DESC Addictologie LE BACLOFENE. Benjamin ROLLAND 21 mars 2016

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1 DESC Addictologie LE BACLOFENE Benjamin ROLLAND 21 mars 2016

2 ALCOOLODEPENDANCE: GABA & BACLOFENE

3 BENZODIAZEPINES ALCOOL BACLOFENE Image issue de Joanna M Wierońska, K. Stachowicz, G. Nowak and A. Pilc (2011). The Loss of Glutamate-GABA Harmony in Anxiety Disorders, Anxiety Disorders, Prof. Vladimir Kalinin (Ed.), ISBN: , InTech, DOI: / Available from:

4 Baclofène et prévention du sevrage à l alcool - Le baclofène a été testé dans la prévention du sevrage à l alcool (Addolorato et al., Am J Med 2006; Lyon et al., J Hosp Med 2011) - Pas assez de preuve d efficacité et de bonne tolérance dans cette indication (Paille et Mallet, SFA 2011; Liu et Wang; Cochrane Database 2013) - En pratique clinique, en France, il est surtout utilisé au long cours comme anticraving

5 Les travaux de Giovanni ADDOLORATO - À partir des années Sur le maintien d abstinence - Faibles doses (30 mg/j le plus souvent)

6 ADDOLORATO: Principaux travaux Essai clinique comparant baclofène 30 mg/j vs. placebo sur le maintien d abstinence pendant 30 jours chez 39 patients - Efficacité significative du baclofène Essai clinique comparant 30 mg/j de baclofène vs. placebo sur le maintien d abstinence pendant 12 semaines chez 184 patients avec alcoolodépendance et cirrhose du foie - Nette supériorité du baclofène sur le placebo (OR 6,3, p=0,0001)

7 L essai négatif de James GARBUTT Essai clinique comparant baclofène 30 mg/j vs. placebo sur l évolution du nombre de jours de fortes consommation pendant 12 semaines chez 80 patients - Pas d efficacité significative du baclofène

8 En France: l histoire d Olivier AMEISEN - Cas clinique - 1 ère utilisation du baclofène à très fortes doses - 1 ère utilisation du baclofène en réduction de consommation

9 En France: l histoire d Olivier AMEISEN - Publication livre grand-public - Médiatisation intensive du produit

10 STRATEGIE 2: AIDE A LA REDUCTION PROGRESSIVE DE CONSOMMATION Introduction du Baclofène Ajustement des doses par paliers (si nécessaire) ALCOOLODEPENDANCE Objectifs: - Atteinte d un usage non-problématique ou d une abstinence - Diminution satisfaisante du craving

11 STRATEGIE 1: AIDE AU MAINTIEN D ABSTINENCE APRES UN SEVRAGE Introduction du Baclofène Augmentation des doses par paliers (si nécessaire) ALCOOLODEPENDANCE SEVRAGE MEDICALEMENT ASSISTE Objectifs: - Maintien de l abstinence (ou ultérieurement usage non problématique) - Diminution satisfaisante du craving

12 Médiatisation et premières données empiriques - Naissance d associations militantes - Publications récente de données observationnelles de niveau de preuve limité

13 Popularisation du traitement

14 BACLOFENE

15 MÉDICAMENT: PARCOURS SCIENTIFIQUE HABITUEL Phase 1 Evaluation de la tolérance et l'absence d'effets indésirables chez des sujets le plus souvent volontaires sains, indemnisés Phase 2 Etude pilote consistant à déterminer la dose optimale du médicament et ses éventuels effets indésirables Phase 3 Étude(s) «pivot» = étude comparative d'efficacité randomisée en double insu Exemples: ESSENSE1 et 2 (Nalméfène 2011) AMM Phase 4 Etude «post-marketing» = suivi à long terme d'un traitement en «vie réelle» après AMM. Exemples: INSPIRE (Suboxone 2013); USE-PACT (Sélincro 2016)

16 BACLOFENE ET ALCOOLO-DEPENDANCE Prescriptions hors-amm empiriques Utilisation hautes-doses Molécule déjà sur le marché Pas de support industriel puis support partiel

17 BACLOFENE 2013 Phase 1 Phase 2 Phase 3 AMM Phase patients sous baclofène - Attente forte des associations

18 2 essais cliniques terminés BACLOVILLE Essai baclofène doses variables vs. placebo sur la réduction de consommation ALPADIR Essai 180 mg/j vs. placebos sur le maintien de l abstinence Evolution vers une possible AMM du baclofène fortes doses dans l alcoolodépendance

19 Pharmacovigilance - Remontée croissante d effets secondaires fréquents, parfois graves - Nécessité de bien connaître le produit avant de le prescrire, et de bien informer et surveiller les patients Source: Comité technique de pharmacovigilance du 16/04/2013- ANSM

20 2014: nécessité d une mesure de RTU + - Utilisation empirique prometteuse - Diffusion progressive en France au cours des 5 dernières années - Traitement utilisable dans des stratégies de réduction de consommation - - Efficacité non-démontrée scientifiquement à ce jour - Aucun cadre de prescription jusqu en 2014 : aucune «bonne pratique» officielle - Nombreux effets secondaires neuropsychiatriques

21 BACLOFENE: La Mesure de RTU en 7 points S inscrire sur baclofenertu.org Les indications de prescription Enregistrer les patients Documents à remettre initialement Modalités de suivi Documents à remettre au cours du suivi Déclarer les événements indésirables

22 S INSCRIRE SUR rtubaclofene.org

23 S inscrire sur

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25 LES INDICATIONS DE PRESCRIPTION

26 Indications du baclofène sous RTU - 18 ans - Échec préalable des traitements autorisés pour maintien d abstinence ou réduction de consommation - Information orale + remise de la note d information sur la nature hors- AMM du baclofène et les risques qui en découlent, et sur l interdiction de conduire en phase de titration - Contraception efficace pour les femmes

27 Contre-indications du baclofène sous RTU - Mineurs - Femmes enceintes - Situation sociale rendant le suivi aléatoire - Conducteurs de machine ou voiture pendant la phase de titration - Certaines comorbidités psychiatriques: - «psychose, notamment schizophrénie, psychose maniaco-dépressive et dépression d intensité sévère» = contre-indication absolue - «les symptômes dépressifs et les symptômes anxieux jugés d intensité modérée ne constituent pas un critère de non prescription mais nécessitent une consultation psychiatrique avant et pendant le traitement» - «Addiction à d autres substances addictives que le tabac et l alcool» - Insuffisance hépatique sévère - Epilepsie ou crise convulsive - Autres: Maladie de Parkinson, Porphyrie, Intolérance au baclofène

28 ENREGISTRER LES PATIENTS

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33 DOCUMENTS A REMETTRE AU PATIENT

34 Dr SFA 57 rue fictive UQBAR 1) Ordonnance initiale Mme XXX-XX Le 16 avril 2014 Baclofène 10 mg «hors-amm» 1 0 ½ pendant 2-3j Puis pendant 2-3j Puis 1 ½ - 1 pendant 2-3j Puis

35 2) Note d information - Document de 4 pages à remettre en début de prescription - Rappels: la RTU, le baclofène hors AMM, la nécessité de rapporter les EI

36 BACLOFENE: La Mesure de RTU en 7 points 3) Attestation mensuelle RTU Baclofène Attestation mensuelle de traitement A remettre au patient avec l ordonnance Madame, Monsieur, Vous êtes traité(e) dans le cadre de la Recommandation Temporaire d Utilisation (RTU) du Baclofène et une note d information vous a été remise pour cette utilisation hors AMM. Posologie indiquée sur l ordonnance : Le traitement (Liorésal ou Baclofène Zentiva) vous a été prescrit à la dose de :. En début de traitement, vous ne devez pas conduire (notamment voiture, deux roues) ou utiliser des machines. Les femmes en âge d avoir des enfants doivent avoir une contraception efficace. En raison du risque d endormissement, de baisse de la tension et de vertiges qui peuvent survenir lors d un traitement par baclofène, le risque de chute est réel. Avertissez votre médecin si vous prenez d autres médicaments susceptibles de majorer ces effets. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez un effet indésirable. En plus des effets indésirables du baclofène décrits dans la notice patient, les effets indésirables plus particulièrement rapportés avec le baclofène dans le traitement de la dépendance à l alcool sont, notamment : - des troubles neurologiques et psychiatriques (endormissement, fourmillement, bourdonnement d'oreille, trouble dépressif sévère, comportement suicidaire ou tentative de suicide, confusion, vertige, étourdissements, troubles de l équilibre, sautes d'humeur avec surexcitation, trouble du sommeil, convulsions, symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement), - fracture, chute, accident de la voie publique, - des troubles digestifs (nausées, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, constipation, bouche sèche), - des troubles cutanés (rougeurs, urticaire, sueurs), - des troubles musculaires (faiblesse musculaire, douleurs musculaires, crampe, contracture), - des troubles rénaux et urinaires (difficultés à uriner, envie fréquente d'uriner, difficultés à se retenir d'uriner), - des troubles du cœur et des vaisseaux (diminution de la pression artérielle, ralentissement du rythme cardiaque), - des troubles du métabolisme (augmentation du taux de triglycérides dans le sang, modification du taux de sucre dans le sang, modification du poids), - des troubles respiratoires (problèmes respiratoires pendant le sommeil (apnée du sommeil), troubles pulmonaires). Si vous pensez présenter un de ces effets ou tout autre effet indésirable, merci de le signaler au médecin qui vous suit dans le cadre de cette RTU. Cachet médecin Fait à.. Date :

37 MODALITES DE SUIVI

38 BACLOFENE: La Mesure de RTU en 7 points Rythme de suivi - Entretien direct ou téléphonique tous les 15 jours en phase de titration - Entretien direct tous les mois en période de stabilité - Prescription au minimum 1/mois avec entretien direct - Chaque entretien téléphonique ou direct doit être notifié sur le site de la RTU

39 Seuils posologiques importants mg/j: nécessité d un deuxième avis médical mg/j: nécessité d un avis collégial en CSAPA ou Service d Addictologie en Centre Hospitalier mg/j: posologie maximale autorisée dans le cadre de la RTU

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43 DOCUMENTS A REMETTRE AUX PATIENTS PENDANT LE SUIVI

44 1) Ordonnance de suivi (exemple) Dr SFA 57 rue fictive UQBAR Le 16 avril 2014 Mme XXX-XX Baclofène 10 mg «hors-amm» Pendant 1 mois

45 2) Attestation mensuelle RTU Baclofène Attestation mensuelle de traitement A remettre au patient avec l ordonnance Madame, Monsieur, Vous êtes traité(e) dans le cadre de la Recommandation Temporaire d Utilisation (RTU) du Baclofène et une note d information vous a été remise pour cette utilisation hors AMM. Posologie indiquée sur l ordonnance : Le traitement (Liorésal ou Baclofène Zentiva) vous a été prescrit à la dose de :. En début de traitement, vous ne devez pas conduire (notamment voiture, deux roues) ou utiliser des machines. Les femmes en âge d avoir des enfants doivent avoir une contraception efficace. En raison du risque d endormissement, de baisse de la tension et de vertiges qui peuvent survenir lors d un traitement par baclofène, le risque de chute est réel. Avertissez votre médecin si vous prenez d autres médicaments susceptibles de majorer ces effets. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez un effet indésirable. En plus des effets indésirables du baclofène décrits dans la notice patient, les effets indésirables plus particulièrement rapportés avec le baclofène dans le traitement de la dépendance à l alcool sont, notamment : - des troubles neurologiques et psychiatriques (endormissement, fourmillement, bourdonnement d'oreille, trouble dépressif sévère, comportement suicidaire ou tentative de suicide, confusion, vertige, étourdissements, troubles de l équilibre, sautes d'humeur avec surexcitation, trouble du sommeil, convulsions, symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement), - fracture, chute, accident de la voie publique, - des troubles digestifs (nausées, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, constipation, bouche sèche), - des troubles cutanés (rougeurs, urticaire, sueurs), - des troubles musculaires (faiblesse musculaire, douleurs musculaires, crampe, contracture), - des troubles rénaux et urinaires (difficultés à uriner, envie fréquente d'uriner, difficultés à se retenir d'uriner), - des troubles du cœur et des vaisseaux (diminution de la pression artérielle, ralentissement du rythme cardiaque), - des troubles du métabolisme (augmentation du taux de triglycérides dans le sang, modification du taux de sucre dans le sang, modification du poids), - des troubles respiratoires (problèmes respiratoires pendant le sommeil (apnée du sommeil), troubles pulmonaires). Si vous pensez présenter un de ces effets ou tout autre effet indésirable, merci de le signaler au médecin qui vous suit dans le cadre de cette RTU. Cachet médecin Fait à.. Date :

46 BILAN - < patients enregistrés pour traités en France - Données incomplètes - Nombreux biais rendant les données difficilement exploitable - Echec reconnu de la mesure

47 BILAN

48 LA SITUATION EN 2016

49 PROFIL DES PATIENTS - Large majorité de patients souhaitant une réduction de consommation - Nombreux patients sans antécédents de prise en charge

50 EFFICACITE - Objective: Abstinence Maintenance (up to 270 mg/d) - Groups: 21 (placebo) vs. 22 (baclofen) - 12-w % Abstinence: 68.2% vs. 23.8% p=0.014

51 EFFICACITE Résultats annoncés des essais cliniques français

52 TOLERANCE - Objective: Abstinence Maintenance (up to 270 mg/d) - Groups: 21 (placebo) vs. 22 (baclofen) - 12-w % Abstinence: 68.2% vs. 23.8% p=0.014

53 BACLOFENE ET ALCOOLO-DEPENDANCE Phase 1 Phase 2 Phase 3 ALPADIR et BACLOVILLE (2013) AMM RTU (2014) Remontées nationales de pharmacovigilance Phase 4 Remontées Registre RTU Données scientifiques internationales Etude BACLOPHONE

54 RAPPELS DE PHARMACOVIGILANCE

55 RAPPELS DE PHARMACOVIGILANCE Evénement indésirable (FDA) = tout événement imprévu survenant chez un patient recevant un traitement pharmacologique Evénement indésirable grave (FDA) = Décès Mise en danger du pronostic vital Hospitalisation ou prolongation d hospitalisation Handicap ou séquelle permanente Anomalie congénitale Intervention requise pour éviter l un des événements ci-dessus Cas particuliers: dépendance, crises convulsives sans hospitalisation

56 RAPPELS DE PHARMACOVIGILANCE Evénement Indésirable (FDA) = tout événement imprévu survenant chez un patient recevant un traitement pharmacologique Causalité Effet Secondaire = EI totalement ou partiellement induit par le traitement

57 RAPPELS DE PHARMACOVIGILANCE EI ES

58 RAPPELS DE PHARMACOVIGILANCE Evénement Indésirable (FDA) = tout événement imprévu survenant chez un patient recevant un traitement pharmacologique Enquête d imputabilité: - Anamnèse - Cohérence temporelle - Cohérence scientifique - Algorithmes d imputabilité Effet Secondaire (FDA) = EI totalement ou partiellement induit par le traitement

59 BACLOFENE: RAPPORTS DE PHARMACOVIGILANCE - Nombreux EI rapportés avec l utilisation du baclofène - Absence d analyse d imputabilité malgré nombreux facteurs confondants (Alcool, autres psychotropes, autres substances psychoactives ) -Données peu contributives sur la sécurité intrinsèque du baclofène

60 CONFUSION PERMANENTE EI vs. ES

61 CONFUSION PERMANENTE EI vs. ES = 50% des ES rapportés n ont fait l objet d aucune analyse rigoureuse de l imputabilité du baclofène

62 VARIABILITE INTER-INDIVIDUELLE Imbert et Simon, PH CLIN 2015

63 SEDATION: Baclofène et Alcool Plus d alcool = Pas d augmentation du risque de sédation majeure si augmentation de dose du baclofène Peu d alcool = Faible augmentation du risque de sédation majeure si augmentation de dose du baclofène Beaucoup d alcool = Forte augmentation du risque de sédation majeure si augmentation de dose du baclofène = Potentialisation Alcool - Baclofène

64 EFFETS SECONDAIRES RARES (causalité démontrée) - Convulsions (en association avec alcool) - Syndromes Maniaques - Syndromes de Sevrage spécifiques Pas de données actuelles sur fréquence

65 AUTRES EFFETS SECONDAIRES (causalité «probable») - Acouphènes (fréquence non explorée) - Œdèmes (5-10% à confirmer) - Insomnies (fréquence non explorée) Phase 4 nécessaire

66 ETUDE DE PHASE 4 Etude Régionale Hauts-de-France (début janvier 2016) Pharmacovigilance «participative» Suivi téléphonique au moins mensuel 792 patients suivis pendant un an après initiation Etude systématique d imputabilité (CRPV Lille) Recueil longitudinale exhaustif doses alcool, baclofène,

67 ETUDE DE PHASE 4 Equipe Scientifique Dr Benjamin ROLLAND Dr Sophie GAUTIER, Dr Marine AUFFRET, Pr Régis BORDET (CRPV Lille) Pr Olivier COTTENCIN, Dr Louise CARTON Céline MASQUELIER, Aomar KEMKEM, Marie LINGRAND Financeurs

68 PLUS D INFOS Baclophone.npdc@chru-lille.fr