes et insuffisantes (< 10%) (patients n 1, 3, 14, 16 et 17) - certains débits de base ont été jugés satisfaisants alors qu ils auraient pu être modifiés, pour obtenir des glycémies au réveil plus proches de la normale (patients n 2, 7, 8 et 15) - les augmentations des débits de base n ont pas entrainé d augmentation de la fréquence des hypoglycémies nocturnes (patients n 1, 3, 5, 6, 14, 16, 17 et 18) même si celles-ci ont souvent freiné la mise en place des adaptations nécessaires - le profil des glycémies nocturnes dépend de la glycémie au coucher (patient n 1, 9, 12) - il existe un probable délai d action entre l augmentation du débit de base et son efficacité (patient n 18) - un débit d insuline qui permet de maintenir la glycémie stable quand elle est élevée en début de nuit ne suffit pas à maintenir la glycémie stable quand la glycémie au coucher est plus basse (patients n 3, 5, 6, 7, 11, 12, 14 et 16). Par ailleurs, les profils glycémiques nocturnes moyens des 10 derniers jours du mois de chaque patient ont été comparés à ceux du mois complet afin de déterminer s il est possible d analyser les données enregistrées sur une période réduite. Les résultats montrent des différences statistiquement significatives, ne permettant pas de réduire la lecture d un mois d enregistrement aux 10 derniers jours. Les courbes de glycémie moyenne calculées par le logiciel Care Link Pro et les courbes des profils glycémiques moyens mensuels tracées après extraction et conservation des données analysables apparaissent quant à elle relativement proches. Aucune comparaison statistique n a été faite pour corroborer cette constatation, les valeurs des glycémies moyennes utilisées pour tracer les courbes par le logiciel ne pouvant être extraites pour des analyses. Ces données suggèrent donc que, pour faciliter la lecture des enregistrements, l évaluation du profil glycémique nocturne pourrait se faire sur la courbe de glycémie moyenne calculée par le logiciel. Cette conclusion devra bien sur être confirmée par des analyses complémentaires.

49 Le petit déjeuner Il n existe pas de diminution significative des AUCs (p=0,84) ni des AUCs (p=0,24) de la glycémie lors du petit déjeuner. Dans le sous groupe des patients ayant amélioré leur HbA1C après 3 mois d enregistrement de la glycémie, il existe une tendance à la diminution de l AUC de la glycémie lors du petit déjeuner (p=0,097), mais il n y a pas de corrélation entre amélioration du profil glycémique du petit déjeuner et diminution de l HbA1C. Le déjeuner Il n existe pas de diminution significative des AUCs ni des AUCs de la glycémie lors du déjeuner, pour l ensemble des patients et pour ceux ayant amélioré leur HbA1C. Aucune corrélation entre diminution de l AUC des variations de la glycémie et diminution de l HbA1C n a été retrouvée au déjeuner. b) Analyses des profils glycémiques en cas de bolus retardé Au cours des 3 mois d enregistrement, 7 patients ont plus d une fois par mois décalé la réalisation du bolus du déjeuner 30 à 60 minutes après le début du déjeuner. Afin d étudier les conséquences d un bolus retardé sur le profil glycémique, les profils des glycémies au cours du déjeuner ont été triés pour chacun de ces patients selon que le bolus a été fait au début du repas ou dans les 30 à 60 minutes après le début du repas. Les données des profils glycémiques enregistrées lorsque le bolus a été oublié ou retardé de plus d une heure n ont pas été conservées. La comparaison des profils glycémiques appariés par patient et par mois d enregistrement montre une augmentation significative du pic glycémique 60, 90 et 120 minutes après le début du repas. Ainsi le pic glycémique est en moyenne supérieur de mg/dl ( mg/dl vs mg/dl, p<0,04) à 60 minutes du début du repas, mg/dl à 90 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p<0,04), mg/dl à 120 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p<0,04), de mg/dl à 180 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p=0,04) et mg/dl à 240 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p=0,16) lorsque le bolus est réalisé en retard par rapport au pic glycémique observé quand le bolus est fait en début de repas. La Figure 7 représente les profils glycémiques moyens en cas de bolus synchrone et de bolus retardé de tous les patients confondus (courbes moyennes calculées à partir des courbes mensuelles moyennes de chaque patient). La comparaison des

50 AUCs de la glycémie confirme ces résultats puisqu elle est significativement plus élevée en cas de bolus retardé (p=0,002) mais il n existe pas de diminution significative du AUC. c) Analyse des profils glycémiques en cas d ajout de fibres au petit déjeuner Lors de la lecture des courbes d enregistrement de la glycémie, un ajout de fibres au petit déjeuner a été conseillé pour 6 patients devant la constatation d un pic glycémique élevé malgré un bolus d insuline adapté. Pour évaluer l efficacité d une telle mesure, les profils glycémiques du petit déjeuner ont été triés chez les patients qui en ont bénéficié en fonction de son application ou non lors des 2 ème et 3 ème mois d enregistrement. Les repas enrichis en fibres étaient signalés par le patient. Pour 1 patient parmi les 6, le recueil des données concernait également le 1 er mois d enregistrement puisqu il avait de lui-même constaté la différence de profil glycémique selon la composition de son petit déjeuner. La comparaison des profils glycémiques appariés par patient et par mois d enregistrement montre une diminution significative du pic glycémique selon l horaire dans les 3 heures suivant le début du repas en cas d ajout de fibres avec mg/dl à 60 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p<0,04), mg/dl à 90 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p <0,004), mg/dl à 120 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p <0,004), mg/dl à 180 minutes ( mg/dl vs mg/dl, p=0,003) et une tendance à la diminution du pic glycémique de mg/dl jusqu à 4 heures après le début du petit déjeuner ( mg/dl vs mg/dl, p=0,08). La Figure 8 représente les courbes moyennes de chacune des 2 situations (avec et sans ajout de fibres) de tous les patients confondus (courbe moyenne calculée à partir des moyennes mensuelles de chaque patient). La comparaison des AUC de la glycémie confirme ces résultats puisqu elle est significativement diminuée (p<0,04) lors du suivi des consignes diététiques.

51 C) Discussion Ce travail prospectif ne permet pas de conclure à une amélioration du contrôle métabolique chez les enfants ayant utilisé la lecture de la glycémie en continu pendant 3 mois, contrairement à ce qui a été rapporté par d autres travaux (47,55 60). Plusieurs explications peuvent être avancées pour expliquer ces résultats. Cette étude ne porte que sur un faible effectif de 18 patients, ce qui ne lui confère pas une puissance statistique suffisante et au vu des résultats déjà disponibles il faudrait un nombre très élevé de patient pour trouver une différence. Ensuite le manque d expérience de l équipe médicale dont c était la première utilisation en pratique courante des systèmes de lecture de la glycémie en continu pourrait également avoir été un facteur limitant. En effet, la conférence de consensus rédigée par la Société Européenne d Endocrinologie Pédiatrique, la Société d Endocrinologie Pédiatrique et l ISPAD soulignait l importance de l expérience de l équipe pour l obtention de résultats satisfaisants (71). De plus, l utilisation des systèmes d enregistrements de la glycémie par les patients n a pas été optimale. Le port moyen du capteur n est que de 65,4 + 15,4 % du temps, avec moins de la moitié des patients l utilisant plus de 70% du temps, alors qu il a été démontré que le port du capteur plus de 70% du temps ou plus de 6 jours par semaine permettait une meilleure évolution de l HbA1C (46,47,50), voire était la condition nécessaire à la réduction de l HbA1C (49,54). La qualité de la calibration quant à elle s est avérée insuffisante puisqu elle n était correcte que pour 2/3 des patients au terme des 3 mois d enregistrement, ce qui rend difficile la lecture et l interprétation des tracés, comme ont déjà pu le souligner Yates et al. (77). Enfin, pour plusieurs patients, la prise en charge du diabète s est avérée difficile au cours de l étude, indépendamment de l utilisation du capteur de glycémie puisqu ils étaient nombreux à ne pas gérer de manière optimale leur diabète (oublis de bolus, non respect des algorithmes de correction en fonction de la glycémie préprandiale ou non modification du débit de base). Si les tracés de la glycémie sont un formidable outil d éducation thérapeutique parce qu ils montrent aux patients les effets des écarts de leur prise en charge sur la glycémie, ils ne peuvent trouver un écho que chez des patients motivés pour

52 améliorer leur contrôle métabolique puisqu ils doivent être prêts à changer de comportement au cas où la lecture de la glycémie en continu révèle des conduites inadaptées. La motivation doit donc être un des principaux critères de sélection des patients, en dehors du fait qu ils répondent aux indications recommandées, et une réévaluation individuelle de l indication est indispensable pour obtenir des bénéfices de cette prise en charge et décider de la pertinence de la poursuite des enregistrements. Le 1 er mois d utilisation apparaît être une période clé pour le pronostic de l utilisation ultérieure des systèmes d enregistrement de la glycémie en continu, d autant que plusieurs études ont démontré que le bénéfice de la lecture de la glycémie en continu survenait dès les 1 ère semaines d utilisation (47,64). Dans notre étude, le 1 er mois d enregistrement a été le reflet de ce qui s est passé les mois suivants pour la qualité de la calibration et la durée d utilisation du capteur: la qualité de la calibration, correcte pour seulement 11 patients sur 18 au décours du 1 er mois d enregistrement, ne s est améliorée que pour un seul patient par la suite ; la durée d utilisation du capteur n a quant à elle pas connu de variation significative entre le 1 er et le 3 ème mois d enregistrement pour l ensemble des patients et elle tend même à diminuer au cours des mois dans plusieurs autres travaux (54,60,64). Ces résultats justifieraient un suivi rapproché au cours de ce 1 er mois avec une visite supplémentaire 7 à 15 jours après l initiation pour insister sur les modalités d utilisation avec le patient et une évaluation de l utilisation au décours d une période d essai de 1 mois pour décider de la poursuite des enregistrements. Les hypoglycémies restent un problème important pour certains patients au décours des 3 mois d enregistrements de la glycémie en continu et la peur des hypoglycémies nocturnes a limité l adaptation des débits de base, malgré l absence d augmentation de la fréquence des hypoglycémies mineures et sévères et du temps passé en hypoglycémie. Une plus large utilisation de l alerte «arrêt hypoglycémie» pourrait donc se justifier afin de limiter l impact de la peur de l hypoglycémie sur l adhérence au traitement. S il n y pas eu d amélioration du contrôle métabolique au décours des 3 mois de lecture de la glycémie en continu, malgré l optimisation de l analyse des enregistrements grâce à la lecture et l interprétation des tracés par une équipe de 3 médecins, la lecture attentive des

53 tracés permet de mettre en évidence plusieurs points intéressants pouvant avoir un intérêt pour la prise en charge des patients. Ainsi, lors des repas, l augmentation du pic glycémique en cas de bolus décalé par rapport au début du repas et l amélioration des profils glycémiques en cas d ajout de fibres au petit déjeuner, suspectées lors de la lecture des tracés, ont été confirmées par l analyse secondaire des données. Ces résultats pourraient conduire, d une part, à modifier les pratiques de certains patients qui, dans le cadre d une insulinothérapie fonctionnelle, réalisent leur bolus à la fin du repas après l évaluation des apports glucidiques ; et d autre part, à envisager une évaluation systématique de la qualité du petit déjeuner afin de délivrer des conseils diététiques adaptés chez les patients pris en charge pour un diabète de type 1, ou au moins chez ceux qui présentent un pic glycémique élevé malgré un bolus adapté lors des enregistrements de la glycémie en continu. Par ailleurs, s il n y pas eu d amélioration des profils glycémiques nocturnes au cours des 3 mois d enregistrement, il est à noter que les modifications recommandées ont souvent été timides (<10%) et insuffisantes et qu aucune modification n a été proposée à certains patients qui avaient pourtant un profil glycémique suboptimal (mais non normal) et ce, alors qu il n a pas été constaté d augmentation de la fréquence des hypoglycémies nocturnes attribuables aux modifications du débit de base. Des études de physiologie ont montré qu il faut un débit d insuline plus important pour maintenir une glycémie normale qu une glycémie élevée. Ainsi le débit d insuline nécessaire pour maintenir une glycémie normale peut être 3 fois plus important que celui nécessaire pour maintenir une glycémie de l ordre de 15 mmol/l (78). L analyse de la nuit chez certains patients confirme effectivement qu un débit de base permettant de maintenir une glycémie élevée au coucher n est pas suffisant lorsque la glycémie en début de nuit est plus basse. Par ailleurs, il a été démontré que la glycémie au coucher est un paramètre important de la qualité du profil des glycémies suivantes et qu il existe une corrélation entre la glycémie au coucher, le profil des glycémies nocturnes et la glycémie au réveil (79). La normalisation de la glycémie au coucher est donc une des étapes importante pour corriger les glycémies nocturnes. Mais si on augmente le bolus du soir pour corriger la glycémie au coucher, il ne faut pas, au vue des résultats précédents, diminuer le débit de base ; il faudra au contraire probablement l augmenter.

54 Aucune étude antérieure ne rapporte de méthode d analyse des données utilisée par les équipes médicales alors que cela pourrait aider à l optimisation de la prise en charge des patients. Au décours de ce travail et au vu des différents résultats, il nous apparait important de porter une attention particulière aux tracés nocturnes et à l analyse du débit de base dans un 1 er temps. Pour qu elle soit facilitée, cette analyse pourrait se faire à partir du tracé de la glycémie moyenne établi par le logiciel CareLink Pro sur la période souhaitée, même si cette hypothèse mérite des analyses complémentaires pour être confirmée. Dans un 2 ème temps, s il apparait difficile d adapter le traitement à partir des courbes de glycémies au moment des repas par manque de lisibilité, l analyse des profils glycémiques au moment des repas semble intéressante pour rechercher et corriger des écarts de prise en charge ou évaluer la qualité d un repas en fonction des pics glycémiques et délivrer des conseils diététiques adaptés afin d améliorer le contrôle des glycémies. Ainsi, comme nous avons pu le voir dans cette étude, la simple réalisation d un bolus synchronisé avec le début du repas ou l application de conseils diététiques au petit déjeuner peuvent permettre une amélioration des pics glycémiques. Aucune consigne d interprétation n a été donnée au patient avant de débuter les enregistrements afin de l aider au quotidien dans l analyse des données, puisqu aucun algorithme n est à ce jour validé. De nombreux patients ont tout de même réalisé des bolus correctifs en cas d hyperglycémie, souvent inadaptés et parfois au prix d hypoglycémies. Il est donc indispensable de revoir avec les patients la durée d action de l insuline et le principe d insuline active et d évaluer avec eux la dose approximative de leurs bolus correctifs lors de l initiation de la lecture de la glycémie en continu. Par contre, certains travaux ont proposé aux patients des consignes pour corriger la glycémie. L étude EVADIAC laisse suggérer que des patients bien formés à l utilisation des capteurs et à l analyse des données améliorent significativement leur HbA1C, même en l absence d encadrement par une équipe médicale. Ainsi, après une formation approfondie initiale identique, l amélioration de l HbA1C est identique dans le groupe de patients gérant de manière autonome les enregistrements de la glycémie et dans le groupe de patient encadrés par l équipe médicale et cette amélioration est plus importante chez les patients ayant acquis correctement les consignes d interprétation des tracés (48). Mais cette mise en application

55 semble difficile et contraignante au quotidien, comme le souligne l étude du DirectNet Study Group, qui montre une diminution de moitié de l utilisation des algorithmes de correction à 3 mois de leur mise en place chez les enfants et les adolescents (70). La perspective d intégrer à la lecture continue de la glycémie un système informatique capable de proposer des avis thérapeutiques pourrait donc aider le patient à analyser facilement les données de la glycémie enregistrées. Le développement actuel d algorithmes prédictifs de l évolution glycémique au vue des données recueillies et de modèles d interprétation des données aboutissant à des suggestions d adaptation thérapeutique préfigure donc un accroissement des bénéfices de la lecture de la glycémie en continu au prix de moindres contraintes. Une seconde perspective de la lecture de la glycémie en continu est son intégration dans des modèles d insulinothérapie en «boucle fermée» (ou pancréas artificiels) capables de délivrer l insuline de manière automatisée en fonction des données de la glycémie recueillies et de ses tendances de variation (80). Ces modèles ont déjà démontré leur sécurité d utilisation et leur efficacité, notamment dans la prévention des hypoglycémies nocturnes, chez l adulte, l enfant et l adolescent en milieu hospitalier (81,82) et les premières évaluations en ambulatoire sont très encourageantes (83). La lecture de la glycémie en continu n en est donc qu à une étape initiale de son application clinique et ses perspectives de développement conduiront à d autres recommandations d utilisation dans un futur proche.

56 IV) CONCLUSION Cette 1 ère expérience d utilisation des systèmes de lecture de la glycémie en continu s avère riche en enseignement, même s il n y a pas eu d amélioration du contrôle métabolique. D une part, elle permet d apporter des modifications au protocole de mise en place de la lecture de la glycémie en continu concernant : - la sélection des patients et l importance de leur motivation pour la prise en charge de leur diabète et l amélioration de leur contrôle métabolique ; - la séance d éducation initiale et la nécessité d insister davantage sur la durée de port du capteur et la qualité de la calibration ; - le suivi des patients et la nécessité d un suivi plus rapproché le 1 er mois avec une consultation 7 à 15j après la pose du 1 er capteur pour reprendre les points abordés lors de la séance d éducation initiale, et une évaluation rigoureuse de l utilisation du capteur après une période d essai d un mois pour décider de la poursuite, ou non, des enregistrements. D autre part, une analyse attentive des tracés de la glycémie, notamment par période de la journée, a permis de montrer l importance de la réalisation du bolus en début de repas, l impact de la qualité du repas sur le profil des glycémies et d étudier de manière approfondie les tracés nocturnes de la glycémie et le débit de base. C est sur ces points que devrait se focaliser dans un 1 er temps la lecture et l analyse des tracés de la glycémie pour essayer d améliorer le contrôle des glycémies. L intérêt des informations fournies par la lecture de la glycémie en continu et son bénéfice potentiel sur le contrôle métabolique font de ces systèmes d enregistrement de la glycémie en temps réel un outil d actualité dans la prise en charge du diabète de type 1. Mais c est leur intégration dans des modèles d insulinothérapie en «boucle fermée» capables de délivrer l insuline de manière automatisée en fonction des données de la glycémie et de ses tendances de variation qui devrait révolutionner la prise en charge du diabète dans les années à venir.

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67 Tableau 1 : Caractéristiques des patients Age (années) Sexe Durée diabète (années) Durée pompe à insuline (années) Dose d insuline (UI/kg/j) HbA1C initiale HypoG mineures fréquentes* HypoG problématiques pour le patient** Nombre d hypog sévères dans les 6 derniers mois 1 18,4 F 9,9 1,7 1,23 8,6 Non Non ,3 F 8,3 3,3 0,88 8,6 Non Oui ,6 F 12,1 1,9 0,93 7,4 Non Non ,6 M 10 3,4 0,65 7,7 Oui Non ,5 M 9,6 4,1 1,05 7,6 Oui Non 0 6 9,4 M 7,4 1,6 0,98 8,3 Oui Oui ,1 F 8,2 2,4 1,09 8,8 Oui Non ,4 M 11 1,1 1,37 8,6 Oui Non ,6 F 7,9 0,9 0,89 8,0 Non Non ,1 M 9,3 9,3 0,90 7,4 Oui Oui ,8 M 9 8,3 0,83 5,9 Oui Oui ,7 M 10,2 3,3 1,13 7,9 Non Non ,2 F 8,6 1,3 1,00 10,3 Non Oui ,3 M 5,4 1,7 0,89 9,5 Non Oui ,2 M 9,1 3,8 0,83 8 Non Non ,8 M 9 1,5 0,90 7,6 Non Non M 8,9 0,3 1,15 7,8 Oui Oui ,8 F 8,3 0,3 1,35 7,9 Oui Non ,9 F 2,5 0,9 0,89 9,0 Oui Non ,9 F 5,9 1,3 0,93 9,3 Non Non 0 Moy 13,9 (+ 2,6) 8,5 (+ 2,1) 2,6 (+ 2,4) 0,99 (+ 0,18) 8,1 (+ 0,9) - - Moy = Moyenne ; HypoG = Hypoglycémie *Hypoglycémies fréquentes = plusieurs épisodes par semaine ** Hypoglycémies problématiques pour le patient = Hypoglycémies considérées comme un problème très important ou majeur par le patient ou ses parents

68 Tableau 2 : Réglages des alarmes et des alertes Patients Au décours du 1 er mois Au décours du 2 ème mois Au décours du 3 ème mois 1 Alerte hypoglycémie 0 0 Alerte prédictive hypoglycémie 2 Alerte prédictive hyperglycémie Alerte prédictive hypoglycémie Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie la nuit Alerte prédictive hyperglycémie Alerte hypoglycémie Alerte prédictive hypoglycémie Alerte hypoglycémie Alerte prédictive hypoglycémie Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie la nuit Alerte prédictive hyperglycémie 7 Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie 8 Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie la nuit Alerte hypoglycémie la nuit 9 Alerte hypoglycémie la nuit Alerte prédictive hypoglycémie Alerte hypoglycémie Alerte hypoglycémie la nuit 12 Alerte prédictive hypoglycémie 0 Alerte hypoglycémie la nuit Alerte prédictive hyperglycémie 13 Alerte prédictive hypoglycémie 0 0 Alerte prédictive hyperglycémie Alerte prédictive hypoglycémie 0 0 Alerte prédictive hyperglycémie Alerte prédictive hypoglycémie Alerte prédictive hypoglycémie 0 Alerte prédictive hyperglycémie Alerte prédictive hyperglycémie 18 Alerte prédictive hypoglycémie 0 0

69 Tableau 3 : Evolution des paramètres de l équilibre de la glycémie M1 M2 M3 p Moyenne glycémie capteur (mg/dl) 165 (+ 25) 169 (+ 25) 166 (+ 33) NS Variabilité des glycémies (mg/dl) 72 (+ 15) 685 (+ 12) 71 (+ 16) NS AUC > 180mg/dl 25,6 (+ 17,6) 24,9 (+ 14,4) 26,1 (+ 20,1) NS AUC < 60mg/dl 0,56 (+ 0,6) 0,37 (+ 0,37) 0,51 (+ 0,48) NS

70 Tableau 4 : Modification des débits de base Patients M1 M2 M3 Pour le mois suivant UI/h 1.1 UI/h 1.2 UI/h 1.2 UI/h UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 1.0 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 0.7 UI/h 0.7 UI/h* 0.5 UI/h UI/h 1.05 UI/h 1.05 UI/h 1.05 UI/h UI/h 0.45 UI/h 0.55 UI/h 0.55 UI/h UI/h 0.7 UI/h 0.7 UI/h** 0.7 UI/h UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 1.10 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 0-4h : 0,8 UI/h 4-7h30: 0,75 UI/h 11 0,38 UI/h 0-4h : 0,35 UI/h 4-18h : 0,375UI/h 0.65 UI/h 0-7h30 : 0,7 UI/h 0,4 UI/h 0-2h : 0,35 UI/h 2-4h : 0,2UI/h 4-6h30 : 0,325 UI/h 6h30-7h : 0,475 UI/h 0.62 UI/h 0-7h30: 0,7 UI/h 0,4 UI/h 0-2h: 0,35 UI/h 2-4h: 0,2 UI/h 4-6h30: 0,325 UI/h 6h30-7h: 0,475 UI/h 0.7 UI/h 0-7h30: 0,7 UI/h 0,38 UI/h 0-1h: 0,325 UI/h 1-2h : 0,45 UI/h 2-4h: 0,225 UI/h 4-6h: 0,325 UI/h 6h-7h: 0,45 UI/h UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 1.4 UI/h 1.4 UI/h 1.4 UI/h UI/h 1.2 UI/h 1.3 UI/h 1.25 UI/h UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h 1.1 UI/h UI/h 0.75 UI/h 0.8 UI/h 0.65 UI/h UI/h 0.85 UI/h 0.75 UI/h 0.8 UI/h UI/h 0-3h : 1,2 UI/h 3-8h : 1,4 UI/h 8-0h : 1,2 UI/h * diminution à 0.6 UI/h non faite **augmentation à 0.8 UI/h non faite 1.22 UI/h 0-3h : 1,2 UI/h 3-8h : 1,3 UI/h 8-0h : 1,2 UI/h 1.26 UI/h 0-3h : 1,2 UI/h 3-8h : 1,5 UI/h 8-0h : 1,2 UI/h 1.3 UI/h 0-3h : 1,2 UI/h 3-8h : 1,7 UI/h 8-0h : 1,2 UI/h

71 Tableau 5: Difficultés rencontrées dans la gestion du diabète avant et après utilisation de la lecture de la glycémie en continu Avant A 2 mois Nombre de patients Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord J ai des difficultés à équilibrer mon diabète J ai moins de difficultés à équilibrer mon diabète Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord J ai des difficultés à décider mon débit de base J ai des difficultés à décider la dose du bolus du petit déjeuner J ai des difficultés à décider la dose du bolus du déjeuner J ai des difficultés à décider la dose du bolus du diner J hésite à augmenter mon débit de base à cause de la peur de l hypoglycémie J hésite à augmenter mes bolus à cause de la peur de l hypoglycémie Mes glycémies sont très variables dans la journée Mes glycémies sont très variables d un jour à l autre J ai moins de difficultés à décider du débit de base J ai moins de difficultés pour décider de la dose du bolus du petit déjeuner J ai moins de difficultés pour décider de la dose du bolus du déjeuner J ai moins de difficultés à décider de la dose du bolus du diner J hésite moins à augmenter mon débit de base à cause de la peur de l hypoglycémie J hésite moins à augmenter mes bolus à cause de la peur de l hypoglycémie Mes glycémies son moins variables dans la journée Mes glycémies sont moins variables d un jour à l autre

72 Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Assez d accord Complètement d accord Cela m ennuie de mesurer ma glycémie et je ne le fait pas assez souvent Je ne sais pas quel est l effet de l insuline sur ma glycémie Je ne sais pas quel est l effet de mes repas sur ma glycémie Je ne sais pas quel est l effet de mon activité physique sur ma glycémie Cela m ennuie moins de mesurer ma glycémie car j ai compris son utilité J ai mieux compris quel est l effet de l insuline sur ma glycémie J ai mieux compris quel est l effet de mes repas sur ma glycémie J ai mieux compris quel est l effet de mon activité physique sur ma glycémie

73 Tableau 6: Informations apportées par la lecture de la glycémie en continu à 1 et 3 mois A 1 mois A 3 mois Nombre de patients ayant répondu Je comprends pourquoi ma glycémie varie dans la journée Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord (17,6%) (82,4%) (22,2%) (77,8%) Je comprends mieux pourquoi la glycémie varie d un jour à l autre Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Le CGM me montre que je dois modifier ma dose de basale Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Le CGM me montre que je dois modifier mon(mes) bolus Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Je comprends mieux comment me resucrer après une hypoglycémie Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Je comprends mieux ce que fait l insuline sur ma glycémie Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Je comprends mieux l effet des différents aliments sur ma glycémie Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord Je comprends mieux l effet de l activité sportive sur ma glycémie Pas d accord du tout Pas vraiment d accord Soit total des enfants non d accord Assez d accord Complètement d accord Soit total des enfants d accord (29,4%) (70,6%) (29,4%) (70,6%) (41,2%) (58,8%) (29,4%) (70,6%) (17,6%) (82,4%) (11,8%) (88,2%) 0 5 5(29,4%) (70,6%) (27,8%) (72,2%) (38,9%) (61,1%) (5,6%) (94,4%) (22,2%) (77,8%) 1 3 4(22,2%) (77,8%) (11,1%) (88,9%) (11,1%) (88,9%)

74 Figure 1: Evolution de l HbA1C moyenne

75 Figure 2 : Evolution individuelle des HbA1C HbA1C initiale HbA1C à M2 HbA1C à M3 HbA1C à M6 1 8,6 9,7 9,8 9,4 2 8,6 7,6 7,5 7,7 3 7,4 8,1 7,4 7,7 4 7,7 8,7 8,5 8,5 5 7,6 7,6 6,9 7,4 6 8,3 8,5 7,9 7,5 7 8,8 8,8 8,5 8,9 8 8,6 7,1 7,2 9, ,3 8,3 8,5 10 7,7 7,7 7,3 7,5 11 5,9 6,4 6 6,5 12 7,9 8,9 9,6 9, ,3 10,3 10,4 9,9 14 8,7 8,6 8, ,9 8,3 7,9 16 7,6 8,7 8,4 9,0 17 7,8 8,5 8,5 9,7 18 7,9 8,6 8,6 7,5

76 Figure 3 : Courbes de la glycémie en cas d oubli ou de décalage des bolus d insuline au moment des repas

77 Figure 4 : Courbes de glycémie en cas d ajout de fibres au petit déjeuner Sans fruit Figure 5a : Effet du fruit frais sur le profil glycémique Avec fruit Céréales Biscuits Figure 5b : Comparaison des courbes de la glycémie lors de la prise de céréales et de biscuits riches en fibres au petit déjeuner

78 Figure 5 : Evaluation du resucrage après une hypoglycémie Figure 5a : Resucrage parfait à distance d un repas Figure 5b : Resucrage excessif Figure 5c : Arrêt pompe à insuline

79 Figure 5d : Attitude correcte de resucrage avant un repas Figure 5e : Décalage du bolus après le repas Figure 5f : Resucrage au cours d un repas sans réalisation de bolus d insuline

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