Les antibiotiques. Découverte de la pénicilline en 1928 par A. Fleming

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1 Les antibiotiques Définition complète (du grec anti, contre et bios, la vie) Tout composé chimique, élaboré par un morganisme ou produit par synthèse, dont l'activité thérapeutique se manifeste à très faible dose d'une manière spécifique, par l'inhibition de certains processus vitaux, à l'égard des morganismes sensibles * ne tuent donc pas les virus! (antiviraux) antimicrobiens, antibactériens, antifongiques Découverte de la pénicilline en 1928 par A. Fleming

2 Caractéristiques des AB 7 Toxicité sélective : tuer ou inhiber le germe pathogène en portant le moins préjudice à l hôte --> indice thérapeutique = dose thérapeutique / dose toxique ex pénicilline qui inhibe les enzymes responsables de la synthèse du peptidoglycane bactérien a peu d effets sur cellules hôtes car elles ne possèdent pas de peptidoglycane = indice thérapeutique élevé 7 Champ d efficacité : spectre étroit (limité à une variété de morganismes) ou large (nombreux types d agents pathogènes différents) ex sulfamides sont efficaces contre plus d un groupe (bactéries et certains protozoaires) 7 Effet bactéricide (mort de l organisme cible) ou statique (inhibition réversible de la croissance) CMI (concentration minimale inhibitrice) : concentration la plus faible d un antibiotique capable d empêcher le développement d un morganisme particulier CML ou CMB (concentration minimale létale ou bactéricide) : concentration la plus faible capable de tuer le morganisme

3 Détermination du niveau de l activité anti-microbienne La définition de la CMI fait référence à l'inhibition macroscopique 7 Méthode de dilution en milieu liquide gamme de concentrations de l'antibiotique à tester et un tube contrôle (témoin de croissance de la souche à tester) CMI= 2 mg/l. 7 Microméthode en milieu liquide (avec indicateur de ph)

4 7 Méthode de dilution en milieu solide Série de boîtes avec des concentrations d'antibiotique croissantes Suspensions des différentes bactéries à examiner sont alors distribuées dans des microcupules métalliques dans lesquelles des tiges métalliques stériles plongent pour inoculer la surface des boîtes 7 Méthode de diffusion ou des disques en milieu solide Ensemencer en surface d'un milieu solide la souche à tester. Puis déposer des disques de papier buvard comprenant un AB à une certaine concentration (solubilisation de l AB par humidité gélose --> gradient de concentration) zones d'inhibition de la croissance E-test : Un gradient de concentrations d'antibiotique est obtenu dans une bandelette plastifiée

5 Cibles des antibiotiques 7 Interférence avec la biosynthèse de la paroi pas d'effets II aires Inhibition des enzymes de transpeptidation impliquées dans le pontage des chaînes polysaccharidiques du peptidoglycane et activation des enzymes lytiques de la paroi ex pénicilline, ampicilline... + efficace sur Gram+ Interfère avec l action du transporteur lipidique qui transfère les précurseurs du peptidoglycane ex bacitracine 7 Destruction de la membrane cellulaire Polymyxine B se fixe à la membrane interne et en perturbant sa structure agit sur sa perméabilité 7 Biosynthèse des acides nucléiques Effets II aires Réplication Quinolones : inhibition ADN gyrase Transcription Rifanpine : inhibe l ARN polymérase ADN dépendante 7 Traduction des acides nucléiques Tétracyclines : se fixe à la ssu 30S du ribosome et interfère avec la liaison de l aminoacyl-arnt Chloramphénicol : se fixe à la ssu 50S et empêche la formation de liaison peptidique 7 Antagonisme métabolique Bloquer une voie absente chez eucaryotes Sulfamides : inhibent la synthèse de l acide folique (analogues structuraux d un précurseur)

6 La résistance bactérienne 7 Empêcher la pénétration de l antibiotique (diminution perméabilité membranaire et pompes efflux) 7 Inactiver l antimicrobien par modification chimique (hydrolyse du noyau b-lactame par b-lactamase) ou addition de groupes chimiques (acétylation du chloramphénicol) 7 Modification de l organite ou de l enzyme cible qui les rend insensibles à cet agent (affinité des ribosomes pour le chloramphénicol peut être réduite par modification de l ARNr 23S sur lequel il se fixe) 7 Utilisation d une voie alternative (résistance aux sulfamides --> plutôt que de le synthétiser, utilisation d acide folique de l environnement)

7 Origine de la résistance 7 Mutations spontanées chromosomiques (10-20% des cas) transmission verticale 7 Acquisition de gènes codant pour les protéines conférant une résistance accrue à 1 ou plusieurs familles d'antibiotiques plasmides de résistance (plasmide R) qui restent autonomes ou s intègrent sur le chromosome transmission verticale comme horizontale! Origine: bactéries qui produisent ces AB --> survivre à leur propre production!