2 gélules/jour durant 3 mois pour guérir l hépatite C : l hépatologie enfin à la portée de tous les gastro-entérologues

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1 2 gélules/jour durant mois pour guérir l hépatite C : l hépatologie enfin à la portée de tous les gastro-entérologues H. Fontaine, Unité d Hépatologie Médicale (Pr S. Pol), Hôpital Cochin Molécules en développement en 201 Nucleotide NS5B Polymerase DAA comnations (17) Preclinical Inhitors (1) Nucleoside BI Phase I NS5B Polymerase Japon Tonbacco Inhitors (11) R06 (Roche) Phase II VX 15 Medivir (Tibotec) ROCHE Others (6) Vitamine D (Vertex) Pan Nitazoxamide Vertex IDX 18 GLS99 (GSK) Abbott BI Phase III génotypiques Gilead Méricitane (Idenix) PSI-661 Miravisen Celgosivir Pan (Pharmasset) IFN λ BMS (Roche /pharmasset) Filed Biocryst Cyclophilin. I (2) Bavituximab génotypiques(zymogen/novartis) Sofosbuvir INX 189 (Inhitrex) Silinine Deo025/ Taribavirin Gilead NIM811 BMS79125 SCY-85 (Valeant) ABTFilibuvir (Novartis) (BMS) Daclatasvir Telaprevir ABT072 (PFE) MK- ACH-2928 (BMS) (Vertex/JJ) AZD-7295 ABT267 Boceprevir (ABT) (MSD) (Acillion) GS919 (AZN) (MSD) BI IDX 75 PPI- Ledipasvir Simeprévir Faldaprevir (BI) 0 Vx2 (Idenix) MSD 61 (Tibotec/JJ) (Vertex) RG78 BMS 829 (BI) ANA598 ABT50 Idenix (Gilead (Roche) Pluri (ABT) (Anadys) Vertex Asunaprevir ) TMC génotypiques Pluri MK7009 génotypiques PPI-11 Danoprevir (BMS) (Tibotec) (MSD) (Roche/Intermune) A8709 GSK EDP-29 Sauf G (Abbott) (Enanta) MK5172 GENOTYPE VX-9161 GS9256GS951 VBY-76 (MSD) (Gilead) (Gilead) ACH268 VX-759 VX-985 (Achillion) NS5A inhitors (1) (Vertex) VX-81 AVL-192 Non NucNS5B (Vertex) AVL-181 (Avila) Polymerase inhitors (12) (Avila) NS/A Protease inhitors (19) Bourlière M et al. Ther Adv Infect A quoi ressemble le traitement idéal? Facile à prendre Peu de comprimés, 1 prise par jour Efficacité Efficacité importante chez les patients difficiles à traiter (cirrhotiques, non répondeurs) Tout Oral PegIFN/RBV remplacé par un nouveau pillier du traitement en évitant le risque de résistance Traitement Simple Durée courte, sans régles d arrêt Efficacité pan-génotypique Traitement utilisé quelque soit le génotype Bien toléré Effets indésirables peu fréquents et gérables

2 De quoi dispose-t-on en septembre 201? SOFOSBUVIR 1 cp00 mg/j DACLATASVIR 1 cpà 60 mg/j SIMEPREVIR 1 cpà 150 mg/j Inhiteur nucléosidique de la NS5b Génotypes 1,2,,,5,6 Barrière de résistance +++ Interactions médicamenteuses rares Inhiteur de la NS5a Génotypes 1,2,,,5,6 Barrière de résistance + Interactions médicamenteuses moyennes Inhiteur de protéase Génotypes 1,2,,5,6 Barrière de résistance + Interactions médicamenteuses fréquentes À prendre pendant le repas, très bonne tolérance Pour obtenir quel résultat? Globalement 90 % de réponse virologique prolongée définie par un ARN indétectable après l arrêt du traitement Efficacité plus faible chez les patients cirrhotiques : 80 % Identique chez les patients mono-infectés VHC ou VIH-VHC Excellente tolérance, même chez les patients ayant une cirrhose décompensée Dans quel cadre? AMM SOFOSBUVIR SIMEPREVIR DACLATASVIR

3 Indiqué et remboursé chez quels patients? Patients adultes atteints d infection virale C chronique Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose F/ ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n y a pas d alternatives thérapeutiques appropriées Ou sur liste d attente de transplantation hépatique (et rénale pour le daclatasvir) Ou avec une récurrence de l infection par le VHC agressive après transplantation hépatique Comment les associer? Interféron pégylé Sofosbuvir Siméprévir Daclatasvir or not ribavirine? Interféron pégylé Sofosbuvir Daclatasvir Siméprévir

4 Avis d expert AFEF Recommandations 201 : AASLD en mars EASL en avril Avis d expert de l AFEF disponible sur leur site 1 version réalisée début 201 réactualisée en mai 201 prévue fin 201 En fonction du virus et du patient : génotype naïf et rechuteur OU en échec d un traitement précédent Génotype 1 à et bocé/télaprevir (80-90 %) ( %) 12 à 2 semaines ( %) 2 semaines ( %) Sofos-Simé ( %) Sofos-Simé ( %) Génotype 2 à (91 %) 16 semaines (90 %) ()

5 Génotype à (8- %) 2 semaines (87-92 %) 2 semaines ( %) Génotype à () 2 semaines (95 %) 2 semaines (9 %) Sofos-Simé Sofos-Simé Génotype 5 ou 6 à ( %)

6 Conditions de prescription et de délivrance Prescription hospitalière par les hépato-gastroentérologues, infectiologues et internistes Délivrance uniquement en pharmacie hospitalière Pour 28 à jours seulement Attention à la disponilité du patient Principales interactions médicamenteuses Sofosbuvir Daclatasvir Siméprévir Modafinil Anti-épileptiques Anti-tuberculeux Millepertuis Jus de pamplemousse Digoxine Hypolipémiants Rifampicine Antifongiques ARV (atazanavir, efavirenz, lopinavir) : modifier les posologies Jus de pamplemousse Anti-arythmiques Hypolipémiants Anti-tuberculeux Erythromycine, clarythromycine, antifongiques ARV(beaucoup ) Millepertuis, chardon marie Jus de pamplemousse Suivi La tolérance dépend de l association à l Interféron et/ou la ribavirine Mais attention aux patients traités sans interféron : Hépatopathies plus sévères Plus de co-mordités Surveillance attentive nécessaire Importance majeure de la compliance Sensiliser les patients au prix (ne pas perdre les médicaments, compliance )

7 Questions à résoudre? Durée optimale de traitement? Utilité de la cinétique virale précoce? Place de la ribavirine? Que faire chez les rechuteursà ces nouveaux traitements? Et entôt? ION vs 2 sem. G1 naïfs ION vs 2 sem. Prétraités G1 Etudes sofosbuvir/ledipasvir + RBV ION- 8 vs 12 sem. G1 naïfs non cirrhotiques + RBV + RBV + RBV + RBV + RBV 98 % 97 % 9 % 9 % 9 % 95 % RVS sem. Très grande efficacité de la thérapie SOF + RBV avec ou sans RBV, pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques 2 semaines chez les NR cirrhotiques et si Child B ribavirinechez les G 1 Mangia A, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O16 actualisé 2 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O109 actualisé Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O56 actualisé

8 Etudes de phase III de la comnaison ABT50/r, omtasvir (ABT 267) et dasabuvir(abt )(D) pour les G1 Etude Profil des patients Traitement RVS12 SAPPHIRE-I de traitements (n = 61) D + RBV (n = 7) SAPPHIRE-II Prétraités (n = 9) D + RBV (n = 297) PEARL-II GT1b prétraités (n = 179) D + RBV (n = 88) D (n = 91) % PEARL-III GTb1 naïfs de traitements (n = 19) D + RBV (n = 210) D (n = 209) PEARL-IV GT1a naïfs de traitements (n = 5) D + RBV (n = ) D (n = 205) 97% 90% D + RBV, 12 sem. 92 % TURQUOISE-II GT1 avec cirrhose compensée naïfs (n = 208) (12& 2 semaines) et prétraités(n = 80) D + RBV, 2 sem. (n = 172) D = comnaison d ABT-50/ritonavir (150/ mg) co-formulaté avec l omtasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour et le dasabuvir (ABT-) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids EASL 201 Comnaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 naïfs RVS chez G1 naïfs cirrhotiques 9 9 G1a 92,2 92,9 G1b AfdhalN, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O16 actualisé Mangia A, Italie, EASL 201, Abs. O16 actualisé LawitzE, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O165, actualisé EversonGT, Etats-Unis, AASLD 201, Abs. LB1, actualisé 80 Comnaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 prétraités RVS chez G1 cirrhotiques prétraités G1a , 80 G1b 92,9 85, ou non répondeurs ou tri Rechute R Partiel R Nul Rechute R Partiel R Nul R Nul R Nul Afdhal N, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O16 actualisé Mangia A, Italie, EASL 201, Abs. O16 actualisé Lawitz E, Etats-Unis, EASL 201, Abs. O165, actualisé

9 Conclusions On peut traiter facilement et de façon efficace 80 à 90 % des patients infectés par le VHC Mais à quel prix? Il restera 10 à 20 % de patients en échec Co-existence de plusieurs comnaisons Amélioration de la mordité-mortalité de l infection par le VHC Attention à ne pas oublier : 1. Suivi des patients cirrhotiques même guéris virologiquement 2. Prise en charge des co-mordités (alcool et facteurs de risque métabolique ). Mesures de prévention pour éviter les re-contaminations