Générique ou Non dans la Greffe

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2 Vendredi 20 février 2015 Générique ou Non dans la Greffe Christian Coursol Pharmacien Hôpital Royal Victoria Centre Universitaire de Santé McGill

3 Plan de Présentation Médicaments Génériques Normes de Santé Canada et Bioéquivalence 101 La Substitution Générique en Pharmacie Expérience Clinique avec Immunosuppresseurs Génériques Conclusion

4 Les Médicaments Génériques

5 Les Médicaments Génériques Le coût total des dépenses en médicament d ordonnance au Canada est de 22,2 milliards $ Les médicaments génériques représentent 66% des ordonnances au Canada pour 23,5% de la part des ventes Prix moyen d une ordonnance d un médicament de marque s élève à 80,88 $ par opposition à un médicament générique qui s élève à 22,11 $ (données 2013)

6 La situation au Québec Médicaments immunosuppresseurs (tacrolimus, cyclosporine et sirolimus) représentent (RAMQ 2013) 72,792 réclamations Remboursement 9,941,733$ Volonté du Ministre de la Santé de recentrer la priorité sur le remboursement de médicaments génériques

7 Immunosuppresseurs et Génériques X

8 Normes Santé Canada et Bioéquivalence 101

9 Terminologie Bioéquivalence État de deux médicaments qui présentent des critères de biodisponibilité identique chez un même individu en dose unique ou en doses répétées Équivalence Thérapeutique Des médicaments qui produisent des effets thérapeutiques essentiellement identiques aux mêmes sujets à la même dose Souvent assumée sur la base de la bioéquivalence Ce ne sont pas des synonymes Pose peu de problèmes pour la plupart des médicaments, mais l équivalence thérapeutique peut être difficile à assurer dans certains cas

10 Exigences de Santé Canada pour les Médicaments Génériques Études effectuées chez 18 à 36 adultes en santé après 1 seule dose orale de chaque médicament en chassé-croisé 2 tests sont requis afin de déterminer l équivalence SSC (surface sous la courbe) : l absorption ou exposition dans le corps Cmax (concentration maximale) : degré ou vitesse de l absorption dans le corps Le médicament générique doit démontrer une bioéquivalence au produit original (médicament de référence) Dans le contexte d un médicament à dose critique, les limites d acceptation sont plus sévères Prendre en considération qu une petite différence dans l exposition du médicament dans le corps peut résulter à des conséquences plus sérieuses versus les médicaments non-critiques Il est aussi suggéré d effectuer ces études d équivalence dans la population malade (les patients qui prendront ces médicaments), mais ce n est pas fait en pratique

11 Normes d Acceptation de Bioéquivalence

12 Limites Potentielles des Normes de Bioéquivalence

13 Substitution Acceptable? Pharmacie Jean-Coutu Pharmacie Jean-Coutu Pharmacie Jean-Coutu Générique A Générique B Générique A Tacrolimus 6,5 mg PO BID Générique A 0,5mg Générique B 1mg Original 5mg Générique A 0,5mg Générique B 1mg Original 5mg Générique A 0,5mg Générique A 1mg Original 5mg Pharmacie Uniprix Pharmacie Uniprix Pharmacie Familiprix Générique C Générique B Générique A Générique B 0,5mg Générique C 1mg Original 5mg Générique B 0,5mg Générique B 1mg Original 5mg Original 0,5mg Générique A 1mg Original 5mg

14 La Substitution Générique en Pharmacie

15 Guide sur la Substitution en Pharmacie Élaboré par l Ordre des Pharmaciens du Québec en 1994 Le pharmacien doit tenir compte des facteurs suivants : Considérations pour le patient État clinique / maladie Facteurs spécifiques (adhérence ou acceptabilité, mode de vie, etc) Considérations pour le médicament Équivalence thérapeutique S il s agit d une initiation ou une poursuite d une pharmacothérapie Liste de médicaments qui ne rencontrent pas la définition d équivalence thérapeutique (lithium, insulines, lévothyroxine, griséofulvine, etc)

16 Caractéristiques des Patients Greffés Population de patients vulnérables et dont l état clinique est difficile à contrôler Polymédication (profils médicamenteux complexes et chargés) Complications et co-morbidités élevées Risque de rejet variable selon les patients (pas de test qui mesure risque de rejet) Risque de rejet plus élevé dans le temps (plus élevé tôt post-greffe)e Risque plus élevé selon caractéristiques propres au patient : histoire antérieure de rejet, adhérence thérapeutique, receveur multi-organe, greffe antérieure, co-médication, etc Population variée et complexe : pédiatrie, gériatrie, co-infection chronique (VIH, hépatite, etc)

17 Conséquences Cliniques Niveaux SOUS-thérapeutiques (ex : niveaux trop bas) Risque de rejet Perte du greffon (retour dialyse ou mort) Niveaux SUPRA-thérapeutiques (ex : niveaux trop hauts) Risque de toxicité (hypertenstion artérielle, infection, toxicité rénale ou hépatique ou hématologique, cancer, etc) Impacts cliniques différents selon l indicaton Greffe rénale Vs psoriasis ou polyarthrite rhumatoïde

18 Facteurs qui Influencent la Pharmacocinétique des immunosuppresseurs

19 Pharmacologie des Immunosuppresseurs Médicaments à index thérapeutique étroit Dose toxique / Dose minimale efficace Ex : Tacrolimus! Risque de rejet < 5 15 ng/ml < Toxicité Effets pharmacologiques Effets thérapeutiques = immunosuppression Effets toxiques = immunodéficience = infection, cancer Effets indésirables spécifiques aux médicaments Néphrotoxicité, neurotoxicité, dépression hématologique, etc Variations intra et inter-individuelles des concentrations plasmatiques Ex : Mycophenolate Mofetil, Sirolimus

20 Responsabilité Professionnelle du Pharmacien (I) Guide sur la substitution en Pharmacie Contexte d un état critique du patient (ex: greffé rénal) et d un médicament à risque (ex: tacrolimus), la substitution devrait être évitée Servir le médicament prescrit ou continuer avec le médicament utilisé antérieurement Si impossible, avertir le prescripteur du produit utilisé et assurer le suivi approprié Avenue potentielle avec la loi 41? Importance de communication entre professionnels de la santé impacts sur les ressources à prévoir OPQ. Guide sur la Substitution en Pharmacie. Août 1994.

21 Responsabilité Professionnelle du Pharmacien (II) En ce qui a trait à l approvisionnement, le processus de sélection des médicaments tentera de limiter les changements de produits d un fabricant à l autre Impacts sur la gestion des inventaires selon contrats d achats Différentes compagnies selon teneur Médicaments inscrits à l annexe VII Médicament hautement toxique ou ayant un index theŕapeutique e troit Cyclosporine Tacrolimus : refus (2 juin 2014), mais refus inscription générique! OPQ. Guide sur la Substitution en Pharmacie. Août 1994.

22 Expérience Clinique avec les Immunosuppresseurs Génériques

23 Tacrolimus Générique Quelques études ont comparé une formulation générique Vs Prograf Greffe rénale stable > 6mois, 68 patients Respect des normes de bioéquivalence de la FDA / EMA Alloway et al. AJT 2012;12:

24 Les Sous-Populations Étude post-hoc pour évaluer certaines sous-population (afroaméricain, diabétique et corticothérapie) Auteurs concluent que la préparation générique offre une bioéquivalence comparable à la formulation originale Toutefois, les auteurs mentionnent : «As might be expected in a small subpopulations study, there were instances in which individual dose-normalized pharmacokinetic parameters (AUC0-12h, C12, Cmax) or tmax showed a significant variation between the generic and reference preparations in specific subpopulations» Bloom et al. Clin Transplant 2013;27:E685 E693.

25 Le Greffé Âgé Étude ouverte, prospective, randomisée, cross-over chez 25 patients âgés (>60ans) greffés rénal stable (>6-8 semaines) et conversion de dose 1:1 Robertsen et al. Transplantation 2014

26 Substitution Générique en Pratique Substitution mg:mg de Prograf à Sandoz chez 103 greffés rénaux stables (746 C0) 1 43/103 nécessitent un ajustement de dose Substitution mg:mg de Prograf à Sandoz chez 234 greffés rénaux, foie ou cœur stables 2 Ø changement significatif des niveaux pré-dose 10% (21/234) changement de niveau pré-dose de >50% 15,5% (36/234) besoin d un ajustement de dose Les auteurs soulignent l importance du suivi thérapeutique lors du passage d une formulation à une autre afin de maintenir des niveaux cibles 1 Momper et al. AJT Spence et al. Pharmacotherapy 2012;32(11):981-7

27 Conséquences Cliniques Augmentation de l incidence de rejet et d hypomagnésémie avec générique de tacrolimus IL-2 Alemtuzumab Brand Brand Brand Brand Generic 13,6 % 8,1 % 6,3 % 4,1 % 18,1 % 18,1 % 11,8 % 9,2 % 11,4 % 20,2 % Hauch et al. Abstract#B1003

28 Dommages Collatéraux Adhérence Thérapeutique La non-adhérence est prévalente chez les greffés (22,6%) 1 et augmente de 7 fois le risque d échec du greffon 2 Étude américaine (Kesselheim et al, 2014) démontre que les patients arrêtent leur traitement lorsque : les comprimés changent de couleur (34%) ou les comprimés changent de forme (66%) Erreurs Médicamenteuses Prescription par nom générique ne discrimine pas facilement une formulation (tacrolimus Prograf Vs Advagraf, mycophenolate Vs mycophenolic) Réserves de médicaments des patients (décident de re-débuter la formulation des derniers mois car changement de dose) 1 Denhaerynck et al. Transplant Int 2005;18: Butler J, et al. Transplant 2004;77:769 76

29 Substitution Générique d un Immunosuppresseur La substitution d un médicament ne doit jamais se faire de façon systématique. La décision de substituer doit toujours être individualisée La substitution générique des immunosuppresseurs chez les patients greffés d organes solides ne doit pas se faire sans avertir le prescripteur (et le patient!) et il est essentiel d assurer un suivi approprié Implique une communication et une collaboration inter-disciplinaire étroite entre pharmacien - infirmière - médecin Devrait éviter et limiter le nombre de changements de marque Nécessite une prise en charge du patient en s assurant d un suivi des niveaux sanguins des immunosuppresseurs Modèle lors d un passage Prograf à Advagraf?