Acupuncture et fatigue chez les patients cancéreux : confrontation entre les essais cliniques et les mécanismes d action par l imagerie fonctionnelle.

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1 Dr Olivier Cuignet Acupuncture et fatigue chez les patients cancéreux : confrontation entre les essais cliniques et les mécanismes d action par l imagerie fonctionnelle. Résumé. La fatigue liée au cancer est d origine multifactorielle. Elle potentialise les autres effets invalidants du cancer comme le syndrome anxio-dépressif ou la douleur. Elle pourrait en outre augmenter le taux de récidive de cancer des patients. Son traitement conventionnel pharmacologique ou psychologique n a pas montré de niveau de preuve suffisant à ce jour. L acupuncture a démontré une amélioration des scores de fatigue aux alentours de 30 selon les différentes études randomisées contrôlées. Cependant, lorsqu elles sont comparées, les acupunctures factice et réelle exercent le même effet sur les scores de fatigue. Ceci vient du fait que trop souvent les points utilisés dans les études sont des points non spécifiques à la fatigue et que même l acupuncture factice exerce un effet sur le cerveau. Cependant, une meilleure compréhension des mécanismes provoquant la fatigue au niveau cérébral permet de comprendre comment cette fatigue est provoquée par différents mécanismes et comment adapter un traitement acupunctural. Ainsi, des taux de glutamate augmentés dans l insula signent une hyperactivité des zones en connexion mutuelle dans le cerveau qui se corrigent après un protocole d acupressure stimulante. Lorsque les réserves énergétiques de l insula sont abaissées, c est par contre après un protocole d acupressure relaxante que les scores de fatigue s améliorent et que les réserves en neuromédiateurs énergétiques remontent. Tout ceci dessine de nouvelles perspectives pour le futur qui permettront d adapter le traitement à chaque cause de fatigue diagnostiquée préalablement. Mots clés : Acupuncture cancer oncologie intégrative -chimiothérapie radiothérapie - fatigue résonnance magnétique fonctionnelle cytokines glutamine créatine connectivité cérébrale - acupressure. Introduction. La fatigue est la plainte la plus fréquente chez les patients survivants d un cancer [1]. Elle est en effet rapportée par 45 des patients au cours des traitements de leur cancer et elle persiste chez 30 des patients jusqu à plusieurs années après la fin de ces traitements, que ce soit aux USA [2] ou en Europe [3]. Les origines de la fatigue liée au cancer sont multiple : outre les raisons éventuelles d une fatigue normale (activité physique, problèmes préalables de santé), la lourdeur des traitements du cancer, le stress engendré, les déplacements occasionnés s ajoutent à la fatigue psychique liée aux soucis, la ruminations par rapport au cancer et à son impact sur la famille, le milieu professionnel et le quotidien. Par ailleurs, les patients décrivent une fatigue propre au cancer, beaucoup plus invalidante que les autres causes de fatigue et qui les potentialise [1]. De manière plus générale, la fatigue a un impact négatif sur toutes les fonctions de l organisme du patient cancéreux. Elle aggrave aussi les autres effets négatifs secondaires au cancer (douleurs, syndrome anxio-dépressif, insomnies,...) [4]. Dernièrement, la fatigue est incriminée comme possible prédicteur de récurrence du cancer. Son absence est en effet un facteur indépendant fortement prédicteur de survie. Ainsi, elle renforce la valeur pronostique des marqueurs biologiques traditionnels (CEA, CA 125, ) après cancer du sein [5], de gliome à haut grade de malignité [6], du cancer de l œsophage [7], de la prostate [8] ou de myélodysplasies [9]. Les traitements sont soit pharmacologiques, basés sur l exercice ou sur des thérapies psychologiques comportementales [10]. Cependant, qu ils soient psycho-stimulants ou à base de corticoïdes, les traitements pharmacologiques sont grevés d effets secondaires significatifs. Leur efficacité n a pas non plus été démontrée à ce jour avec un niveau de preuve suffisant pour qu ils soient recommandés systématiquement. Il en va de même pour les thérapies psychologiques pour lesquelles le coût et la disponibilité de praticiens formés peuvent aussi représenter un obstacle supplémentaire. L exercice est unanimement reconnu comme bénéfique mais la fatigue elle-même ou la nécessité de se déplacer pour rencontrer un programme adapté sont autant de barrières empêchant souvent sa mise en pratique. Tout ceci explique pourquoi les patients cancéreux souffrant de fatigue recourent aux thérapies alternatives

2 comme l acupuncture (78 contre 77 pour l anxiété ou la dépression) [11]. 2. Etudes contrôlées randomisées (ECR) en acupuncture/ acupressure. On dénombre 14 ECR étudiant une population très hétérogène de patients cancéreux présentant de la fatigue puisque l origine des cancers y est variée et qu elles étudient les effets de l acupuncture pendant ou après la fin des traitements (table1). TABLE 1. ETUDES CONTROLEES RANDOMISEES Types de cancer Per traitement Post-traitement Palliatif Poumon 1 Leucémie (pédiatrie) 1 Ovaire 1 Sein 2 6 Plusieurs 2 1 Les 5 ECR concernant les effets de l acupuncture sur la fatigue présentée par les patients au cours de leur traitement regroupent un collectif de 356 patients (table 2). Au delà des différences d échelles d évaluation de la fatigue, d origine des cancers ou de type de protocoles d acupuncture, on retiendra surtout le bénéfice significatif apporté par l acupuncture quand elle est ajoutée aux traitements conventionnels. Cependant, lorsque l acupuncture réelle est comparée à l acupuncture factice, aucune différence significative n est atteinte, même si les 2 traitements améliorent les scores de fatigue de 30 en moyenne. TABLE 2. ETUDES RANDOMISEES CONTROLEES PENDANT TRAITEMENT Typedecancer Popula/on 0thérapie Interven/on Contrôle Résultats Poumon&[12]&& 57& Chimio&0& acupuncture& acupressure& acupuncture&& fac9ce& Sein&[13]&& 27& Radio&0&& acupuncture& acupuncture&& fac9ce& [14]&& 80& Chirurgie& acupressure&+& soins& conven9onnels& Ovaire&[15]&& & 72& Chimio&0&& auriculo&+& soins& conven9onnels& Leucémie&L.A& 120& Chimio&0& acupressure& acupuncture& [16]&& fac9ce& & + : différence statistiquement significative. différence non significative. +&(>&3séances)& 0&(>&6&séances)& 0& +& +& +&(>&1h)& 0&(>&24&h)&

3 Ces conclusions sont identiques lorsque les ECR étudient le bénéfice de l acupuncture pour améliorer la fatigue des survivants d un cancer après traitement chez 876 patients (table 3). Comparée aux traitements conventionnels, l acupuncture ou l acupressure diminuent significativement les scores de fatigues, améliorent les échelles d évaluation de l anxiété ou de la dépression et améliorent significativement la qualité de vie. Cependant, lorsqu on compare l acupuncture verum et sham, aucune différence statistique n est mesurée. TABLE 3. ETUDES CONTROLEES RANDOMISEESAPRES TRAITEMENT DU CANCER typede cancer Sein[17] [18] [19] [20] [21] [22] Mélange [23] Popula/on [24] Interven/on acupressure acupuncture acupuncture acupuncture éduca<on acupuncture acupressure acupuncture 2schémas acupressure acupuncture 2schémas acupressure s<mulante Contrôle acupuncture fac<ce soins conven<onnels autob acupuncture soins conven<onnels acupuncture fac<ce soins conven<onnels acupuncture fac<ce acupressure relaxante Résultats + acupuncture et acupressure _ + 2schémas acupressure + : différence statistiquement significative. différence non significative. _ + acupressure relaxante>2 schémas s<miulants En conclusion, il ressort de ces ECR une réduction significative de 30 en moyenne des scores de fatigue lorsque l acupuncture est proposée en plus des soins conventionnels. Aucun effet secondaire n est rapporté par les auteurs. Comparée à l acupuncture factice, l acupuncture réelle présente un petit effect size. En d autres termes, le nombre de patients à soigner doit être beaucoup plus important pour mettre en évidence une différence significative entre acupuncture réelle et factice. 3. Différences entre acupunctures réelle et factice selon la spécificité des points choisis. L absence d effets de l acupuncture factice est actuellement remise en question car les stimulations tactiles qu elle exerce entraînent des modifications physiologiques significatives, contrairement au placebo [25]. De plus, les récentes études de RMN-f suggèrent qu elle produit des variations d activité dans les régions du cerveau incriminées dans la transmission de la douleur [26]. Il convient donc de redéfinir mieux le principe actif des traitements d acupuncture, véritable acte thérapeutique complexe reposant sur la stimulation somato-sensorielle, l interaction médecin-patient, l attention, la prise en charge de sa propre évolution, Le peu de différences entre acupuncture réelle et factice vient peut-être du fait que dans les ECR, les points utilisés sont très généraux et peu spécifiques à la fatigue selon la Médecine Traditionnelle Chinoise. La figure 1 montre ainsi les points les plus utilisés dans les ECR: E36, zusanli, GI4, hegu, RP6, sanjiao, entre-autres. L étude de Balk [13] est de très bonne qualité méthodologique mais ne montre pas de différence significative dans la réduction des scores de fatigue entre acupuncture réelle et factice. Les patients y reçoivent 2 séances /semaine, pendant 6 semaines et sont évalués après 6 et 10 semaines. Les points choisis sont parmi les plus fréquents et généraux (figure 2). Malgré cela, acupuncture réelle et factice réduisent quand même les scores de fatigue de 30, comme dans les autres ECR. Dans une autre ECR, Zick compare 2 protocoles d acupressure relaxante ou stimulante [24]. Le protocole relaxant réduit les scores de fatigue jusqu à 70 et utilise des points spécifiques, peu fréquemment utilisés dans les autres ECR (figure 3). Cette amélioration inattendue a été confirmée récemment dans une ECR portant sur un très grand nombre de patientes [22]. Il est probable que l effet «dose» après 6 semaines d auto-acupressure quotidienne soit responsable au moins en partie de ces

4 excellents résultats. Cependant, le protocole stimulant -réalisé avec la même répétition quotidienne- ne réduit la fatigue que de 30 mais utilise des points généraux comme les autres ECR. FIGURE 1. HEATMAP DES POINTS UTILISES DANS LES ETUDES SELON LEUR FREQUENCE D UTILISATION FIGURE 2. POINTS D ACUPUNCTURE CHOISIS DANS UNE ETUDE COMPARANT ACUPUNCTURE REELLE ET FACTICE FIGURE 3. POINTS D4ACUPUNCTURE CHOISIS DANS UNE ETUDE RAPPORTANT UNE PLUS GRANDE EFFICACITE (70) POUR REDUIRE LES SCORES DE FATIGUE

5 4. Mécanismes de la fatigue liée au cancer. Les causes de la fatigue secondaire au cancer sont multifactorielles et ont été décrites précédemment mais les modifications au sein de l organisme qui produisent la fatigue restent non encore élucidés. Le modèle le plus communément admis incrimine les concentrations en cytokines et autres marqueurs de la réaction inflammatoire, plus élevées chez les patients survivants d un cancer qui présentent de la fatigue [27]. Ces cytokines passent la barrière hémato-encéphalique et entraînent des modifications d activité de zones du système limbique dont l amygdale, l hippocampe, le cortex préfrontal ou l axe hypothalamo-hypophysaire. Comme dans les modèles bio-psycho-sociaux, ces modifications sont corrélées avec des variations d humeur, d insomnie et de fatigue chronique [28]. Néanmoins, jusqu il y a peu, personne n avait isolé ni les variations d activité des zones cérébrales ni celles des neuromédiateurs provoqués par les cytokines et responsables de la fatigue. C est chose faite avec l étude de Zick qui démontre au niveau de l insula des taux élevés de glutamate (signant une hyperactivité) et du rapport créatine/ [créatine + phospho-créatine] (signant un épuisement des réserves énergétiques) [29]. L insula est une zone du cortex développée chez les grands primates et particulièrement chez l homme. Elle est responsable de l intégration affective, cognitive et mémorielle de tous les stimuli en provenance de la périphérie. L augmentation anormale de son activité a déjà été corrélée avec le développement d états dépressifs et de fatigue chronique [30]. Les auteurs avancent donc l hypothèse que la fatigue liée au cancer peut s expliquer par une hyperactivité et un épuisement énergétique des fonctions du cerveau chargées de l intégration de ce qui nous entoure dans le champ de nos expériences personnelles et de notre conscience. Néanmoins, l augmentation des cytokines plasmatiques et de la glutamine insulaire et la diminution de ses réserves énergétiques sont des marqueurs indépendants. En d autres termes, ils peuvent être associés à des mécanismes différents provoquant la fatigue. Le modèle de fatigue secondaire aux taux élevés de cytokines n explique donc pas toutes les causes de fatigue chez les survivants d un cancer. La même équipe a démontré que la connectivité (càd le fonctionnement conjoint de différentes zones cérébrales qui s associent dans le cadre d une tâche particulière) des survivantes de cancer souffrant de fatigue était augmentée entre des zones différentes que pour les survivantes non fatiguées [31]. Lors du dernier congrès de la Society of Acupuncture Research à Boston en Novembre 2015, Zick et collègues ont exposé les effets de 2 protocoles d acupressure relaxante et stimulante sur la connectivité cérébrale et les neuromédiateurs de 19 patientes survivantes d un cancer dus sein et souffrant de fatigue. Les 2 protocoles utilisent des points repris en figure 4 et auto-administrés pendant 6 semaines à raison de 3 minutes par point. FIGURE 4. PROTOCOLE D ACUPRESSURE RELAXANTE ET STIMULANTE

6 Leurs travaux montrent que l acupressure stimulante réduit de 30 les scores de fatigue et augmente fortement la connectivité de l insula avec des zones du cortex préfrontal en diminuant les concentrations de glutamine (donc l excitation) de l insula. L acupressure relaxante diminue de 70 les scores de fatigue et diminue légèrement la connectivité de l insula en en augmentant les réserves énergétiques (From Zick S. with permission). Ces découvertes ouvrent des perspectives quant à la possibilité de choisir un traitement adapté aux patientes : acupressure stimulante selon que leur fatigue est liée à une excitation trop marquée de leur insula (glutamate élevé à l origine de la connectivité augmentée) ou acupressure relaxante si elle est liée à l épuisement des réserves énergétiques de l insula (rapport créatine/créatine + créatine phosphate augmenté). 5. Conclusions. La fatigue liée au cancer est d origine multifactorielle. Elle potentialise les autres effets invalidants du cancer comme le syndrome anxio-dépressif ou la douleur. Elle pourrait en outre augmenter le taux de récidive de cancer des patients. Son traitement conventionnel pharmacologique ou psychologique n a pas montré de niveau de preuve suffisant à ce jour. L acupuncture a démontré une amélioration des scores de fatigue aux alentours de 30 selon les différentes études randomisées contrôlées. Cependant, lorsqu elles sont comparées, les acupunctures factice et réelle exercent le même effet sur les scores de fatigue. Ceci vient du fait que trop souvent les points utilisés dans les études sont des points non spécifiques à la fatigue et que l acupuncture factice exerce aussi un effet sur le cerveau. Cependant, une meilleure compréhension des mécanismes provoquant la fatigue au niveau cérébral permet de comprendre comment cette fatigue est provoquée par différents mécanismes et comment adapter un traitement acupunctural. Ainsi, des taux de glutamate augmentés dans l insula signent une hyperactivité des zones en connexion mutuelle dans le cerveau qui se corrigent après un protocole d acupressure stimulante. Lorsque les réserves énergétiques de l insula sont abaissées, c est par contre après un protocole d acupressure relaxante que les scores de fatigue s améliorent et que les réserves en neuromédiateurs énergétiques remontent. Tout ceci dessine de nouvelles perspectives pour le futur qui permettront d adapter le traitement à chaque cause de fatigue diagnostiquée préalablement.

7 12. Références. [1]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology. Cancer-Related Fatigue. Version Available from: URL : [2]. Wang XS et al. Cancer. 2014;. 1; 20 (3): [3]. Stone PC, Minton O. Cancer-related fatigue. Eur J Cancer. 2008;44(8): [4]. PQC Cancer Information Summaries Bethseda: National Cancer Institute (US) Aug 28 [5]. Groenvold M et al. Breast cancer Res Treat : [6]. Peters KB. Neurooncology (3): [7]. Stauder MC. Support Care Cancer (2): [8]. Gupta D. BMC Urol [9]. Efficace L. Lancet OncoL l [10]. Blaney et al. Psychooncology. 2013,Dimeo FC. Cancer. 2001;92(6 Suppl): [11]. Triadou P et al. Acupunct & Moxib. 2010;9(4): [12]. A. J. Vickers, D. J. Straus, B. Fearon, and B. R. Cassileth, Acupuncture for postchemotherapy fatigue: a phase II study, Journal of Clinical Oncology, vol. 22, no. 9, pp , 2004 [13]. Balk J, Day R, Rosenzweig M, Beriwal S. Pilot, randomized, modified, double-blind, placebo-controlled trial of acupuncture for cancer-related fatigue. J Soc Integr Oncol. 2009;7(1):4-11. [14]. [15]. [16]. [17]. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. The management of cancer-related fatigue after chemotherapy with acupuncture and acupressure: a randomised controlled trial. Complement Ther Med. 2007;15(4): [18]. Molassiotis A, Bardy J, Finnegan-John J, et al. Acupuncture for cancer- related fatigue in patients with breast cancer: a pragmatic randomized con- trolled trial. J Clin Oncol. 2012;30(36): [19]. [20]. Johnston MF, Hays RD, Subramanian SK, et al. Patient education integrated with acupuncture for relief of cancerrelated fatigue randomized controlled feasibility study. BMC Complement Altern Med. 2011; 11:49. PLoS One. 2012; 7(4):e [PubMed: ] [21]. Smith C, Carmady B, Thornton C, Perz J, Ussher JM (2013). The effect of acupuncture on post-cancer fatigue and wellbeing for women recovering from breast cancer, a pilot randomised controlled trial. Acupunct Med, 31, [22 Zick SM, Sen A, Wyatt GK, Murphy SL, Arnedt J, Harris RE. Investigation of 2 Types of Self-administered Acupressure for Persistent Cancer-Related Fatigue in Breast Cancer Survivors: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 07, [23]. Deng G, Chan Y, Sjoberg D, et al. Acupuncture for the treatment of post- chemotherapy chronic fatigue: a randomized, blinded, sham-controlled trial. Support Care Cancer. 2013; 21(6): [24]. Zick S, Alrawi, S, Merel,G et al., Relaxation Acupressure Reduces Persistent Cancer-Related Fatigue, Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2011, Article ID , 10 pages, [25]. Langevin HM, Hammerschlag R, Lao L, Napadow V, Schnyer RN, Sherman KJ. Controversies in acupuncture research: selection of controls and outcome measures in acupuncture clinical trials. J Altern Complement Med Dec; 12(10): [26]. Huang W et al. Characterizing Acupuncture Stimuli Using Brain Imaging with fmri - A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. PLoS One. 2012; 7(4):e [27]. Bower JE, Lamkin DM. Inflammation and cancer-related fatigue: mechanisms, contributing factors, and treatment implications. J Brain Behav Immun Mar; 30 Suppl:S [28]. Cleveland CS et al. J Cancer 2003 [29]. Zick S.M., Zwickey H., Wood L., Foerster B., Khabir T., Wright B., et al. Preliminary differences in peripheral immune markers and brain metabolites between fatigued and non-fatigued breast cancer survivors: a pilot study. Brain Imaging Behav. 2014; 8: [30]. Avery JA, Drevets WC, Moseman SE, Bodurka J, Barcalow JC, Simmons WK. Major depressive disorder is associated with abnormal interoceptive activity and functional connectivity in the insula. J.Biol Psychiatry Aug 1;76(3): ]. Hampson JP, Zick SM, Khabir T, Wright BD, Harris RE. Altered resting brain connectivity in persistent cancer related fatigue. NeuroImage : Clinical. 2015;8: