natalité et prolifération des ostéoblastes adipogenèse et myélopoièse ostéoclastogenèse apoptose des ostéocytes

Transcription

1 Diminution de l épaisseur du mur ostéonique avec l âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978 Vieillissement : anomalies cellulaires natalité et prolifération des ostéoblastes adipogenèse et myélopoièse ostéoclastogenèse apoptose des ostéocytes 1

2 Perte osseuse et IGF-1 Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX DMO trabéculaire et corticale résistance mécanique Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du déficit protidique chez sujets âgés + Fx col récente taux IGF-1 et DMO col à 1 an. Schurch et al, Ann Intern Med

3 Schurch et al, Ann Intern Med 1998 Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause Constatations : DMO, mais surfaces endostée et périostée index de résistance, MOINDRE QUE NE LE VOUDRAIT LA DE DMO Ahlborg et al, NEJM, juil

4 Cross-sectional Moment of Inertia moment d inertie transversal CSMI = π/4 (r 4 externe - r 4 interne) Area (cm 2 ) CSMI (cm 4 ) Bending Strength 100% 149% 193% Seeman, editorial, NEJM, juil

5 Modèles animaux du vieillissement osseux Différents modèles animaux : rat ou souris sénescent manipulations génétiques : délétion ou surexpression génique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis Limites : aucun modèle parfait aucun animal ne présente de réelle ménopause Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques. Méthodes d étude expérimentale des modèles animaux Histomorphométrie Densitométrie, micro scanner Études biomécaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo : cultures primaires Ob cultures de moelle ou d Oc isolés Études de biologie moléculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions d ARN Northern, RT-PCR 5

6 Aspects cliniques du vieillissement osseux Évolution de la masse osseuse avec l'âge quantification de la perte osseuse (globale / annuelle) Méthodes d évaluation : histomorphométrie densitométrie marqueurs biochimiques du remodelage Application à l'étude des médicaments : anti-ostéoclastiques (bisphosphonates, SERMs, calcitonine, anti-rankl ) anaboliques ([fluor], PTH ) «découplants» (ranélate de strontium). 6

7 Fractures ostéoporotiques Risque de fracture ostéoporotique Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992). Fractures fémorales vertébrales radiales Femmes 17,5 (16,8-18,2) 15,6 (14,8-16,3) 16,0 (15,2-16,7) 39,7 (38,7-40,6) Hommes 6,0 (5,6-6,5) 5,0 (4,6-5,4) 2,5 (2,2-3,1) 13,1 (12,4-13,7) 7

8 Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future Antécédent de fracture vertébrale Risque de Toutes Fx Fx non vert Fx col fém Rapport d incidence standardisé Antécedent de Fx non vertébrale Risque de Toutes Fx Fx vert Fx col fém van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13: Rapport d incidence standardisé 8

9 Évolution de la masse osseuse avec l âge Densitométrie osseuse Absorptiométrie biphotonique aux rayons X technique de référence mesure au rachis lombaire + hanche Mesure quantitative de la «densité osseuse» : dosage du minéral osseux Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d un contrôle qualité rigoureux et d une formation) Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles expérimentaux. 9

10 Mesure de DMO lombaire 10

11 T score et Z score + 1 DS moyenne - 1 DS - 2,5 DS T score = - 2,6 Z score = Définition de l ostéoporose 1994 : définition densitométrique (OMS) distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" : état normal T score > -1 ostéopénie -1 > T score > - 2,5 ostéoporose T score < - 2,5 ostéoporose confirmée T score < - 2,5 + fracture(s) 11

12 Tableau récapitulatif des indications de l ostéodensitométrie en pratique clinique Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation) Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent de fracture du col chez parent au 1 er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m 2 ménopause avant 40 ans quelque soit la cause antécédent de corticothérapie prolongée Arrêt d un traitement anti-ostéoporotique Suivi d une ostéoporose non traitée. DMO et risque de fracture Site de mesure Fracture Avant bras Hanche Rachis Toutes Lombaire 1,5 (1,3-1,8) 1,6 (1,2-2,2) 2,3 (1,9-2,8) 1,5 (1,4-1,7) Fémoral prox 1,4 (1,4-1,6) 2,6 (2,0-3,5) 1,8 (1,1-2,7) 1,6 (1,4-1,8) Radial prox 1,8 (1,5-2,1) 2,1 (1,6-2,7) 2,2 (1,7-2,6) 1,5 (1,3-1,6) Radial dist 1,7 (1,4-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,7 (1,4-2,1) 1,4 (1,3-1,6) Risque Relatif (IC 95%) pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Marshall et coll

13 Marqueurs biochimiques du remodelage osseux Formation osseuse : phosphatases alcalcines totales phosphatase alcaline osseuse ostéocalcine peptides d'extension du collagène de type I : PICP, PINP autres protéines non collagéniques Résorption osseuse : hydroxyprolinurie phosphatase acide résistante au tartrate pyridinolinurie et deoxypyridinolinurie libre N- et C-télopeptides Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l ostéoporose postménopausique Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) cinétique des marqueurs U-HP Δ TRAP o PAL Corrélation négative DMO/ remodelage de plus en plus forte avec âge (Garnero et al) BMD Stepan et al, Bone

14 Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie : indications définies par la HAS nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fracturaire des médicaments de l ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques. Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture FRAX et autres outils Aboutit à la discussion de l indication d un traitement. Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique " âge, " T score du rachis lombaire et/ou de l extrémité supérieure du fémur, " antécédent personnel de fracture, " corticothérapie ancienne ou actuelle, " antécédent de fracture de l extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1 er degré, " diminution de l acuité visuelle, " insuffisance de masse corporelle, " troubles neuro-musculaires ou orthopédiques, " tabagisme. 14

15 15

16 L âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral Age (yrs) Year Fracture Probability (%) 70 ~12% ~2% Kanis et al, 2002 T-score (SD) 16

17 Ce que l on ne sait pas (mal) faire Évaluer la microarchitecture osseuse : définition de l ostéoporose méthodes invasives : histomorphométrie méthodes non invasives : recherche (ultrasons, TDM, IRM) Évaluer la qualité de la matrice osseuse : matrice protéique : marqueurs (isomères CTX) minéralisation Évaluer la résistance mécanique important dans le développement préclinique pas de méthode d évaluation clinique importance de la géométrie des pièces osseuses Du diagnostic à la prise en charge Quel traitement : pour qui et quand? Dans tous les cas : conseils d éviction des facteurs de risque et de mesures hygiénodiététiques Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées adaptées à chaque patient Apports suffisants en calcium et en vitamine D Éviction du tabac, de l alcool Maintien d une activité physique simple en charge Prévention des chutes chez les sujets âgés Discussion individuelle d un traitement à visée de prévention des fractures. 17

18 Les médicaments en fonction de leur mécanisme d action Anti-ostéoclastiques estradiol, SERMs, bisphosphonates, calcium/ D Anaboliques osseux (fluor) teriparatide Découplants «positifs» ranélate de strontium État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d efficacité calcium + vitamine D Efficacité fractures vertébrales Efficacité fractures périphériques Efficacité fractures de hanche ND(-?) +/- + THS raloxifene alendronate, risédronate ibandronate acide zolédronique tériparatide PTH ranélate de strontium

19 FRACTURE SEVERE FRACTURE MINEURE (poignet, autres sites) FACTEUR(S) DE RISQUE D OSTEOPOROSE ET/OU CHUTE MOINS D UN AN T score > 3 ESF, ESH, fémur distal, tibia proximal, 3 cotes simultanées, bassin Vertèbre < -3 Calcul du FRAX pour fracture majeure Traitement selon le seuil du FRAX en fonction de âge TRAITEMENT Recommandations du GRIO Briot, Revue du Rhumatisme,

20 Usage lié aux conditions de remboursement Ibandronate Limitation de l usage compte tenu du déremboursement Ranélate de strontium Remboursement en 2 nde intention En l absence de contre-indication liées au risque thromboembolique veineux (notamment âge 80 ans) En cas d intolérance ou contre-indication aux bisphosphonates Tériparatide Remboursement pour 18 mois si 2 fractures vertébrales Dénosumab Remboursement chez les patientes ménopausée à risque élevé de fracture en relais des bisphosphonates En cas de fracture sévère Les possibilités thérapeutiques (par ordre alphabétique) sont : ALN 70 mg hebdomadaire ou 10 mg/jour DEN 60 mg une injection SC semestrielle RIS 75 mgx2 mensuel ou 35 mg hebdomadaire ou 5 mg/jour RS 2 g quotidien TPD 20 µg/jour SC ZOL 5 mg une perfusion annuelle Le seul traitement étudié chez les patients ayant souffert d une fracture de l ESF est ZOL : à considérer en première intention dans ce cas (Grade A) Lyles KW et al. N Engl J Med

21 En cas de fracture vertébrale Les possibilités thérapeutiques (par ordre alphabétique) sont : ALN 70 mg hebdomadaire ou 10 mg/jour DEN 60 mg une injection SC semestrielle IBN 150 mg mensuel RIS 75 mgx2 mensuel ou 35 mg hebdomadaire ou 5 mg/jour RLX 60 mg quotidien RS 2 g quotidien TPD 20 µg/jour SC ZOL 5 mg une perfusion annuelle TPD à discuter en première intention si 2 FV (Grade A) RLX et IBN si risque de fracture périphérique faible (Grade A) En cas de fracture non sévère ou en l absence de fracture Les possibilités thérapeutiques (par ordre alphabétique) sont : ALN 70 mg hebdomadaire ou 10 mg/jour DEN 60 mg une injection SC semestrielle IBN 150 mg mensuel RIS 75 mgx2 mensuel ou 35 mg hebdomadaire ou 5 mg/jour RLX 60 mg quotidien RS 2 g quotidien THM entre 50 et 60 ans si troubles du climatère ZOL 5 mg une perfusion annuelle RLX et IBN si risque de fracture périphérique faible (Grade A) 21

22 Références Généralités : Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel Traitements de l ostéoporose en gériatrie : Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatric patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK. Am J Geriatr Pharmacother Dec Merci de votre attention Des questions? 22