TUMEURS À CELLULES RONDES ASPECTS CLINIQUES ET DIAGNOSTIQUES CES DE DERMATOLOGIE

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1 TUMEURS À CELLULES RONDES ASPECTS CLINIQUES ET DIAGNOSTIQUES CES DE DERMATOLOGIE Emilie Vidémont-Drevon DMV, Dip. ECVD, Praticien Hospitalier Unité de Dermatologie Vet Agro Sup Campus vétérinaire de Lyon U. D.

2 Tumeurs à cellules rondes

3 Définition Regroupement en fonction de la forme de la cellule d origine Cellules des lignées hématopoïétique ou neuroectodermique Mastocytome Histiocytome cutané Lymphome cutané Plasmocytome extra-médullaire Mélanocytome/mélanome Tumeur des cellules de Merkel Sarcome de Sticker

4 Répartition Rares articles spécifiques des tumeurs cutanées CN Villamil JA et al., JAVMA 2011; 239: Mastocytome : le plus fréquent 3 ième position - Histiocytome cutané 5 ième position - Mélanocytome/mélanome 8 ième position - Lymphome cutané 10 ième position - Plasmocytome extra-médullaire rares CT Miller MA et al., Vet Pathol 1991; 28: Mastocytome le plus fréquent 2 ième position - Autres tumeurs cutanées rares

5 Diagnostic Examen cytologique Examen histopathologique Immunomarquages Autres examens complémentaires (PCR/clonalité ) Diagnostic Démarche thérapeutique (stade, bilan d extension, existence de syndromes paranéoplasiques) Eléments pronostiques

6 Plan Définition, classification Fréquence Pathogénie Épidémiologie Clinique: formes typiques et atypiques Diagnostic Eléments pronostiques et évolution

7 Mastocytome

8 Mastocytome Mastocytes présents dans de très nombreux organes Mastocytomes essentiellement cutanés 7 à 21 % tumeurs cutanées du chien 5 à 10 % des tumeurs cutanées du chat Rarement extra-cutanés (yeux, CB ) ou viscéraux (CT >> CN)

9 Pathogénie Situation physiologique Mastocytome Géne c-kit Stem cell factor Mutations gène c-kit Récepteur c-kit, activité tyrosine kinase Activation autonome et permanente R c-kit Migration, prolifération, différentiation, survie mastocytes Survie et prolifération anormale mastocytes CN : mutations gène c-kit dans 25 % des cas CT : existence mutations Mastocytome

10 Epidémiologie: Chien Age moyen: 8-10 ans, parfois très jeunes CN Prédispositions raciales Boxer Autres prédispositions variables selon auteurs et pays

11 Epidémiologie: Chien Etude rétrospective: White CR et al., JAAHA 2011; 47: (US) Mastocytomes de grade II et III 252 CN, population contrôle Influence sexe et stérilisation Prédisposition raciale 56 races (plus de 5 représentant) 11 races prédisposées, parmi lesquelles 9 grandes races (18-36kg): 2 fois plus de risque que petites races Plus de 25 individus/race: Boxer, labrador, golden, carlin Races «épargnées»: shih tzu, yorkshire, bichon maltais, chihuahua, teckel, caniche nain

12 Epidémiologie: Chat Âge moyen: 8-9 ans Forme miliaire: animaux < 4 ans Chats européens, siamois

13 Clinique: forme typique Signe de Darier: œdème, inflammation (atteinte EG exceptionnelle)

14 Clinique: localisation CN: partie postérieure du corps: abdomen, membres pelviens, périnée, région génitale CT: 1/2 tête et cou, ¼ cas tronc, ¼ cas membres Absence corrélation localisation/pronostic Corrélation race/localisation

15 Pièges cliniques (1) Forme multiple

16 Pièges cliniques (2) Empâtement œdémateux

17 Pièges cliniques (3) Tumeurs volumineuses, mal délimitées, infiltrantes Photo E.Bensignor

18 Pièges cliniques (4) Placard induré, en «coulée de lave» Photos PA.Germain

19 Pièges cliniques (5) Forme «miliaire» CT Photo Thèse vétérinaire C.Heil ENVT 2007

20 Syndrome paranéoplasique Médiateurs pro-inflammatoires Syndrome paranéoplasique Hyperacidité gastrique Hémorragies, troubles coagulation Retard à la cicatrisation

21 Forme systémique CT > CN Forme multicentrique, disséminée NL, foie, rate, TD, MO Atteinte cutanée non systématique

22 Diagnostic: examen cytologique Cellules rondes, granulations cytoplasmiques basophiles, noyau central PNE Détermination stade de différentiation PAS, x 400 RAL, x 400

23 Diagnostic: examen histopathologique Cordons, amas cellules rondes CT: forme bien différenciée/forme atypique ou histiocytaire Colorations spécifiques: bleu de toluidine Immunohistochimie (c-kit) HE, x 50 HE, x 1000 BT, x 400

24 Facteurs pronostiques Très nombreux articles Peu de consensus Cas particuliers des mastocytomes souscutanés (Thompson Vet Pathol 2011; 48: & )

25 Grades histologiques 1984: Patnaik (Vet Pathol 1984; 21: ) 5 critères histopathologiques/3 grades Grade I II III Fréquence 35 % 45 % 20 % Survie à 1 an 95 % 60 % 10 % Survie à 4 ans 93 % 47 % 6 % Limite: mastocytomes de grade II

26 Grades histologiques 1999 : Abadie: index de prolifération Ki-67 (nombre de cellules marquées sur 1000 cellules), mastocytome de grade II (JAVMA 1999; 215: ) Index de prolifération Ki-67 < 10 % > 10 % Taux de survie post-chirurgical à 2 ans % %

27 Grades histologiques c-kit, 3 équipes: Zemke (Vet Pathol 2002; 39: ), Kiupel (Vet Pathol 2004; 41: 371-7), Webster (Vet Pathol 2007; 44: ) Corrélation présence de mutations gène c-kit et pronostic (survie et taux de récidive après exérèse chirurgicale) Corrélation distribution protéine KIT dans cellules (immunohistochimie) et présence de mutations Corrélation distribution protéine KIT dans cellules (immunohistochimie) et pronostic

28 Grades histologiques Kiupel M et al., Vet Pathol 2011; 48: mastocytomes, 28 anatomopathologistes Discordance entre anatomopathologistes : concordance < 64 % pour diagnostic des grades I et II Proposition nouveaux critères : haut grade si 1 critère : > 7 mitoses pour 10 champs observés à 400 > 3 cellules multinucléées pour 10 champs observés à 400 > 3 cellules avec des noyaux anormaux pour champs observés à 400 karyomégalie Médiane de survie : haut grade < 4 mois, bas grade > 2 ans Importance de l index mitotique

29 Pronostic: chat Mauvaise corrélation critères histopathologiques et comportement biologique mastocytome Index mitotique: meilleur critère prédictif (Sabattini et al., Vet Pathol 2010; 47: ) Pronostic: données contradictoires Formes cutanées solitaires : absence de métastases dans 80 à 85 % des cas Forme «miliaire»: régression spontanée, le plus souvent, en quelques mois à 2 ans

30 Proliférations histiocytaires

31 Proliférations histiocytaires Histiocyte = ensemble des cellules originaires de la moelle osseuse, { partir d un précurseur myéloïde commun CD 34 +, appartenant au système immunitaire et intervenants à travers 2 fonctions : la phagocytose et la présentation antigénique Rares sauf HCC

32 Ontogénie Précurseur myéloïde commun Précurseur lymphoïde commun moelle osseuse SCF, GM-CSF, TNF-a CD 34 + SCF, GM-CSF, TNF-a CD (Il 3R) moelle osseuse GM-CSF, M-CSF, Il 6 CD 34 + CLA - CD 34 + CLA + TGF-b 1 SCF Il 3 flt 3L sang circulant M-CSF CD 14 + CD 1a - CD 34 + CLA - CD 1a + CD 14 - monocyte plasmocytoïde sang circulant monocyte M-CSF Il 4 TGF-b 1 TGF-b 1 tissus macrophages CD 34 + CLA - TGF-b 1 cellules interstitielles dendritiques cellules de Langerhans cellules dendritiques d origine lymphoïde

33 Classification chez le chien Cellules Hyperplasie Néoplasie Cellules de Langerhans (Histiocytose à cellules de Langerhans) Histiocytome cutané Cellules dendritiques dermiques Histiocytose réactive - Histiocytose cutanée - Histiocytose systémique Sarcome histiocytaire issu des cellules dendritiques - Localisé - Disséminé = histiocytose maligne Macrophages Granulome Sarcome histiocytaire issu des macrophages: syndrome hémophagocytaire

34 HCC Fréquent CN Prolifération néoplasique bénigne de cellules de Langerhans = Langerhansome Jeunes CN (< 3 ans) Prédispositions raciales: absence de consensus Formes multiples ou persistantes: Shar-Peï

35 Clinique Tête, oreilles, cou, extrémités Photo Bob Bueguer

36 Diagnostic Examen cytologique Examen histopathologique

37 Evolution Auto-involutif, infiltration lymphocytaire

38 Histiocytoses réactionnelles Prolifération probablement secondaire à un désordre dans la régulation immune après stimulation par un antigène Communication anormale entre lymphocytes T et cellules dendritiques, pas de régulation négative de la réponse immune?

39 Histiocytose réactionnelle Cutanée ou systémique Adultes Prédispositions raciales forme systémique : Bouvier bernois, Rottweiler, Golden, Labrador, Irish wolfhound Lésions cutanées similaires Sévérité variable

40 Onyx, forme modérée

41 Fripouille, forme sévère

42 Diagnostic Examen cytologique Examen histopathologique Bla 36

43 Topographie Diagnostic en microscopie optique : atteinte du derme jusqu au tissu conjonctif sous-cutané Diagnostic d exclusion: origine infectieuse (cytologie, cultures bactériennes et fongiques, PCR, immunohistochimie, colorations spécifiques) Recherche d une atteinte systémique (atteintes pulmonaires, spléniques, médullaires )

44 Evolution Régression spontanée, évolution fluctuante, aggravation lente Une seule entité?? Chevauchement avec certains types de lymphome? Prise en charge adaptée à la sévérité

45 Sarcome histiocytaire d origine dendritique Prédispositions raciales : Bouvier bernois, Rottweiler, Golden Agressif, pronostic sombre Atteinte cutanée inconstante Localisé: SC ou organes internes: articulations, rate, poumons, encéphale, espace épidural Disséminé (histiocytose maligne) - Eclosion multicentrique ou dissémination métastatique - MO, NL, foie, rate rarement peau

46 Classification chez le chat Cellules de Langerhans Hyperplasie Néoplasie Histiocytome cutané Cellules dendritiques dermiques Histiocytose progressive Sarcome histiocytaire issu des cellules dendritiques?? Macrophages Granulome Sarcome histiocytaire issu des macrophages: syndrome hémophagocytaire

47 Histiocytose progressive Rare 9-17 ans, parfois jeunes CT (< 2 ans) Au départ limité à la peau, puis atteinte NL, organes internes Papules, plaques, nodules intradermiques asymptomatiques Tête, cou, extrémités puis généralisation Affolter & Moore Feline progressive histiocytosis Vet Pathol 2006; 43:

48 Lymphome cutané T épithéliotrope

49 Lymphomes cutanés Rares CN : 1% des tumeurs cutanées, 3-8 % des lymphomes CT: très rares, 1-2 % des lymphomes Classification floue Pléomorphisme clinique Difficultés à diagnostiquer les formes débutantes

50 Classification des proliférations lymphoïdes Hyperplasie Néoplasie Lymphocytose cutanée (pseudolymphome) Lymphomes non B, non T Lymphomes T Lymphomes B Lymphome T cutané épithéliotrope CN >> CT Leucémie lymphoïde avec lésions cutanées (leukemia cutis) Lymphome T cutané non épithéliotrope - forme classique, - granulomatose lymphoïde - angioendothéliomatose maligne Plasmocytome extra-médullaire MALTOMA (tumeur lymphoïde B associée aux muqueuses) Lymphome B cutané non épithéliotrope

51 Lymphocytose cutanée CN (Affolter et al., Vet Dermatol 2009; 20: cas) 5-14 ans Femelles > Macules et plaques érythémateuses, squameuses, dépilées Stable ou progression très lente Evolution vers lymphome de haut grade 1 cas Monoclonal Affolter et al., Vet Dermatol 2009

52 Lymphocytose cutanée CT (Gilbert et al., Vet Dermatol 2004; 15: cas) Vieux CT (12-13 ans) Lésion unique 61% CT Alopécie, erythème, squamosis, ulcération > plaques >nodules Faces latérales thorax Prurit 65% Anorexie, amaigrissement LT + aggrégats LB Progression lente, régression 1 CT Possible infiltration organes internes Monoclonal Gilbert et al., Vet Dermatol 2004

53 Origine, épidémiologie LCTE CN Origine Inflammation chronique : lien avec dermatite atopique (Santoro et al., Vet Dermatol 2007; 18: 101-6) Infection : herpesvirus (Milman et al., Vet Microbiol 2011; 150: 15-20) Age moyen 9-11 ans Races?? (Fontaine J et al., Vet Dermatol 2010; 21: : bichon frisé)

54 Origine, épidémiologie CT Rares Fontaine et al., Vet Dermatol 2011: 22: cas publiés Plus fréquemment lymphomes T non épithéliotropes Association FeLV dans 1 cas: Tobey et al., JAVMA 1994; 204: Age moyen: 10 ans

55 Clinique Pléomorphisme 4 catégories cliniques (classification de Scott)

56 Erythrodermie exfoliative

57 Nodules Nodules nodule cutané superficiel unique

58 Plaques

59 Localisation exclusivement cutanéo-muqueuse

60 Ulcérations des jonctions orales cutanéo-muqueuses

61

62 Spécificités cliniques du chat Prurit rare Rarement ulcérations orales Atteinte faciale très fréquente Progression plus variable que chez le chien

63 Clinique Pléomorphisme 4 catégories 4 formes Forme classique: patch, plaque, tumeur Forme «d emblée» Réticulose pagétoïde Syndrome de Sézary

64 Diagnostic : examen cytologique Cytoponction Calque par apposition sur surface érodée/ulcérée Apposition de la surface de coupe d une biopsie cutanée MGG

65 Diagnostic : examen histopathologique HE Différentes formes

66 Diagnostic : examen histopathologique Immunomarquages (tissus congelés) CD3 CD8 CD4

67 Diagnostic différentiel Lésions inflammatoires (hyperplasies) versus stades débutants de lymphome cutané Clonalité PCR puis électrophorèse: détection de parties conservées du TCR TCR spécifique d un clone Prolifération d un seul clone = néoplasie

68 Comparaison à l homme Lymphomes cutanés primitifs de l homme: 14 entités et leur variants Pour chacun: pronostic précis, démarche thérapeutique adaptée Mycosis fongoïde: 50 % des cas T matures ou cellules NK (9) à lymphocytes immatures (2) B matures (3)

69 Mycosis Fongoïde chez l homme (OMS 2006) Lymphome périphérique (non ganglionnaire) Epidermotrope, à lymphocytes T CD 4+ (rares cas CD8 +) Lymphocytes de petite taille au noyau cérébriforme Progression clinique: macule, puis plaque ou nodule Evolution lente (années ou décennies) Evolution possible vers une transformation blastique avec infiltration des organes profonds et des muqueuses

70 O.M.S macule O.M.S plaque O.M.S. 2006

71 Lymphome cutané T épithéliotrope du chien Atteinte très fréquente des muqueuses et jonctions cutanéo-muqueuses Epithéliotropisme marqué, en particulier FP, epithélium glandes sudoripares Agressif, haut grade, progression rapide Immunophénotype différent: CD8+ >> CD8 Nécessité d une révision de la nomenclature chez le chien (Ponce et al., Vet Pathol 2010; 47: ) Différent du mycosis fongoïde de l homme Similitudes avec le lymphome T cutanéo-muqueux : très épithéliotrope, CD8 +, à petites et moyennes cellules pléomorphes, très agressif

72 Plasmocytome

73 Epidémiologie, pathogénie Peu fréquent CN (2% des tumeurs cutanées), très rares chez le CT Lien avec inflammation chronique (otites, maladies parodontales ) CN adulte à âgé: 4-13 ans Mâles? Cocker?

74 c- topographie : muqueuse digestive (24 %) jonctions cutanéomuqueuses (16 %) revêtement cutané (60 %) estomac, oesophage (5 %) rectum (5 %) tronc (10 %) tête (17 %) cavité orale (90 %) doigts (51 %) membres (22 %)

75 Clinique

76 Diagnostic Examen cytologique Examen histopathologique MGG

77 Evolution Pronostic : bon après exérèse 90 % de guérison récidives locales rares (6 %) et éclosion à distance très rare (3,5 %)

78 Tumeurs mélanocytaires

79 Généralités Peau, cavité buccale, œil, oreille interne, (méninges) Chien: 9 à 20 % des tumeurs cutanées Chat: plus rare, 2 % des tumeurs cutanées Tumeur bénigne = mélanocytome Tumeur maligne = mélanome Ration bénin/malin: 2 : 1 à 4 : 1

80 Pathogénie Homme Exposition solaire Prédisposition familiale Facteurs génétiques: peau claire, présence de naevi Chien Rôle UV? Transformation maligne à partir prolifération mélanocytaire bénigne: fréquente homme, exceptionnelle CN

81 Epidémiologie Age moyen: 9 à 11 ans CN, 8 à 12 ans CT Animaux à peau et à muqueuses pigmentées Prédispositions raciales variables selon auteurs

82 Mélanome de la cavité orale (1) La plus fréquente des tumeurs orales CN, rare CT Races de petit format, muqueuses noires Gencives (50%) > palais, joues, lèvres, pharynx, langue Masse infiltrante, sessile ou pédiculée Pigmentation variable Unique

83 Mélanome de la cavité orale (2) Signes fonctionnels: dysphagie, halitose, ptyalisme, saignements buccaux Croissance rapide, caractère invasif Moitié cas, ostéolyse

84 Mélanome du lit de l ongle 2 nde tumeur lit de l ongle CN Races de grand format à robe noire Masse ou nodule pigmentés Unique Signes associés: onychodystrophie, périonyxis, boiterie, déformation doigt Ostéolyse phalanges

85 Mélanome cutané Races à robe noire Nodule dépilé, pigmenté, unique Sessile ou pédiculé Taille variable Ulcération CN: tête (lèvres, paupières) >tronc CT: tête et cou (pavillons auriculaires), thorax, queue

86 Pièges cliniques (1) Mélanome achromique Photo C.Perrotin

87 Pièges cliniques (2) Forme multiple

88 Pièges cliniques (3) Tumeur non mélanique noire («tatouée») Tumeur sébacées (Meibomius) Tumeurs sudorales (Céruminomes) Tumeurs épidermiques à cellules basales Tumeurs folliculaires à cellules basales (Trichoblastomes)

89 Diagnostic: examen cytologique Nodule cutané, NL Morphologie cellulaire variable Pigments cytoplasmiques RAL Gx400 Cytologie NL MGG Gx1000

90 Diagnostic: examen histopathologique Tumeur à cellules pigmentées, architecture et formes cellulaires variables Coloration de Fontana-Masson Immunohistochimie si tumeur anaplasique (Melan-A, PNL-2 ) HE, x 100 Fontana Masson, x 800

91 Facteurs pronostiques Revue de la littérature, Smedley RC et al., Vet Pathol 2011; 48: Localisation CB, lèvres, lit de l ongle: péjoratif. Peau : favorable. Données historiques, nombreuses exceptions Critères cliniques Taille > 1cm, absence de pédicule, ulcération, croissance rapide Données contradictoires Critères histopathologiques Index mitotique, atypies nucléaires, index KI-67 Immunomarquages { l étude pour préciser le pronostic Absence de consensus

92 Conclusion Eléments d orientation anamnestiques et cliniques Examens complémentaires nécessaires à l établissement du diagnostic Développement de facteurs pronostiques, prise en charge thérapeutique adaptée