UNIVERSITE PARIS 13. FACULTE DE MEDECINE DE BOBIGNY «Léonard de Vinci» THESE. Pour le. DOCTORAT en MEDECINE (Diplôme d Etat) Par. M.

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1 UNIVERSITE PARIS 13 FACULTE DE MEDECINE DE BOBIGNY «Léonard de Vinci» ANNEE 2011 N THESE Pour le DOCTORAT en MEDECINE (Diplôme d Etat) Par M. Ahmed KARAMI Né le 16 aout 1978 à Anamer Amsra Présentée et soutenue publiquement le 21 octobre 2011 Evaluation de la validité et de l utilité d un appareil d automesure de l INR capillaire en institution gériatrique Président de thèse : Directeur de thèse : Rapporteur de thèse : Membres du jury : Professeur Gilles DHONNEUR Docteur Guy CHATAP Docteur Cécile CHASSAIGNON, Professeur Fréderic ADNET, Professeur Philippe CASASSUS

2 Remerciements A monsieur le professeur Fréderic ADNET, merci pour l honneur que vous me faites en présidant le jury de cette thèse. Veuillez trouvez ici l expression de mon profonde respect et de ma reconnaissance. A monsieur le professeur Gilles DHONNEUR qui a bien voulu présider ma thèse et qui a toujours su se rendre disponible lors de ce travail et pendant le semestre d internat où je suis passé au sein de son service. Semestre particulièrement instructif et formateur, avec une équipe dynamique. Veuillez trouvez ici l expression de ma grande gratitude. A Monsieur le Professeur Philippe CASASSUS, vous me faites l honneur d être membre de mon jury. Recevez le témoignage de ma grande considération. A Madame le Docteur Cécile CHASSAIGNON, vous m avez fait l honneur d être mon rapporteur de thèse. Veuillez trouver ici l expression de ma gratitude. A monsieur le docteur Guy CHATAP, mon directeur de thèse qui est à l origine de ce travail. Tu m as fait l honneur de diriger cette thèse et je t en suis très reconnaissant. Merci d avoir guidé ma réflexion pendant ces mois de travail. Merci pour le temps que tu m as consacré, ainsi que pour tes précieux conseils et ton enthousiasme. J ai eu beaucoup de plaisir à travailler avec toi. Aux docteurs Henri-Pierre CORNU, Georges SEBBANE et Isabelle PERILLIAT qui m ont permis de mener l étude au sein de leurs services ainsi qu aux pharmaciens Drs Robert RATINEY et Thierry LANDRE ; pour leur participation active à la mise en place de la réalisation de cette étude. Au docteur Yves LAURIAN, chef de service du laboratoire d Hématologie de Jean Verdier, pour ses précieux conseils et sa gentillesse. Et bien entendu à tous mes maitres de stages ainsi que les professeurs que j ai pu rencontrer depuis ces longues années de formation. J ai appris énormément chaque jour à vos côtés, vous avez participé à ce travail d une façon ou d une autre.

3 Remerciements personnels Je remercie mes parents qui m ont toujours soutenu et encouragé dans mes choix. A mes sœurs et mon frère. A mes oncles et tantes. A mes nièces Yasmine, Safwa et Imane ainsi qu à mon neveu Marouane. Je remercie particulièrement mon ami, Mouloud pour ces précieux conseils. Son aide a été précieuse pour mettre en ordre mon travail. Un merci particulier à Franck et Stéphane pour ces longues années d externat et d internat partagées ensembles. Je remercie également tous mes amis avec qui j ai partagé ces années d études : Jalel, Guillaume, Cécile, Nadia, Hassen, Najib, Samira, Mohammed, Antony, leur amitié m a permis de surmonter les moments difficiles. Je leur souhaite tout le bonheur qu ils méritent. 2

4 PLAN 1 INTRODUCTION 5 2 LES ANTIVITAMINES K Pharmacologie Définition, mode d'action, classification Équilibre thérapeutique sous antivitamines K Pharmacocinétique Indications L hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants Interactions Médicamenteuse Alimentaire Physiologique Effets secondaires Manifestations hémorragiques Manifestations immuno-allergiques avec les Indanédione (Préviscan ) Autres effets Surveillance biologique du traitement par AVK Historique du temps de QUICK Le temps de QUICK: INR : modalités laboratoire INR capillaire par un moniteur portable (historique, validation et types d appareils) 26 3 MATERIELS ET METHODES Objectifs de l étude Matériels Présentation de la structure Présentation du laboratoire Le CoaguChek XS Pro La ponction capillaire : Méthodes Critères d inclusion Critères d exclusion Outils d observations et d évaluation Mesure de l INR capillaire Fiche d évaluation Analyse statistique 33 4 RESULTATS 34 3

5 4.1 Caractéristiques de la population étudiée Analyse démographique Analyse thérapeutique et indication Analyse des comorbidités Validité de l INR capillaire Etude de comparaison des 2 méthodes Etude de la validité de l INR capillaire mesuré par le CoaguChekXS Pro Validité en fonction des intervalles de l INR Qualité des prélèvements biologiques 48 5 DISCUSSION Justification de l étude Les sujets âgés sont les plus affectés par les complications hémorragiques liées aux AVK Le suivi des traitements anticoagulants n est pas optimum L apport de la mesure de l INR par un appareil portable au lit du malade Les personnes très âgées sont exclues des études, et il n y a aucune étude réalisée dans le cadre de l utilisation d un appareil portable de mesure de l INR en institution Validité et efficacité de l INR capillaire Validation Efficacité qualitative de l INR capillaire Variation en unité d INR Utilité d un appareil portable de mesure de l INR capillaire en institution gériatrique Avantages Modalités possibles d utilisation d un analyseur portatif d INR en institution gériatrique Propositions pratiques Intérêt de l utilisation du coagulomètre par des professionnels de santé en pratique de ville Évaluation médico-économique Alternative aux AVK : les nouveaux anticoagulants oraux Le dabigatran Le rivaroxaban Les limites de ces produits Les limites de notre étude 62 6 CONCLUSION 63 7 BIBLIOGRAPHIE 64 8 ANNEXES 69 4

6 1 INTRODUCTION Les indications aux Antagonistes de la vitamine K (AVK) sont majoritaires en médecine gériatriques, et leurs prescriptions sont croissantes. Les AVK sont la 1ère cause de iatrogénie médicamenteuse en France ( à patients sous AVK, hospitalisations/an liées aux AVK). Les sujets âgés (SA) sont particulièrement sensibles aux complications liées aux AVK, d où une sous-prescription par crainte d effets indésirables, en particulier hémorragiques. La diminution de la fréquence des événements indésirables liés aux AVK passe par une surveillance plus étroite de la coagulation, ce qui peut justifier l utilisation des appareils d automesure de l INR en institution gériatrique : deux enquêtes menées par la HAS en 2000 et 2003(1,2) ont montré que pendant plus de 50% du temps, l INR des patients n était pas dans la zone thérapeutique. Il a par ailleurs été démontré que le risque hémorragique lié aux AVK était très nettement diminué lorsque le rythme de surveillance du traitement était rapproché. En France, la commercialisation des dispositifs d automesure de l INR est autorisée depuis Juillet 2008, longtemps après d autres pays, et 2 appareils sont recommandés par la HAS : le CoaguChek HS et l INRatio. Les appareils d automesure de l INR permettent une surveillance plus appliquée de l intensité de la coagulation, ce qui permet de diminuer la fréquence des événements indésirables, mais leur validité scientifique n a pas été démontrée en institution gériatrique. L objectif de notre étude est d évaluer la corrélation entre l INR capillaire mesuré au lit du malade grâce à un dispositif portatif, et le résultat obtenu par le laboratoire d hémostase 5

7 2 LES ANTIVITAMINES K 2.1 Pharmacologie Définition, mode d'action, classification Définition Les AVK restent, à ce jour, les seuls anticoagulants administrables par voie orale en traitement de longue durée. Ils agissent en inhibant certains facteurs ou certaines étapes de la cascade de la coagulation sanguine, limitant ainsi la formation de la fibrine insoluble (Figure 1). Mode d action Leur mode d action repose sur le blocage de l effet de la vitamine K, qui est nécessaire à la synthèse de plusieurs facteurs de coagulation dits "vitamine-k-dépendants " (facteurs II, VII, IX, X, protéine C et S). Il en résulte l obtention de taux bas et stables des facteurs vitamine-kdépendants, impliqués normalement dans la survenue des thromboses (Figure 1). Figure 1. Schéma de la coagulation. 6

8 Les AVK ont une structure chimique proche de la vitamine K, ce qui leur confère un mode d action commun. La vitamine K est un dérivé de la naphtoquinone. Elle comporte une chaîne hydrophobe qui diffère suivant l origine végétale (Vitamine k1 ou phylloquinone, ou phytoménadione) ou bactérienne (Vitamine k2 ou ménaquinone). C est une vitamine liposoluble apportée par l alimentation (20%), ou synthétisée par la flore intestinale (80%) (Figure 2). Son absorption est étroitement liée à la fonction biliaire. Une fois absorbée, la vitamine K se retrouve dans l hépatocyte dans un cycle métabolique, où elle constitue un cofacteur enzymatique qui permet la gamma-carboxylation des résidus glutamates des facteurs de coagulation vitamine-k-dépendants en anticorps gamma-carboxy-glutamiques. Les résidus gamma-carboxy-glutamates permettent le changement de conformation des facteurs de coagulation, nécessaire à l'acquisition de leur activité biologique. Figure 2. Apports alimentaires en vitamine K ( g/100 g) 7

9 Les AVK et la vitamine K entrent en compétition au niveau des sites d activation de l époxyde réductase, bloquant alors le cycle de la vitamine K et la gamma-carboxylation, empêchant la conversion de la forme époxyde de la vitamine K en sa forme hydroquinone (vitamine K réduite), indispensable à la transformation, par les hépatocytes, des précurseurs des facteurs vitamine-k- dépendants en facteurs biologiquement actifs. Les AVK inhibent donc la réduction de la vitamine K, nécessaire à l activité de la carboxylase qui active les facteurs de coagulation (Figure 3). Figure 3. Mécanisme d action de la warfarine (3) 8

10 Classification des antivitamines K Les AVK peuvent être distinguées : Selon leur structure chimique Les AVK appartiennent à plusieurs groupes de dérivés chimiques qui ont en commun une parenté de structure avec la vitamine K. On commercialise, en France, les dérivés de l'indanedione (Préviscan ), et les dérivés de la coumarine (Sintrom, Minisintrom, Coumadine ) (Figure 4). Figure 4. Structure chimique des AVK (4) 9

11 Selon leur demi-vie plasmatique (Tableau 1) Il s'agit du temps au bout duquel, administrés à posologie constante, les AVK atteignent la moitié de leur concentration plasmatique de stabilité. Médicaments Nom commercial ½ vie plasmatique (heures) Délai (heures) équilibre Demi-vie courte ou intermédiaire Acénocoumarol Sintrom, Minisintrom Demi-vie longue Fluindione Préviscan Warfarine Coumadine Tableau 1. Les antivitamines K disponibles en France en 2011 (Vidal 2011) Équilibre thérapeutique sous antivitamines K L'objectif d'un traitement par AVK est d obtenir des taux bas et stables des facteurs vitamine-k-dépendants. Les taux plasmatiques des facteurs de coagulation dépendent de leurs vitesses de synthèse et de dégradation, qui sont en équilibre dans des conditions thérapeutiques stables. Quand la synthèse est bloquée (après administration d AVK), seule l élimination persiste, et les facteurs atteignent de façon mono-exponentielle un nouveau niveau plus bas et stable. L équilibre sous traitement anticoagulant oral est estimé atteint lorsque tous les facteurs vitamine-k-dépendants se retrouvent approximativement au même niveau, à posologie constante. Ce niveau est atteint selon une vitesse dépendant de la demi-vie d élimination de chacun des facteurs, celle du facteur VII étant la plus rapide à décroître, et celle du facteur II la plus lente (Tableau 2). On estime qu après une période de 4 à 5 demi-vies (soit une à deux semaines pour la warfarine) qui suit une modification posologique, une situation stable est de nouveau atteinte. 10

12 Facteurs Demi-vie (h) II VII 4-6 IX X Protéine C 9 Protéine S 60 Tableau 2. Demi-vie des facteurs de coagulation vitamine-k-dépendants Pharmacocinétique La résorption des AVK par le tractus digestif après une dose orale est presque intégrale. La concentration maximale dans le plasma est trouvée 2 à 6 heures après l ingestion. Les anticoagulants oraux se lient à l albumine du plasma si fortement que moins de 2% sont retrouvés sous forme libre. Seule la fraction libre est active sur le plan pharmacologique. Lorsque le niveau plasmatique de l albumine est abaissé (notamment lors de la prise d un médicament se liant à l albumine plasmatique), la quantité de fraction libre de l AVK augmente et la quantité d AVK nécessaire s amoindrit. L élimination des AVK passe essentiellement par des biotransformations exécutées par les mono-oxydases et les conjugases du réticulum sarcoplasmique du foie. Les AVK sont métabolisés au niveau hépatique par le système des cytochromes P450. Ce système comprend plusieurs iso-enzymes, et notamment : CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C9. 11

13 Les dérivés coumariniques, et notamment la warfarine, sont des mélanges racémiques de 2 isomères, -R et -S. Ceux-ci ne sont pas métabolisés de façon identique par les isoenzymes du cytochrome P450. Le métabolisme de l isomère -S est deux fois plus intense que celui de l isomère -R. Par contre, l isomère -R a une activité inhibitrice sur l époxyde réductase trois à cinq fois supérieure à celle de l isomère -S. Dans le sang, 60 à 70% de l activité anticoagulante de la warfarine est portée par l isomère -S, contre seulement 30 à 40% pour l isomère-r (4) (Figure 5). La S-warfarine, tout comme le S-acénocoumarol, est principalement métabolisée par le CYP2C9. D autres voies métaboliques ont été identifiées pour les formes -R, faisant intervenir les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 et CYP2C19. La fluindione est aussi métabolisée au niveau hépatique mais ses voies métaboliques spécifiques ne sont pas étudiées. Les substances, modifiées ou non, peuvent être réabsorbées dans la voie digestive (cycle entérohépatique) ou excrétées par les reins et les voies biliaires. Figure 5. Métabolisme des isomères de la warfarine par les iso-enzymes du cytochrome P450 (4) 12

14 2.2 Indications Les principales indications gériatriques des antivitamines K sont représentées sur le tableau suivant (Tableau 3, résumé d après www. affsaps.sante.fr) Indications Observations Durée du traitement Prévention primaire de la MTEV* Prévention secondaire de la MTEV Prothèse valvulaire Rétrécissement mitral (RM) Insuffisance mitrale ou valvulopathie aortique Fibrillation Auriculaire (FA) Suites d Infarctus du Myocarde (IDM) Prévention des thromboses sur cathéter Souvent après une héparinothérapie de 10 jours Fonction de la persistance du RTE* En relais de l héparine 3 à 6 mois dans la majorité des cas > 6 mois si récidive ou persistance du RTE 3 mois si bioprothèse, en l absence de facteur de risque surajouté Élément fondamental du traitement A vie si bioprothèse avec facteur de risque surajouté (FA*) A vie si prothèse mécanique Patient soit en FA, soit en rythme sinusal avec RTE* (dilatation de l oreillette gauche, thrombus A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque intracavitaire, ou contraste spontané, RM serré, parait favorable ATCD d ATE*) Uniquement si FA ou RTE (dysfonction A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque ventriculaire gauche, ) parait favorable Si facteur de risque thromboembolique artériel surajouté (Antécédent d AIT, d AVC ischémique, A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque Insuffisance coronaire, Insuffisance cardiaque, parait favorable HTA, Diabète, Rétrécissement mitral, Myocardiopathie dilatée) Indication devenue rare Si IDM compliqué (anévrisme ventriculaire gauche, 1 à 3 mois, ou tant que le risque thrombus intracavitaire, dysfonction ventriculaire thromboembolique persiste gauche sévère) A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque Si association à une FA ou à un antécédent parait favorable thromboembolique artériel A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable Si IDM non compliqué, chez les intolérants à l acide acétylsalicique ou au clopidogrel A très faible posologie, ne modifiant pas l INR Tant que le cathéter est en place MTVE = maladie thromboembolique veineuse, RTE = risque thromboembolique, FA = fibrillation auriculaire permanente ou paroxystique, ATE = accidents thromboemboliques, FdR TE = facteur de risque thromboembolique. Tableau 3. Principales indications gériatriques des antivitamines K 13

15 Dans la majorité des indications précédemment citées, l INR doit être compris entre 2 et 3. Dans le cas des prothèses mécaniques en position mitrale (quelque soit le type), de rétrécissement mitral avec indication à une anticoagulation, des prothèses multiples, des prothèses aortiques de première génération et en cas d antécédents d accidents thromboemboliques ou de facteurs de risque surajoutés (FA, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dilatation cavitaire marquée) l INR attendu doit être entre 3 et 4, L hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants Les AVK restent «sous-prescrites» en gériatrie par crainte du risque hémorragique qui leur est fréquemment associé. Plusieurs facteurs expliquent l hypersensibilité des sujets âgés aux AVK et à la warfarine en particulier Facteurs pharmacocinétiques Modification de la distribution et du transport Le vieillissement modifie la composition du corps humain, avec notamment l apparition d une diminution du taux d albumine plasmatique et la réduction du nombre de ses sites de fixation (augmentation de la fraction libre active et risque de toxicité au pic). Modification de l élimination métabolique Le métabolisme des anticoagulants oraux est principalement hépatique et le CYP2C9 est l'iso-enzyme majoritairement responsable de leur élimination, en particulier pour les dérivés coumariniques (warfarine ou Coumadine, acénocoumarol ou Sintrom ). Concernant la fluindione (Préviscan ), son analogie structurale avec les coumariniques et certaines interactions médicamenteuses laissent penser que cette molécule pourrait également être métabolisée, au moins partiellement, par le CYP2C9 (5). Mungall, qui a prospectivement étudié le métabolisme de la warfarine chez 163 patients âgés de 18 à 77 ans, a montré que la clairance de la warfarine (et donc son métabolisme) diminuait de 1% par année d'âge (6). 14

16 Shepherd, lui, indiquait également qu'à concentration plasmatique équivalente, la warfarine déprimait de façon plus importante les facteurs de coagulation vitamine-kdépendants chez les sujets âgés (7). Cette diminution du métabolisme des anticoagulants chez les sujets âgés est souvent attribuée à une baisse, avec l'âge, de la quantité et de la qualité du CYP2C9. L âge induit également une diminution de la filtration glomérulaire, qui engendre une augmentation de la demi-vie plasmatique et une diminution de la clairance plasmatique des médicaments à élimination rénale comme le sont partiellement les AVK. Il faut toutefois souligner qu il existe de nombreuses variations interindividuelles Facteurs pharmacodynamiques Wynne a, en 1995, observé une corrélation significative entre l'âge, le volume du foie et la dose d'anticoagulant oral nécessaire pour obtenir l'équilibre thérapeutique (8). Bien qu'aucune étude spécifique n'en n'ait, à l'heure actuelle, fait la démonstration formelle, beaucoup de spécialistes s'accordent sur le fait qu'avec le vieillissement hépatique, la cible des antivitamines K (la vitamine K époxyde- réductase) connaît des modifications : Une affinité accrue pour la warfarine Une affinité diminuée pour la vitamine K Une diminution quantitative Par ailleurs, le vieillissement hépatique s'accompagnerait également : D'une augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation D'une diminution de la synthèse de facteurs de coagulation L'ensemble augmentant la sensibilité des sujets âgés aux AVK 15

17 Autres facteurs La polymédication La polyprescription est fréquente chez les patients de plus de 70 ans, qui prennent en moyenne 4 à 5 médicaments par jour, qu ils soient au domicile ou en institution (9). Cette polymédication est favorisée par de nombreuses situations (polypathologies, polymorbidités, nomadisme médical, automédication, superposition de traitements symptomatiques, demande insistante de médications pour des raisons physiques, psychiques et sociales ) ; elle majore le risque de mauvaise observance et favorise le risque d erreur dans la prise des médicaments. Elle favorise également les interactions médicamenteuses. Plus de 30% des patients sous anticoagulants oraux, tous âges confondus, absorbent au moins un médicament interagissant avec le traitement. La polypathologie De nombreuses comorbidités majorent le risque hémorragique lié aux AVK, et c est notamment le cas : des pathologies à l origine d une perturbation du métabolisme comme l insuffisance rénale ou hépatique, l hypertension artérielle, l insuffisance cardiaque, l anémie des pathologies susceptibles d être révélées ou aggravées par les AVK comme les lésions gastro-intestinales ou uro-génitales des troubles cognitifs, à l origine de problèmes de compliance, de surveillance (erreurs de posologies, automédication, surveillance inappropriée,...). Les chutes à répétition. Les chutes, outre les pathologies traumatiques qu elles peuvent provoquer (fractures essentiellement), sont redoutées chez la personne âgée sous anticoagulant, en raison du risque potentiel de traumatisme crânien et de constitution d hémorragie intracrânienne (hématome sous-dural surtout). 16

18 2.3 Interactions Médicamenteuse Une multitude de médicaments peuvent interférer avec la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique des antivitamines K, ayant comme effet une augmentation ou une diminution de l effet anticoagulant. Il convient d insister sur certains médicaments car leur utilisation est fréquente en médecine générale : les antibiotiques, dont quasiment toutes les classes ont un effet potentialisateur du traitement AVK, et les inhibiteurs de la pompe à protons, tel l oméprazole, le paracétamol médicaments fréquemment prescrit, notamment chez les personnes âgées. Associations contre indiquées : Acide acétylsalicylique : pour des doses anti-inflammatoire d acide acétylsalicylique ( 1gramme par prise et/ou 3gramme par jour) : pour des doses antalgiques ou antipyrétiques ( 500mg par prise et/ou <3gramme par jour) et en cas d antécédents d ulcère gastroduodénal. Majoration du risque hémorragique. Notamment en cas d antécédents d ulcère gastroduodénal. AINS pyrazolés : (phénylbutazone : pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales) : augmentation du risque hémorragique de l anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénal par les AINS) Miconazole (voie générale et gel buccal) : hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves Millepertuis : diminution des concentrations plasmatique de l anticoagulant oral en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d efficacité, voire annulation, dont les conséquences peuvent être graves 17

19 Associations déconseillées : Acide acétylsalicylique : Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques ( 500mg par prise et /ou < 3 grammes par jour) en l absence d antécédents d ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique Pour des doses antiagrégantes (de 50mg à 375mg par jour) et en cas d antécédents d ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique. AINS (sauf AINS pyrazolés, cf. supra Association contre-indiquées) : augmentation du risque hémorragique de l anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénal par les AINS) Associations nécessitant des précautions d emploi : Amiodarone : augmentation de l effet anticoagulant et du risque hémorragique Allopurinol : augmentation de l effet de l anticoagulant et di risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique) Anticonvulsivant inducteur enzymatique : (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital) : diminution de l effet anticoagulant. Antidépresseur inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline) : augmentation de l effet anticoagulant. Azathioprine : diminution de l effet de l anticoagulation oral Le plus simple est de retenir que toute modification d un traitement médicamenteux chez un patient sous AVK doit faire évoquer une interaction possible et faire rapprocher transitoirement les INR (10) 18

20 2.3.2 Alimentaire Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier. Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n est qu en cas d anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter (11). Le bénéfice d un régime équilibré, avec consommation sans restriction d aliments contenant de la vitamine K, est un point particulièrement important à expliquer aux patients âgés chez lesquels les déséquilibres alimentaires sont fréquents. Il est maintenant démontrer qu un patient dont les apports sont pauvres en vitamine K1 à une sensibilité accrue aux AVK, une tendance à l instabilité de son traitement avec un risque hémorragique majoré, et qu à l inverse chez un patient dont les apports sont réguliers, une surcharge en vitamine K1 de plusieurs centaines de microgramme pendant plusieurs jours ne fait que très peu varier l INR. Deux équipes ont même récemment montré qu une supplémentation quotidienne en vitamine K1 à petite dose (100à 150µg) améliore la stabilité de l INR chez des patients ayant habituellement un traitement par Warfarine difficile à équilibrer (12). Le tableau 4 résume les principaux aliments ayant une interaction avec les AVK, tableau basé sur la revue systématique de Holbrook et al (13). Potentialisation Très probable probable possible Inhibition Très probable probable possible Alcool, huile de poisson, mangue Pamplemousse Abats, avocats, brocolis, carottes, choucroute, Choux, choux fleurs/ choux de Bruxelles Epinards, fenouil, foie, laitue, tomates Lait de soja Sushi contenant des algues Tableau 4. Principaux aliments ayant une interaction avec les AVK 19

21 2.3.3 Physiologique L âge : L âge doit être considéré comme un facteur de risque hémorragique accru et ce même si certaines études n observent pas de relation direct entre l âge et le risque hémorragique (14). Cependant une étude chez des patients «ambulatoire» a montré une augmentation significative des hémorragies selon l âge chez les patients anticoagulés pour une fibrillation auriculaire, passant de 0.5% par an chez les patients de moins de 60 ans à 4.5% par an chez les patients de 80 ans (15) Toutes fois l âge avancé ne représente pas une contre indication à l anticoagulation orale. Au vu de leur risque d infarctus cérébral élevé, le bénéfice d une anticoagulation chez les patients âgés avec une fibrillation auriculaire dépasse le risque hémorragique dans la majorité des cas. Dans des populations de patients non sélectionnés d âge moyen de 80 ans, il suffit de traiter 11 patients pour éviter 1 infarctus cérébral (16) Le sexe : Des données controversées concernent l influence de sexe sur la survenue de complications hémorragique majeures, certaines études montrant une fréquence élevée de saignements chez des femmes, d autres pas (14) Une étude prospective récente montre un risque quatre fois plus élevé de complication hémorragique chez les femmes et que ce risque augmenté ne s explique pas par les caractéristiques des patients, l intensité d anticoagulation ou les processus de soins reçus (17). Les comorbidités : Le risque hémorragique lié à l anticoagulation orale est également associé à plusieurs comorbidités comme l hypertension artérielle, le diabète, la maladie cérébrovasculaire, la cardiopathie sévère, l insuffisance rénale, le cancer, l anémie et les antécédents d une 20

22 hémorragie majeure. Contrairement aux croyances répondues l antécédent d ulcère peptique sans hémorragie précédente ne semble pas être associé à un risque de saignement accru (14). Le polymorphisme génétique La littérature suggère que certains polymorphismes dans le cytochrome CYP2C9 diminuent le métabolisme des antivitamines K et augmentent le risque hémorragique (18). Cependant, la signification clinique de ces polymorphismes n'a pas encore été clarifiée. 2.4 Effets secondaires Manifestations hémorragiques Les manifestations hémorragiques sont les complications les plus fréquentes et les plus graves générées par les AVK. Elles sont responsables de plus de hospitalisations et 4000 décès chaque année (19). L hémorragie majeure est définie par une hémorragie fatale, intracrânienne, retro péritonéale ou nécessitant des transfusions ou une hospitalisation dans la majorité des études (20). La HAS en 2008 définit les hémorragies graves si d un des critères suivants est présent : 1. Abondance du saignement et retentissement hémodynamique 2. Localisation pouvant engager le pronostic vital ou fonctionnel (intracrânienne oculaire, digestive, hémothorax, hémarthrose.) 3. Non contrôlable par les moyens usuels 4. Nécessité de transfuser ou de pratiquer un geste hémostatique en milieu hospitalier L hémorragie cérébrale est la plus grave et à l origine du plus grand nombre de décès. Le risque d hémorragie intracrânienne est multiplié par 10 sous AVK en dehors d un épisode de surdosage (21). Les principaux facteurs qui induisent un risque de saignement chez les patients traités par AVK sont, l intensité de l anticoagulation (22,23), les fluctuations de l INR (24), les 21

23 caractéristiques des patients (âge (25), comorbidités (26, 27, 28,29), polymorphisme génétique (30)). Le risque hémorragique est également augmenté en cas d utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec l hémostase et la durée du traitement (31,32). Ce risque est maximal en phase d initiation du traitement, lors des 3 premiers mois et plus particulièrement pendant le premier mois (22,33). Le HAS BLED, est un score recommandé par la société européenne de cardiologie (34) afin d aider le clinicien à évaluer le risque de saignement lors de l anticoagulation d une FA (Tableau 5). Un score 3 indique une augmentation du risque de saignement dans l année, et doit faire appel à une grande prudence et à une surveillance très rapprochée. Lettre Caractéristique clinique points H Hypertension artérielle systolique 160mmHG 1 A Anomalie de la fonction hépatique ou rénale 1 ou 2 S AVC 1 B Hémorragie 1 L INR instable 1 E âge>65 ans 1 D Médicaments (aspirine, AINS) ou alcool 1 ou 2 Score maximum : 9 Tableau 5. Score HAS BLED Manifestations immuno-allergiques avec les Indanédiones (Préviscan ) Les manifestations immuno-allergiques ne dépendent pas de la dose et sont beaucoup plus rares que les complications hémorragiques. Chez certains sujets, l indanédione induit une hypersensibilité humorale ou cellulaire (Vidal 2011). 22

24 Le tableau peut se présenter sous la forme de différents symptômes tels que : œdème de Quincke, œdème, prurit, urticaire cytopénie par atteinte périphérique ou médullaire insuffisance rénale modification du bilan hépatique dyspnée vascularite cutanée, stomatite lésion dermatologique : eczéma, éruption maculo-papuleuse, désquamante, vésiculo-bulleuse, pustuleuse hyperthermie hyperéosinophilie L arrêt définitif du traitement s impose. En général, il y a une guérison sans séquelle Autres effets diarrhées arthralgies alopécie nécrose cutanée allergique éruption cutanée allergique atteinte hépatique vascularite 2.5 Surveillance biologique du traitement par AVK A cause d une grande variabilité interindividuelle de la réponse aux AVK, la dose administrée est strictement personnelle et seule la réalisation régulière de tests biologique permet une meilleure sécurité lors de l utilisation des AVK. Cette surveillance est indispensable car la fenêtre thérapeutique est étroite 23

25 2.5.1 Historique du temps de QUICK Lorsqu Armand Quick a proposé le temps de Quick (TQ) en 1935, il préparait le réactif thromboplastine nécessaire à cette mesure à partir de la substance grise du cerveau humain. Il fallait éviter toute contamination avec du sang qui contient les facteurs coagulants (35). On le trouve également sous la dénomination «temps de prothrombine» (TP) car à l époque de sa création par Quick, celui-ci pensait que seule la prothrombine et le fibrinogène intervenaient dans le test (les facteurs V, VII et X furent identifiés plus tard). Dans les premières études cliniques de l American Heart Association, divers origines tissulaires étaient utilisées pour l extraction de la thromboplastine. Cette substance était obtenue par chaque laboratoire à partir de cerveaux de cadavres humains ou d animaux et préparée quotidiennement. Le processus était fastidieux et difficile à standardiser. En conséquence, lorsque des sources commerciales de thromboplastine deviennent disponibles dans les années 1950, cela sembla très avantageux et une possibilité de standardisation apparut. Malheureusement, le résultat fut l opposé d une standardisation car les origines tissulaires étaient très variées et l élimination de sang contaminant était imparfaite (35). Avec l utilisation des diverses préparations commerciales de thromboplastine, un accord entre les laboratoires nationaux fut mis en place quant aux résultats de leur TP en créant un ratio entre le TP du patient et le TP témoin. Une zone thérapeutique était alors définie pour le traitement anticoagulant : le TP du patient devait être 2 à 2.5 fois celui du témoin. Néanmoins, ce rapport était évidemment différent selon le réactif utilisé, les Etats Unis utilisant les réactifs commerciaux (en général de lapin) alors que la Grande-Bretagne utilisant un réactif d origine humaine (35) Il devint nécessaire de créer une vraie standardisation du test. Les différents réactifs furent alors comparés entre eux : le rapport de 2 à 2.5 obtenu avec de la thromboplastine d origine humaine était équivalent au rapport 1.5 à 2 pour le réactif de lapin. Cette constatation a entrainé la préparation de 3 thromboplastine de référence : humaine, lapine et bovine. L indice de sensibilité international (ISI) spécifique du réactif thromboplastine utilisé et alors crée. Il suffisait aux fabricants de thromboplastine de déterminer l ISI de leur thromboplastine comparativement à la préparation de référence internationale en respectant l espèce (lapin, bovin, humain). L International Normalized Ratio (INR) était né (36). 24

26 Néanmoins, une nouvelle source de complications apparut: les différences dans les appareils de mesure, optique ou mécanique. L idéal serait alors de pouvoir corriger l ISI, si, nécessaire, en fonction de l appareil utilisé (36). Pour résoudre ce problème, il a fallut créer une méthode avec l utilisation de référence lyophilisé à L INR préétabli. C est une équipe française, Goguet, Houbouyan et Coll, qui modernisa cette méthode. Cette méthode qui a aboutit à la préparation commerciale de réactif à l INR préétabli connait néanmoins des limites dans son utilisation, même si elle apporte un progrès indiscutable à la qualité de l INR. En effet, les plasmas titrés en INR le sont pour un réactif donné (36) Le temps de QUICK: Le temps de Quick ou temps de prothrombine explore 4 facteurs de coagulation (facteurs II, V, VII, X), dont l un (le facteur V) n est pas vitamine k dépendant. Le TQ ignore certains facteurs de coagulations vitamine K dépendants, et notamment, il n inclut pas le facteur XII et les protéines C et S. Le temps de Quick est le temps de coagulation d'un plasma sanguin citraté en présence de thromboplastine calcique (contenant du facteur tissulaire et des phospholipides en large excès). Ce temps est exprimé en secondes par rapport au temps obtenu pour un plasma témoin (moyenne d'une cinquantaine de patients normaux) INR : modalités laboratoire L INR a été mis en place en 1982 et adopté par l ensemble des pays améliorant la sécurité et l efficacité des traitements anticoagulants oraux par les AVK. Il permet une standardisation des tests en autorisant la comparaison des mesures malgré les différences de thromboplastines. L INR se calcule a partir des temps de Quick du patient et du témoin et de la sensibilité de la thromboplastine utilisé pour la réaction, de la manière suivante : 25

27 2.5.4 INR capillaire par un moniteur portable (historique, validation et types d appareils) La prise de traitement anticoagulant impose une surveillance rigoureuse et régulière de L INR par ponction veineuse au laboratoire. Cette surveillance est d autant plus importante qu elle peut augmenter le temps passé dans l INR cible quand elle est faite de façon rapprochée. Cela suppose d aller régulièrement au laboratoire ou les horaires ne sont pas forcement compatible avec les contraintes professionnelles. La prise de sang peut être difficile en cas de capital veineux pauvres comme chez les sujets âgés ou redoutée plus particulièrement par les plus jeunes. Ces appareils d automesure permettent de réaliser la mesure de L INR au domicile. De cette façon ils augmentent la qualité de vie des patients et améliorent leurs compliances Historique Depuis des années, de nombreux patients diabétiques adaptent la posologie de leur insulinothérapie après mesure de la glycémie capillaire. Cet examen contribue aussi au diagnostic et suivi de certaines situations aigues (acidocétose, hypoglycémie..). Des dispositifs similaires existent pour la mesure de l INR à partir de sang prélevé au bout du doigt, appliqué sur une bandelette puis inséré dans un lecteur. Cette méthode est utilisée depuis une dizaine d'années dans divers pays d'europe (Suisse, Italie, Allemagne, Espagne, Grande-Bretagne, Suède, Danemark), aux États-Unis et en Australie, et elle permet d'augmenter le temps passé dans la fourchette d'inr prédéfinie et de réduire les complications thrombotiques et hémorragiques (37). Ces éléments ont été notamment confirmés, en France, par une étude contrôlée dans le cadre d un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) conduite au CHU de Clermont-Ferrand : elle a inclus 200 patients après une chirurgie de remplacement valvulaire avec une prothèse mécanique, et répartis dans 2 groupes : 102 dans le groupe contrôle et 90 en automesure. Les principaux résultats (Tableau 6) sont les suivants : avec une corrélation entre l'inr automesure et l INR laboratoire à 0, 73, une amélioration significative du temps passé dans la zone cible grâce à l'automesure et par conséquent une diminution significative des hémorragies sévères et d'accidents thromboemboliques (38). 26

28 Autocontrôle Suivi classique p % de temps pendant lequel l'inr est resté dans la zone cible 61 % 55 % 0,046 Sortie de la zone thérapeutique 47,4 60,1 0,0007 Hémorragies et événements thromboemboliques sévères 0 % 6,86 % 0,01 Tableau 6. Résultats du PHRC autocontrôle de l anticoagulation L utilisation des dispositifs permet de développer différentes stratégies de surveillance de l INR : - Dans le cadre d une surveillance en «automesure», le patient réalise lui-même le test à l aide du dispositif et l ajustement thérapeutique est réalisé par le professionnel de santé. - Dans le cadre d une surveillance en «autocontrôle» ou en «autogestion», le patient ajuste en plus la posologie de son traitement en fonction du résultat du test. Depuis les premiers appareils apparus en 1987, plusieurs générations de dispositifs d auto mesure de l INR se sont succédées, avec un gain croissant en fiabilité. 27

29 Types d appareils Il existe plusieurs appareils mesurant l INR capillaire, dont certains qui apprécient en plus d autres paramètres sanguins (Tableau 7). Appareils Firme Technique Analyse Illustrations CoaguChek XS Roche Détection électrochimique Thromboplastine recombinante humaine TP/INR INRatio2 ISI = 1,0 HemoSense Détection électrochimique Thromboplastine recombinante humaine ISI = 1,0 TP/INR Pro System Time ITC Détection optique Thromboplastine de lapin TP/INR ISI= 1,0 Hemocron Signature Plus ITC Détection optique Thromboplastine de lapin ISI = 1,0 INR capillaire INR citrate TCA capillaire TCA i-stat Abbott Détection électrochimique Thromboplastine recombinante humaine ISI=1,0 TP/INR TCA Na, K, créatininémie Glucose, Hb, Ht Gaz du sang Troponine CK-MB, BNP Tableau 7. Types d appareils mesurant l INR capillaire 28

30 En France, La commercialisation des appareils d automesure d INR est possible depuis l arrêté paru au Journal Officiel du 24 Juin 2008 ; le Coaguchek XS commercialisé par Roche Diagnostic, et l INRatio, commercialisé par AAZ peuvent être remboursés par l Assurance Maladie, mais uniquement pour des enfants de moins de 18 ans, et cela dans des conditions très encadrées : - Prescription par un service spécialisé de cardiologie ou de pédiatrie - Education aux anticoagulants oraux - Formation à la technique d automesure - Suivi régulier des enfants - Astreinte 24 heures sur 24 Toutefois, jusqu à présent, ces dispositifs portables de mesure de l INR sont destinés à un usage individuel, chez des patients éduqués, formés, réalisant eux-mêmes, au domicile, leur prélèvement capillaire, l analyse de son résultat et l interprétation pratique de leur INR. A notre connaissance, aucune étude n a proposé d apprécier, après validation scientifique, d étendre leur utilisation dans un cadre institutionnel gériatrique au sein duquel les prélèvements et les mesures seraient réalisés directement par des professionnels de santé, et non par les patients. C est ce qui a motivé la réalisation de notre travail 29

31 3 MATERIELS ET METHODES Il s agit d une étude longitudinale monocentrique réalisée au sein d un hôpital gériatrique de l Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) 3.1 Objectifs de l étude L objectif principal était de vérifier, chez le sujet très âgé, polypathologique et vivant en institution, la validité de l INR capillaire réalisé par un professionnel de santé et mesuré grâce à un dispositif portable, par comparaison avec une mesure classique par ponction veineuse. Les objectifs secondaires étaient d apprécier l utilité de l usage d un tel dispositif en institution, son acceptabilité par les patients et le personnel infirmier, de mesurer son impact économique, et de réfléchir à son intérêt dans le cadre d une utilisation par des professionnels en pratique de ville. 3.2 Matériels Présentation de la structure Cette étude s est déroulée au sein de L hôpital René Muret. Il s agit d un établissement de l Assistance Publique Hôpitaux de Paris destiné à l accueil et à la prise en charge des personnes âgées, qui est à cheval entre les communes de Sevran ( habitants) et d Aulnay-sous-Bois ( habitants). Il est rattaché à l université Paris-Nord Bobigny, et fait partie du Groupe Hospitalier Universitaire Nord (GHU Nord). L hôpital René Muret, qui a une structure pavillonnaire, comporte 553 lits répartis en unités de gériatrie aigue (31 lits), de Soins de Suite et de Réadaptation (SSR, 303 lits), de Soins de Longue Durée (SLD, 219lits) et 8 places en hôpital de jour. Notre travail s est déroulé au sein des 3 pavillons qui le composent, avec l accord des 3 chefs de service de l établissement et du responsable du laboratoire d hémostase. 30

32 3.2.2 Présentation du laboratoire L hôpital René Muret ne dispose pas de laboratoire de biologie. Dans le cadre de notre étude, tous les prélèvements biologiques ont été analysés dans le laboratoire d hémostase de l hôpital Jean Verdier (service du docteur Yves Laurian), situé dans la commune de Bondy, qui fait partie du même groupe hospitalier universitaire. Les prélèvements veineux étaient analysés à l aide de l automate STAR fabriqué par la société STAGO, réactif Néoplastine CI Le CoaguChek XS Pro L appareil nous a été prêté par le laboratoire Roche Diagnostic et les bandelettes fournies par la pharmacie de l hôpital. Le système CoaguChek SX Pro comprend les composants suivants : Lecteur CoaguChek XS Pro Bandelettes-test CoaguChek XS PT et puce d'étalonnage correspondante Un appareil de ponction Softclix pour le prélèvement de sang capillaire, qui ne nous a pas été livré, et que nous avons remplacé par des lancettes de type Sterilance BA. Les modalités d utilisation du CoaguChek XS Pro respectaient les préconisations du fabricant, à savoir : allumage l'appareil insertion la bande test Application d une goutte de sang capillaire Lecture du résultat dans les 60 secondes suivantes Les caractéristiques détaillées de l appareil sont détaillées en annexe La ponction capillaire : Nous avons utilisé des lancettes type Sterilance BA. 31

33 Le bout de doigt était ponctionné par une lancette et une goutte de sang capillaire (environ 8 microlitres) était appliquée directement du doigt sur la zone de dépôt transparente semicirculaire de la bandelette-test. Le résultat lu était directement exprimé en INR, avec possibilité d enregistrement automatique du résultat. 3.3 Méthodes Critères d inclusion Tous les patients âgés d au moins 65 ans, sous AVK, présents au sein de l Hôpital René Muret durant l étude, avec leur consentement éclairé. Pour les sujets incapables de donner leur consentement, une lettre informative était adressée à leur entourage proche, leur offrant la possibilité de s opposer à l inclusion de leur parent dans l étude Critères d exclusion Les patients incapables de donner leur consentement éclairé et ceux refusant prélèvement capillaire. le 3.4 Outils d observations et d évaluation Mesure de l INR capillaire Tous les patients hospitalisés, et prenant un traitement par une AVK, étaient susceptibles d être inclus dans l étude. Le jour prévu par leur médecin habituel pour une surveillance biologique de leur INR par ponction veineuse, un des médecins formés à l utilisation de l appareil, prévenu par l infirmière habituelle du malade, réalisait parallèlement une mesure de leur INR capillaire grâce au dispositif portable CoaguChek XS Pro. Il n était donc pas réalisé de prélèvement biologique spécifique pour cette étude. Il était également réalisé un contrôle qualité hebdomadaire de l appareil : bien qu optionnel, il permet d'assurer sa conformité avec la réglementation propre à chaque établissement (par ailleurs, les bandelettes possèdent un contrôle intégré de la qualité : à 32

34 chaque test, le bon état de la bandelette est contrôlé : vérification des composantes et des fonctions électroniques, de la température de la bandelette, de la date de péremption et des informations relatives à la bandelette-test du lot en fonction des données de la puce d'étalonnage) Fiche d évaluation Une fiche de suivi et d évaluation, spécifiquement conçue pour cette étude, était renseignée au fur et à mesure des inclusions. Elle comprenait les principales informations médico-administratives des patients inclus : Etat civil (sexe, âge) Unité d hospitalisation Traitement par antivitamine K et son indication Antécédents médicaux principaux Evaluation de la qualité du prélèvement veineux (difficulté technique et nombre de tentatives de prélèvements réalisés) Heure des prélèvements veineux et capillaire ainsi que les valeurs INR associées 3.5 Analyse statistique Les différentes analyses ont été réalisées par le biais du logiciel XLSTAT 2011 : test de Student qui nous permet de faire la comparaison des deux moyennes des deux échantillons appariés (INR capillaire et INR laboratoire). Le coefficient de corrélation de Pearson (r) a été calculé afin d évaluer l intensité du lien qui peut exister entre les deux méthodes. Le test de Bland et Altman a été utilisé pour comparer les différences entre les deux méthodes 33

35 4 RESULTATS Durant le mois d Août 2011, 53 patients âgés et hospitalisés à l hôpital René Muret ont été inclus dans notre étude. Le suivi classique de leur INR a nécessité l acheminement au laboratoire d hémostase de l hôpital Jean Verdier de 168 prélèvements veineux, dont seuls 161 ont été analysés (7 autres ont été jugés non conformes car hémolysés ou en quantité insuffisante pour en permettre l analyse). Parallèlement, nous avons réalisé, pour comparaison des résultats, 168 prélèvements de sang capillaire pour mesure de l INR avec le CoaguChek XS Pro. 4.1 Caractéristiques de la population étudiée Les caractéristiques générales sont représentées dans le tableau 8 34

36 Caractéristiques n = 53 (%) Sexe F 37 (70) H 16 (30) Âge, (années) Moyenne +/- écart type (min, max) 83 +/- 8 (64 102) Indication aux AVK -Fibrillation auriculaire 37 (70) -Thrombophlébite 13 (24) -Valvulopathie mécanique 3 (6) Type d AVK -Coumadine 22 (42) -Préviscan 31 (58) Comorbidités -HTA -Diabète -AVC -Démence Unité d hospitalisation -UGA -SSR -SLD 38 (72) 17 (32) 19 (36) 20 (38) 9 (17) 29 (55) 15 (28) Tableau 8. Caractéristiques générales 35

37 4.1.1 Analyse démographique Il existe une prédominance féminine avec 37 femmes (70 %) et 17 hommes (30 %). Le sex-ratio est de 2,3 en faveur des femmes (Graphique 1). Répartition de la population en fonction du sexe 30% Homme Femme 70% Graphique 1. Répartition de la population en fonction du sexe 36

38 L âge moyen est de 83 ans (64 à 102 ans). Les plus de 85 ans représentent 45 % de la population (Graphique 2). Nous avons finalement intégré 2 patients de 64 ans car ils ne modifiaient pas les caractéristiques de notre population gériatrique. Graphique 2. Répartition de la population par tranche d âge 37

39 La majorité de la population étudiée est hospitalisée en unité de soins de suite et de réadaptation soit 55% (Graphique 3). Plusieurs explications peuvent être avancées, il existe un turn over beaucoup plus important en SSR qu en SLD et les effectifs sont réduits en UGA. Par ailleurs on note une sous prescription des AVK et moins de suivi en SLD (risque de chute, démence évoluée ). Graphique 3. Répartition de la population par Unité d hospitalisation 38

40 4.1.2 Analyse thérapeutique et indication Une particularité française est une large diffusion de la fluindione alors que la majorité des études sur les AVK sont construites autour de la warfarine. Notre groupe n échappe pas à cette constatation puisque 58 % des patients de l étude étaient traités par la fluindione et 42 % par la warfarine (aucun traitement par Sintrom ) mais notre prescription de warfarine reste plus importante que dans la population générale (Graphique 4). En effet la tendance en gériatrie tend vers la prescription de la warfarine qui est un gold standard (nombreuses études, adaptation posologique et maniement ) Graphique 4. Répartition de la population en fonction du traitement par AVK 39

41 L AC/FA, représente la première indication du traitement par AVK avec 70 % des cas, suivi des maladies thromboemboliques veineuses profondes avec 24 % puis viennent les cas de valvulopathie pour 6 %(Graphique 5). Graphique 5. Répartition de la population en fonction de l indication du traitement par AVK 40

42 4.1.3 Analyse des comorbidités En termes de comorbidités on observe une prédominance de l HTA (72%) suivi de la démence (38%) puis de l AVC (36%) et du diabète (32%). Nous n avons pas recherché les associations de comorbidités car on a considéré qu il n y avait pas d influence sur l étude mais elles ont été recensées (Graphique 6). Graphique 6. Principales comorbidités 41

43 INR cap 4.2 Validité de l INR capillaire Etude de comparaison des 2 méthodes Nous avons comparé les résultats des 161 INR obtenus par la méthode classique aux 161 INR obtenus par la méthode capillaire : la valeur moyenne des résultats est représentée sur le tableau 9 (l ensemble des valeurs recueillies est mis en annexe). (Annexe n 1). Variable Observations Minimum Maximum Moyenne Ecart-type INR LABO 161 1,030 10,000 2,687 1,445 INR CAP 161 1,000 8,000 2,680 1,331 Tableau 9 Caractéristique des tests INR veineux et capillaires Sur les 2 graphiques suivants on retrouve la distribution des valeurs en nuage de points selon une droite de régression (Graphique 7) et selon leur différence (intervalles de l INR) sur le graphique de Bland et Altman (Graphique 8). Il existe une très forte corrélation entre les 2 types de mesures (r=0,97). Nuage de points r = 0, INR labo Graphique 7. Distribution des valeurs en nuage de points 42

44 Différence (INR cap - INR labo) Graphique de Bland et Altman 1,5 1 0,5 0-0, ,5-2 -2,5 Moyenne (INR labo + INR cap)/2 Biais IC Biais (95%) IC (95%) Graphique 8. Graphique de Bland et Altman Pour les 2 échantillons, la distribution des valeurs suivait la loi normale, ce qui nous a autorisé d utiliser le test t de Student, qui nous permet de déterminer qu il n existe pas de différence significative entre les 2 méthodes de mesure de l INR (Tableau 10). Test t de Student n D ( ) t (valeur t (valeur P value α observé) critique) Tous les tests 161 0,007 0,246 2,607 0,806 0,01 Tableau 10. Résultats du test t de Student entre l INR veineux et l INR capillaire 43

45 4.2.1 Etude de la validité de l INR capillaire mesuré par le CoaguChekXS Pro Nous avons fait une étude de la corrélation entre l INR capillaire et l INR laboratoire selon plusieurs variables. Validité pour l ensemble des tests (Tableau 11) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) Tous les tests 161 2,69 2, < Tableau 11. Corrélation INR veineux et INR capillaire pour l ensemble des tests La corrélation pour l ensemble des tests est excellente. Validité selon l intervalle de l INR (Tabeau12) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) INR <2 59 1,56 1, < INR ,43 2,43 0,709 < INR >3 51 4,24 4,18 0,945 < INR < 4,5 39 3,54 3, < ,5 NR <6 6 5,29 4,92 0, INR 6 6 7,79 7,18 0,885 <0.019 Tableau 12. Corrélation INR veineux et INR capillaire en fonction de l intervalle de l INR Pour les INR compris entre 4,5 et 6 le résultat n est pas significatif, ceci peut s expliquer par des variations sur un échantillon qui est faible. Par ailleurs on note des différences dans les sous groupes en termes de corrélation alors que la comparaison des résultats d INR moyen sont très proches surtout pour les valeurs inférieures à 4,5. 44

46 Validité selon l âge (Tableau 13) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) < 75 ans 22 2,43 2,45 0,985 < ans 68 2,50 2,51 0,968 < > 85 ans 71 2,94 2,92 0,974 < Tableau 13. Corrélation INR veineux et INR capillaire en fonction de l âge On note une excellente corrélation mais on constate que plus l âge est élevé, plus l INR moyen est élevé. Validité selon l indication aux AVK (Tableau 14) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) AC/FA 118 2,71 2,69 0,973 < TVP 37 2,70 2,73 0,981 < Valvulopathie 6 2,71 2,60 0,986 < Tableau 14. Corrélation INR veineux et INR capillaire en fonction de l indication du traitement par AVK La répartition des résultats est très homogène avec une excellente corrélation. 45

47 Validité selon le type d AVK prescrit (Tableau 15) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) Coumadine 64 2,75 2,73 0,977 < Préviscan 97 2,65 2,65 0,972 < Tableau 15. Corrélation INR veineux et INR capillaire en fonction du traitement par AVK Dans notre étude nous avons inclus les patients sous Préviscan alors que dans la littérature on étudie principalement les patients sous warfarine. Les résultats sont homogènes entre les 2 groupes. Validité selon l unité d hospitalisation (Tableau 16) N test INR Labo INR Cap Corrélation INR cap P value Moy Moy R (α=0,05) UGA 35 2,95 2,88 0,960 < SSR 92 2,55 2,56 0,976 < SLD 34 2,78 2,79 0,980 < Tableau 16. Corrélation INR veineux et INR capillaire en fonction de l unité d hospitalisation La corrélation des sous groupes est excellente mais on retrouve un INR moyen plus bas en SSR mais qui est le plus proche de la valeur cible moyenne (2,5). Cela serait lié à un meilleur suivi en SSR qu en SLD et le fait qu en UGA, le patient arrive en hospitalisation après un évènement aigu. 46

48 4.2.2 Validité en fonction des intervalles de l INR Sur le tableau 17, nous avons représenté les variations de l INR capillaire en fonction de divers intervalles. Pour l ensemble des INR, 88 % des valeurs mesurées par CoaguChekXS en comparaison avec INR labo sont en accord à ± 0,4 unité INR. On s aperçoit sur le tableau ci-dessous que la concordance entre les deux méthodes de mesure diminue lorsque l INR augmente. Variation de l INR N test +/- 0,2 unité +/- 0,4 unité 1 unité Tous les tests, n(%) (64) 142 (88) 2 (1) Intervalle INR, n(%) INR < 2 2 INR 3 3 INR < 4,5 4,5 NR <6 INR (83) 32 (63) 19 (49) 2 (33) 2 (33) 59 (100) 48 (94) 26 (67) 4 (67) 4 (67) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (33) Tableau 17. Variations de l INR capillaire en fonction de leurs valeurs Sur le graphique 9, on retrouve la moyenne des différences et on note une dispersion pour les INR supérieurs à 3 Moyenne des différences INR > 3 2 INR 3 INR < 2 Tous les INR 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 Tous les INR INR < 2 2 INR 3 INR > 3 Moyenne des différences 0,21 0,11 0,16 0,36 Graphique 9. Moyenne des différences 47

49 4.2.3 Qualité des prélèvements biologiques Dans notre recueil de données, nous avons interrogé systématiquement les infirmières sur les difficultés rencontrées lors de la réalisation du prélèvement veineux (patient agité, capital veineux pauvre, refus, nombre de prélèvements réalisés). Au total il y a eu 193 essais de prélèvements sanguins, pour 168 réussis et adressés au laboratoire d hémostase (Tableau 18). Pour un même patient, il a été noté jusqu'à 6 tentatives de prélèvements pour obtenir un envoi au laboratoire de Jean verdier. 7 prélèvements veineux sont revenus non conformes (problème d étiquette, prélèvent insuffisant ou hémolysé). Effectif Personnes difficile à prélever n (%) n prélèvements totaux n INR labo Prélèvements difficiles (INR labo) n(%) Tranche d âge < 75 ans ans > 85 ans (37) 13 (62) 11 (46) (18) 20 (29) 21 (29) Total: (51) (28) Tableau 18. Evaluation qualitative des prélèvements veineux Notre étude montre que 45 prélèvements sur les 193 réalisés étaient considérés "difficiles ", ceci concerne 37 % des patients de moins de 75 ans et 53 % de la tranche d âge supérieure au même âge. Cela représente une différence significative mais certaines limites doivent être prises en compte comme le caractère subjectif ressenti et l éventuelle dextérité inter-individuelle à prélever les malades. A noter que pour la mesure de l INR capillaire, nous n avons pas constaté de difficultés, ni d effet indésirable. 48

50 5 DISCUSSION 5.1 Justification de l étude Les sujets âgés sont les plus affectés par les complications hémorragiques liées aux AVK. La population âgée, dont plus de 8% est sous anticoagulation prolongée (39) est particulièrement exposée aux accidents liés aux AVK, en particulier à leurs complications hémorragiques souvent traduites par un INR excessif. En France, 1% de la population est traitée de manière continue par AVK, dont 60% âgés de 70 ans et plus. L étude prospective nationale conduite par le réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance auprès de 40 services de neurochirurgie indique que près de 8% des admissions pour hémorragie du système nerveux central concernent des patients traités par AVK, la plupart étant âgés de plus de 65 ans (40) Le suivi des traitements anticoagulants n est pas optimum. Les enquêtes menées en 2000 et 2003 par l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) auprès d un échantillon de 450 laboratoires d analyses médicales indiquait que 54% des patients sous AVK avaient un INR hors zone thérapeutique, et qu en phase d équilibre, plus de 25% n avaient pas eu de suivi biologique de leur INR depuis plus d un mois(1,2). Le critère le plus pertinent pour apprécier la qualité du suivi d un traitement par AVK est le temps passé dans l intervalle thérapeutique ; de très nombreux facteurs, fréquemment rencontrés par les patients institutionnalisés, sont susceptibles d influencer le niveau de l INR (compliance et observance thérapeutique, interactions médicamenteuses et alimentaires, modifications de l état physiologique), et il est important de limiter le temps passé hors de l intervalle thérapeutique : cela passe idéalement par un monitoring régulier et fréquent de l INR. En effet, il est bien démontré que des contrôles fréquents permettent d avoir un INR plus souvent dans la zone thérapeutique, ce qui limite aussi bien le risque hémorragique que le risque de récidive de thrombose (41). 49

51 5.1.3 L apport de la mesure de l INR par un appareil portable au lit du malade C est dans ce contexte que se sont développés, depuis une douzaine d années, dans plusieurs pays, des moniteurs portables permettant de déterminer l INR au plus près du patient, par méthode capillaire, après une première publication en 1987 relatant l histoire d une femme en Allemagne qui, non satisfaite du suivi de son traitement anticoagulant par son médecin, s était acheté un coagulomètre personnel lui permettant une surveillance plus fréquente de son taux de prothrombine (42). Depuis, plusieurs générations d appareils portables de mesure de l INR se sont succédé, devenant de plus en plus fiables et sûrs. Ils sont actuellement proposés pour 2 types d utilisation : L auto-contrôle (self-control), qui implique que le patient communique son INR qu il aura mesuré, à son domicile, à son médecin ou à son centre d anticoagulation, qui déterminera l attitude thérapeutique à adopter. L auto-gestion (self-management), qui implique que le patient effectue lui-même la mesure de son INR et adapte, seul, éventuellement, son traitement AVK De très nombreuses études ont confirmé la faisabilité et la sécurité de la méthode, mais ont également démontré que l INR capillaire favorisait un meilleur contrôle du traitement, une meilleure qualité de vie des patients, et une diminution des complications hémorragiques. Une méta-analyse portant sur 14 essais cliniques randomisés et contrôlés, incluant plus de 3000 patients sous AVK a montré que le temps passé dans l intervalle thérapeutique était plus important en cas de surveillance du traitement par INR capillaire que lors du contrôle classique (43). Une autre méta-analyse a inclus 67 essais cliniques randomisés portant au total sur plus de patients sous AVK, et indique que l automesure permet un meilleur contrôle de la coagulation que la méthode classique (72% contre 63% en zone thérapeutique (44). 50

52 5.1.4 Les personnes très âgées sont exclues des études, et il n y a aucune étude réalisée dans le cadre de l utilisation d un appareil portable de mesure de l INR en institution. La quasi-totalité des études portant sur l INR capillaire a concerné des patients ambulatoires, souvent sous AVK car porteurs d une valve cardiaque artificielle, et mesurant eux-mêmes leur INR avant d adapter directement leur traitement ou de le faire via le médecin traitant ou un centre d anticoagulation : cela suppose de s adresser à une population bien sélectionnée, bien informée et apte sur les plans physique et intellectuel à recevoir une formation préalable et adéquate, et cela dans le cadre d une utilisation individuelle de l appareil. Ces études et essais cliniques ont rarement inclus les patients de plus de 60 ans, âge auquel l incidence de la fibrillation auriculaire est encore faible, alors que dans le grand âge, elle devient, comme il est décrit dans notre population, la principale indication du traitement par antivitamines K (75%). Il n y a pas, à notre connaissance, d étude de validité et de sécurité de mesure de l INR par la méthode capillaire dans un cadre institutionnel. Notre étude a concerné des patients très âgés, polypathologiques, avec une pharmacologie des AVK très modifiée, et parfois atteints de démence, pour lesquels l INR capillaire était mesuré par un professionnel de santé et non par le malade lui-même. 5.2 Validité et efficacité de l INR capillaire Validation La validité de la mesure de l INR par la méthode capillaire a été largement démontrée ces dernières années par de nombreux essais cliniques chez des sujets ambulatoires sous AVK. Mais les études publiées jusqu ici se sont intéressées à des populations différentes de celles présentes dans les instituions gériatriques. Dans son étude comparative qui retrouve une corrélation forte entre l INR capillaire mesuré par le Coagucheck et l INR obtenu par ponction veineuse classique (r=0,89) Cromheecke et coll. Inclut 50 patients ambulatoires et éduqués âgés en moyenne de 42 ans, alors que nos patients sont âgés de 83 ans. De plus, l indication aux AVK qui prédomine très largement dans son étude est l existence d une valve mécanique (46% des sujets), loin devant la maladie thromboembolique veineuse (30%) et la thrombose artérielle (24%). En milieu 51

53 gériatrique, la principale indication aux AVK est la fibrillation auriculaire (70% dans notre étude), alors que l existence d une valve cardiaque mécanique ne représente que 6% de notre population.(37). Kortke et Korfer, dans leur étude monocentrique, randomisée et prospective qui a inclus 1200 patients ambulatoires âgés de 62,5 ans en moyenne, et suivis pendant 3 ans, a confirmé également la validité de l INR capillaire, mais leur population ne comprenait que des patients sous AVK pour une prothèse valvulaire. (45). La puissante méta-analyse de Heneghan et coll., basée sur quatorze études internationales randomisées incluant un total de 3049 patients ambulatoires sous AVK pour toutes indications aux AVK, souligne que l utilisation de ces appareils améliore la qualité de l anticoagulation en termes de proportion de l INR dans la zone thérapeutique, d amélioration de la sécurité thérapeutique : diminution des événements thromboemboliques de 55%, des hémorragies de 33% et des décès. Mais les études prises en compte avaient inclus très peu de personnes âgées, et l âge moyen des patients, selon les essais considérés, allait de 46 à 75 ans, nettement en dessous de ceux de notre étude. (43). La méta-analyse de Christensen et coll., qui confirme la diminution des décès et des accidents graves aux anticoagulants par la mesure de l INR capillaire par moniteur portable, a inclus 2724 patients âgés de plus de 18 ans, toutes indications aux AVK confondues. Mais ces sujets bénéficiaient de conditions optimum pour le suivi de leur traitement (patients ambulatoires bien éduqués, centres d anticoagulation. (46). L étude THIRNS (The Home INR Study) a été présentée au congrès de l American Heart Association en Elle a étudié l'apport de l'automesure sur une large cohorte de patients vétérans américains (âge moyen 67 ans, 98 % d hommes) comparativement à une surveillance en clinique des anticoagulants (47). La plupart (80%) avait une fibrillation auriculaire, et près de 15% une prothèse valvulaire mécanique. Au terme d'un suivi moyen de 3 ans, il n'a pas été mis en évidence de diminution significative d'événements chez les patients en automesure par rapport au groupe contrôle. De plus, le maintien de l'inr dans la fourchette cible était amélioré et le coefficient de satisfaction des usagers était élevé. Cette étude a donc confirmé, sur une très grande échelle, la fiabilité et la faisabilité de cette technique d'automesure. 52

54 5.2.2 Efficacité qualitative de l INR capillaire Un nombre infime d études ont concerné exclusivement une population âgée. C est le cas de celle menée par Siebenhofer et coll: il s agit d une étude prospective randomisée qui a comparé 2 groupes de près de 90 patients âgés de plus de 60 ans (âge moyen 69 ans dans chaque groupe), sous AVK, dont l un bénéficiait d un suivi de l INR par autogestion, et l autre par méthode traditionnelle, les 2 groupes étant suivis pendant un an. Toutes les indications aux AVK étaient retenues (Fibrillation auriculaire, Maladie thromboembolique veineuse, valve cardiaque mécanique notamment). Les anticoagulants surveillés étaient l acénocoumarol pour 10% des patients et le phenprocoumone pour 90% des sujets.(48) Ce travail montre clairement qu au bout d un an, le groupe en autogestion a passé plus de temps dans l intervalle thérapeutique que celui suivi par la méthode classique (75,4% du temps contre 66,5%, p=0,02) ; la différence n est pas significative pour le temps passé audessus de la zone thérapeutique (5,8% du temps contre 9,1%, p=0,1), ni pour le temps audessous de cette zone (12,6% du temps contre 11,9%, p=0,39) (49) En France, le programme hospitalier de recherche clinique conduit récemment au centre universitaire de Clermont-Ferrand était une étude prospective randomisée ; cet essai a été conduit chez près de 67 patients âgés de 56,6±9,6 ans comparables venant de subir une chirurgie de remplacement valvulaire avec prothèse mécanique, et dont plus de 97% étaient traités par du Préviscan. 34 de ces patients faisaient suivre leur INR par un prélèvement veineux classique, alors que 33 autres réalisaient, en plus du même suivi veineux, un autocontrôle hebdomadaire. Au bout d un an de suivi, ce travail démontre que les patients du groupe autocontrôle ont passé plus de temps dans l intervalle thérapeutique (61% contre 55%, p=0,046), et n ont pas présenté d événements hémorragiques ou thromboemboliques sévères (0% contre 6,86%, p=0,01) (50) Toutefois, si les comorbidités des patients retenus pour cette étude se rapprochaient de ceux de notre travail (diabète, hypertension artérielle, cancer, polymédication), elle excluait explicitement les patients atteints de démence ou présentant une inaptitude physique à manipuler le moniteur portatif, et les patients retenus, vivant au domicile, bénéficiaient au préalable de plusieurs séances hebdomadaires de formation aux anticoagulants et à la technique de mesure de l INR capillaire. Cette étude démontre également que l autogestion de 53

55 l INR par des patients âgés réduisait significativement les complications hémorragiques et les événements thromboemboliques (5 événements chez 89 patients dans le groupe autogestion contre 17 chez les 94 sujets du groupe classique, p=0,006). Notre travail a inclus des patients très âgés, polypathologiques et polymédicamentés ; la réalisation de l INR capillaire étant faite par un professionnel de santé formé, les différentes inaptitudes mentales et physiques des patients n étaient pas des critères d exclusion Variation en unité d INR Dans notre étude, les concordances de l ensemble des tests INR capillaire réalisés étaient de 64% en cas de variation de plus ou moins 0.2 unité d INR, et de 88% pour une différence de +/- 0.4 unité d INR. Ces données sont meilleures que ceux de l étude de McBane et al (51). En effet les résultats retrouvent une concordance respective pour les mêmes variables de 53% et 82%. Par ailleurs nous avons retrouvé deux valeurs sur les 161, soit 1%, (3% pour l étude citée ci-dessus) ayant une discordance 1 unité d INR (INR labo >10 et INR capillaire >8). Ceci s explique en partie par les maximales mesurées par le moniteur ne pouvant afficher un résultat supérieur à 8 (plage de mesure de l INR allant de 0.8 à 8) 5.3 Utilité d un appareil portable de mesure de l INR capillaire en institution gériatrique L objective de l étude était de démontrer la reproductibilité du CoaguChek XS Pro et sa bonne concordance avec la technique traditionnelle de laboratoire dans un but d étendre cet appareil en institution et dans un deuxième temps élargir son utilisation par les professionnels en médecine de ville Avantages La validité des mesures de l INR capillaire par un dispositif portable chez les sujets très âgés hospitalisés étant démontrée par notre étude, nous estimons que cette méthode de surveillance de la coagulation sous AVK pourrait être diffusée dans ce cadre. En effet, nous y voyons plusieurs avantages : 54

56 Pour un nombre croissant d établissements, les examens biologiques sont réalisés «hors des murs», et c est le cas de l hôpital René Muret : les prélèvements biologiques sont collectés à des heures fixes et suivent un trajet qui peut être complexe : transport par un coursier jusqu au centre de tri, enregistrement, traitement de l échantillon (centrifugation), réalisation de l analyse, validation analytique, validation biologique, et enfin mise à disposition des résultats. S agissant d un traitement anticoagulant, un délai trop important pour obtenir le résultat de l INR peut retentir sur la prise en charge du patient, et disposer dans une unité de soin d un analyseur portable donnant un résultat d INR en moins de 2 minutes est incontestablement un atout. Pendant notre étude, nous avons, à plusieurs reprises, déterminé des INR au-dessus de l intervalle thérapeutique plusieurs heures avant la communication du résultat venant du laboratoire d hémostase, ce qui a permis au médecin traitant de mettre rapidement en place les mesures correctives pour le patient. La présence dans un service de soins d un dispositif de mesure de l INR est utile dans les situations d urgence (signes hémorragiques), et en cas de difficulté ou impossibilité à joindre un coursier (nuits, jours fériés, week-end). Lors des ponctions veineuses, il n est pas rare que les infirmiers soient confrontés à des problèmes rendant utile l utilisation d un analyseur d INR au lit du malade : Impossibilité à prélever un patient opposant ou agité (plusieurs infirmiers nous ont signalé, au cours de l étude, des patients refusant catégoriquement toute ponction veineuse) Difficultés à ponctionner des patients au capital veineux pauvre : au cours de notre travail, 51% des patients (27 sur 53) ont été considérés comme «difficiles à prélever» par l infirmier. Un patient a même subi jusqu à 6 tentatives de ponctions. Ces ponctions difficiles deviennent plus fréquentes avec l avancée en âge, ce qui peut retentir sur la qualité et le résultat des prélèvements d hémostase : en effet, anticipant un éventuel échec du prélèvement, l infirmier aura facilement tendance à remplir avant les autres, le tube d hémostase, ce qui n est pas recommandé par les biologistes. 55

57 Les prélèvements rejetés par le laboratoire d hémostase car jugés «non conformes» ne sont pas rares, y compris dans notre étude. Les causes en sont généralement : un tube mal rempli, un prélèvement hémolysé, un oubli ou une erreur d étiquetage, voire un délai trop long entre la ponction veineuse et le dosage au laboratoire. L existence d un coagulomètre portable local permet d éviter de reprélever le patient. Toutes les études ont souligné, pour les patients utilisant au domicile un dispositif d autocontrôle de l INR, l amélioration de leur confort de vie, liée notamment à l espacement des prélèvements veineux, à la disparition de l appréhension et de la douleur liée aux ponctions veineuses. Dans le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) conduit à Clermont-Ferrand, tous les patients du groupe autocontrôle ont souhaité poursuivre l utilisation du dispositif en raison de l amélioration du confort de vie qu ils ont ressenti. Dans notre étude, l acceptabilité de la méthode par les patients a été excellente également Modalités possibles d utilisation d un analyseur portatif d INR en institution gériatrique Selon nous, la mise en place, dans un cadre institutionnel, d un dispositif de mesure de l INR capillaire devrait se faire en étroite collaboration avec le laboratoire de biologie, voire même sous son contrôle, car son implication permettra de limiter les erreurs rencontrées habituellement en biologie délocalisée : La manipulation de l appareil par un personnel non formé Le non-respect des instructions des fabricants L absence d identification du manipulateur Les résultats non reportés dans le dossier du patient Les contrôles de qualités non systématiques L utilisation de réactifs périmés ou mal conservés Le mauvais entretien de l appareil 56

58 5.3.3 Propositions pratiques Les spécialistes de l hémostase des Hôpitaux universitaires de Genève proposent un guide pour l utilisation optimisée de l INR capillaire, qui pourrait nous inspirer dans un cadre institutionnel (52) : - Réalisation du premier INR capillaire sur prescription médicale - Ne pas réaliser lors de l introduction du traitement anticoagulant, mais suivre la coagulation par l INR veineux jusqu à l obtention de l équilibre thérapeutique. - Associer le premier INR capillaire à un INR veineux, puis 2 fois par trimestre, en tolérant une différence inférieure ou égale à ± 0,3. Si cette différence est supérieure à ± 0,3, prendre en compte l INR veineux pour le suivi du malade et répéter le double contrôle une semaine plus tard. - Chaque INR capillaire > 4,0 doit être contrôlé par une ponction veineuse (l'inr veineux étant la valeur de référence) - En phase d équilibre, il faudrait réaliser un INR capillaire hebdomadaire, associé à un INR veineux mensuel 5.4 Intérêt de l utilisation du coagulomètre par des professionnels de santé en pratique de ville Une étude épidémiologique descriptive de prévalence réalisée récemment par un questionnaire de 25 items auprès d infirmiers libéraux, de médecins généralistes et de biologistes exerçant en Bretagne met en évidence les grandes lacunes de la surveillance de l INR en pratique de ville, en France. Elle a cherché à évaluer la qualité des prélèvements d INR pratiqués au domicile des patients, ainsi que l influence potentielle des résultats auprès des médecins. Cette étude a montré que les prélèvements étaient effectués dans des tubes inadaptés dans 5,5% des cas et acheminés au froid (et non à température ambiante) dans 9% des cas. De plus elle indique qu en secteur urbain, 50% des tubes mettaient plus de 2 heures pour arriver au laboratoire, voire même 71% des tubes en secteur rural, alors qu un délai idéal d une heure est recommandé. Elle détermine également que les réactifs utilisés par les laboratoires de ville sont souvent de qualité insuffisante, avec des ISI moyennes à 1,62, et que l INR rendu par les laboratoires n est pas analysable dans 64,7% des cas pour les prélèvements réalisés à domicile. De manière étonnante, il apparait que 100% des laboratoires 57

59 affirment téléphoner au médecin traitant les résultats hors zone thérapeutique, mais que seuls 37% des médecins confirment être prévenus dans le même laps de temps. Il en ressort, au total, que plus de la moitié (65%) des analyses réalisées en ville ne répondent pas aux recommandations (53) Bien que cette enquête comporte, selon nous, des biais (biais de sélection, population non représentative, critères de délai d acheminement des résultats trop stricts), elle est importante à prendre en compte, dans le contexte français, dans lequel les accidents iatrogènes liés aux AVK constituent un problème de santé publique. Nous pensons que l une des solutions serait de promouvoir les appareils d automesure de l INR, et en doter les infirmiers libéraux et les médecins généralistes (selon les enquêtes, un médecin généraliste suivrait au long cours au moins 5 patients sous AVK). Ils seraient, de plus, particulièrement utiles chez les patients géographiquement éloignés d un laboratoire et les sédentaires. Il s agit appareils ergonomiques, avec une alimentation autonome, d utilisation rapide et fiable, dont les résultats sont immédiats et valides, et qui offrent de plus en plus la possibilité de stocker les résultats, voire de les transférer via un logiciel dans un système informatique. 5.5 Évaluation médico-économique Actuellement, la Haute Autorité de Santé ne recommande pas le remboursement de l usage des dispositifs d automesure de l INR, dont la prise en charge par l Assurance Maladie reste cantonnée à la surveillance des indications suivantes chez l enfant de moins de 18 ans, soit moins de 500 patients en France : Port de prothèses valvulaires mécaniques, Dérivations cavo-pulmonaires, Anévrisme artériel de la maladie de Kawasaki, Hypertension artérielle pulmonaire, Prévention des thromboses intracavitaires dans les cardiomyopathies, Thromboses veineuses ou artérielle Selon ses auteurs, l autocontrôle, dans le cadre du PHRC de Clermont-Ferrand aurait permis, compte-tenu des examens et hospitalisations nécessités par les événements cliniques relevés sous AVK, une économie de euros, sans compter le coût de la prise en charge liée à d éventuelles séquelles cliniques, par exemple un accident vasculaire cérébral. Ils 58

60 évaluent que le coût du suivi par autotest et au laboratoire est similaire (respectivement 130 et 132 euros par an), mais que l autocontrôle devient financièrement plus intéressant si l on intègre certains frais dans le suivi classique comme le transport des patients vers le laboratoire de prélèvement et d analyse, les déplacements des infirmiers au domicile des patients, ainsi que des frais en rapport avec les ajustements thérapeutiques qui sont plus nombreux sous suivi classique (38) Pour notre étude, nous avons utilisé le dispositif d automesure Coagucheck XS (prêté par Roche Diagnostic), mais dont le prix de vente normal est de 1136,00 euros (vendu à l APHP à 900 euros). La boite de 24 bandelettes est vendue à 120 euros (tarif réduit à 90 euros à l APHP) Cela met le prix de revient d une mesure d INR capillaire à 5 euros (3,75 euros à l APHP), légèrement inférieur au prix de revient d un INR réalisé au laboratoire sur ponction veineuse (B20, soit 5,40 euros). Mais l INR capillaire en institution serait financièrement encore plus économique si nous prenions en compte pour l INR veineux : certains prélèvements réalisés en urgence (transports facturés 100 euros l après-midi, la nuit et les fériés et week-ends), les renvois des prélèvements jugés non conformes au laboratoire, le temps infirmier (préparation du prélèvement et du malade), la douleur du patient éventuellement difficile à ponctionner. De plus, lorsque l on souhaite un INR veineux en urgence, la tendance est forte de demander en plus d autres examens biologiques sans qu il y ait une justification pertinente, entrainant ainsi un coût supplémentaire. Les résultats de l étude 4A, conduite par le CHU de Bordeaux («Apport d un Appareil d Automesure de l Anticoagulation») sont attendus : il s agit de la première grande étude multicentrique nationale française (24 centres participants) sur l autocontrôle de l INR. Elle est soutenue par le ministère de la santé, et doit évaluer l impact médico-économique de l autocontrôle de l INR chez les patients ayant récemment bénéficié d'une valve mécanique avec une comparaison vis-à-vis du suivi standard en laboratoire. 890 patients ont participé à l étude, et ont été randomisés en 2 groupes (groupe 1 : suivi mensuel de l INR au laboratoire, groupe 2 : autocontrôle hebdomadaire avec INR standard mensuel) (54) 59

61 5.6 Alternative aux AVK : les nouveaux anticoagulants oraux En France depuis respectivement juillet 2008 et janvier 2009, deux nouvelles molécules anticoagulantes ont obtenu une autorisation de mise sur le marché, le dabigatran et le rivaroxaban. Elles permettent : une inhibition spécifique et réversible de facteur de la coagulation une administration orale à dose fixe avec une moins grande variabilité d effet que les AVK Leurs avantages sont essentiellement : leur stabilité et leur efficacité pour une posologie fixe dans certaines limites de poids ou de clairance de la créatinine ; les interactions médicamenteuses sont peu nombreuses. Ils sont dénués d interactions alimentaires. Ils ne nécessitent ni monitorage de la coagulation, ni surveillance de la numération plaquettaire Le dabigatran C est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-iia). Il est commercialisé sous le nom de Pradaxa et son indication thérapeutique en France est la prévention primaire de la maladie thromboembolique veineuse chez l adulte après chirurgie pour prothèse totale de la hanche ou du genou. (Vidal 2011) L étude RE LY (Randomized Evaluation of Long term Anticoagulant Therapy), menée chez patients recrutés dans 44 pays a également montré l efficacité du dabigatran versus warfarine dans le traitement de la fibrillation auriculaire sans valvulopathie (55) Le rivaroxaban C est un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa. En France, le rivaroxaban (Xarelto ) a obtenu l autorisation de mise sur le marché dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes en cas d intervention orthopédique majeure des membres inferieurs chez l adulte (prothèse totale de hanche et de genou) (Vidal 2011) Le rivaroxaban a également montré son efficacité dans la prévention thromboembolique liée à la fibrillation auriculaire dans l étude ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism Trial in Atrial Fibrillation). (56) 60

62 5.6.3 Les limites de ces produits S il est légitime de penser que ces nouveaux anticoagulants pourraient, à terme, prendre la place des AVK dans leurs indications, il est utile d avancer plusieurs observations incitant à la prudence : Les personnes âgées étant systématiquement exclues des essais cliniques, il est actuellement difficile de savoir si la pharmacologie de ces produits est la même chez le vieillard que chez les sujets ayant participé aux études de validation. Leur pharmacovigilance reste à construire : le Ximegalatran (Exanta ), le premier inhibiteur oral direct de la thrombine, a été commercialisé en 2004 dans plusieurs pays européens, puis retiré du marché 2 ans plus tard pour toxicité hépatique inexpliquée, après plusieurs cas mortels. Aucune surveillance biologique de leur effet n étant proposée, il est impossible, en cas d hémorragie, de savoir si le saignement leur est attribuable ou non. À la différence des AVK, aucun antidote n est actuellement proposé en cas de saignements majeurs. Leur élimination préférentiellement urinaire limite leur utilisation chez les personnes ayant une clairance de la créatinine <30ml/min), problème qui ne se pose pas avec les AVK (34,57) Enfin le cout de la spécialité est 10 à 20 fois supérieur à celui des AVK Ils ne prennent pas (encore) en compte toutes les indications (34,57) habituellement reconnues aux AVK, qui restent l anticoagulant de référence Les essais cliniques ayant conduit à la commercialisation de ces produits ont démontré qu ils n étaient pas inférieurs aux AVK, mais pas non plus qu ils leur étaient supérieurs pour la prévention des maladies thromboemboliques. 61

63 5.7 Les limites de notre étude Notre travail s est déroulé pendant un mois, dans un hôpital gériatrique de l Assistance publique-hôpitaux de Paris, et a validé l INR capillaire réalisé par des professionnels de santé, sur 53 patients âgés et polypathologiques. Toutefois, on peut estimer qu elle manque de puissance, et une étude pluricentrique, sur une plus grande durée, pourrait être utile pour en confirmer les résultats. Par ailleurs, les patients inclus étaient traités essentiellement par la warfarine, alors que cette molécule reste encore peu prescrite en France, où prédomine nettement le fluindione (Préviscan ) comme AVK. 62

64 6 CONCLUSION Les études cliniques réalisées à l étranger montrent que l utilisation d un dispositif d automesure de l INR permet d améliorer le suivi du traitement par rapport à la surveillance habituelle, à la condition d être associée à l éducation thérapeutique des patients. En France, plusieurs enquêtes, dont celles menées de manière récurrente par insuffisante des traitements résultent de plusieurs facteurs tels que le manque d information et d éducation des patients, l absence de communication entre les professionnels de santé. Notre étude a, pour la première fois à notre connaissance, montré la validité de l INR capillaire mesuré par professionnel de santé grâce à un dispositif portable chez des patients très âgés, vivant en institution, et cela quelques soient leurs comorbidités, leurs handicaps physiques ou mentaux. La mesure de l INR capillaire a permis de détecter100% des situations d anticoagulation excessive, favorisant une prise en charge médicale rapide des patients. Les lecteurs portables de glycémie sont maintenant bien implantés en milieu institutionnel. Nous pensons que la mise à disposition, dans les unités de soin ou chez les professionnels de santé travaillant en secteur libéral, d analyseurs de la coagulation, sera une avancée utile, sans surcout économique si elle est bien menée. 63

65 7 BIBLIOGRAPHIE 1. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Les médicaments antivitamines K. Modalité de prescription des anticoagulants et connaissances des patients de leur traitement par antivitamine K, 2000 et 2003 rubrique dossiers thématiques du site de l afssaps ( Saint Denis. AFSSAPS ; Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Les médicaments antivitamines K. Suivi biologique du traitement par antivitamine K, 2000 et 2003 rubrique dossiers thématiques du site de l afssaps ( Saint Denis. AFSSAPS ; Vinet B. Le suivi du traitement à la warfarine mis en doute à cause de variations analytiques importantes. Ann Biol Clin Qué 2005 ;42(2): WittkowsKy AK. Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions. Semin Vasc Med. 2003;3: Allorge D, Loriot M-A. La pharmacogénétique ou la promesse d'une médecine personnalisée : variations du métabolisme et du transport des médicaments. Ann Biol Clin. 2004; 62: Mungall DR, Ludden TM, Marshall J, Hawkins DW, Talbert RL, Crawford MH. Population pharmacokinetics of racemic warfarine in adult patients. J Pharmaco Biopharm 1985;13: Shepherd AM, Christopher LJ, Stevenson IH, Henney CR, Brown Y. A prospective study of the factors affecting anticoagulant control in a hospital out-patient clinic. Postgrad Med J 1978;54: Wynne H, Cope L, Kelly P, Whittingham T, Edwards C, Kamali F. The influence of age, liver size and enantiomer concentrations on warfarin requirements. Br J Clin Pharmacol 1995 ;40 : Legrain S. Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé. Consommation, Prescription, Iatrogénie et Observance en ligne. Mec.nsf/ 10. Mise au point sur le bon usage des médicaments antivitamines K. AFSSAPS. Actualisation. Avril Agence Française de Sécurité Des Produits de Santé. Antivitamines K. Presse Med Feb 24; Pautas E. Risk and management of VKA in the elderly. Rev Prat 2009 Dec ; 59(10) : Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:

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70 8 ANNEXES Annexe 1 : Ensemble des valeurs de l INR laboratoire et de l INR capillaire Prélèvement INR labo INR cap 1 2,21 2,7 2 1, ,52 2,3 4 3,5 3,6 5 3,25 3,1 6 2,5 2,2 7 2,38 2,3 8 3, ,29 2,4 10 1,65 1,6 11 1,59 1,7 12 1,79 1,8 13 2,83 2,9 14 6,01 6,1 15 2, ,23 3,2 17 4,49 4,6 18 2, , , ,26 1,3 23 1,27 1,3 24 1,67 1,9 25 2,56 2,3 26 1,59 1,5 27 1,91 1,8 28 6,01 6,2 29 2,38 2,4 30 5,37 4,4 31 3,01 2,5 32 3,71 3,2 33 3,36 3,3 34 2,59 2,7 69

71 35 2,1 2,2 36 1,9 1,8 37 1,15 1,2 38 1,08 1,1 39 1,13 1,2 40 5,89 5,7 41 3, ,14 3,4 43 3,71 3,8 44 2,69 2,6 45 3,86 3,8 46 4, ,54 2,2 48 1,93 1,8 49 1,36 1,3 50 2,21 2,4 51 1,84 1,8 52 2,04 2,2 53 7,04 6,8 54 2,44 2, ,13 4,3 57 1,81 1,7 58 2,33 2,2 59 2,44 2,2 60 1,7 1,8 61 1,99 2,1 62 1,7 1,7 63 1,74 1,9 64 2, ,76 4,1 66 3,57 3,7 67 1,83 1,6 68 1,15 1,3 69 1,44 1,6 70 3,53 3,7 71 3,93 4,8 72 3,21 3,1 73 3,34 3,2 74 1,95 1,7 75 3,5 3,5 76 2,81 2,8 77 3,55 3,6 78 1,21 1,3 70

72 79 1,59 1,7 80 1,93 1,7 81 1,83 1,6 82 2, ,14 2,9 84 2,63 2,4 85 7, ,43 1,4 87 1,18 1,2 88 1,52 1,8 89 1,43 1,5 90 1,95 2,2 91 3,62 4,3 92 1, ,33 2,5 94 2,33 2,6 95 2,42 2,4 96 5,52 4,9 97 5,54 5,2 98 3,64 3,2 99 2,38 2, ,18 3, ,61 2, ,06 4, ,7 1, ,25 2, ,23 1, , ,81 1, ,46 2, ,44 2, ,84 1, ,48 2, ,54 2, ,23 2, ,54 2, ,67 4, ,33 1, ,41 3, ,74 1, ,7 1, ,91 1, ,18 1, ,26 1,5 71

73 123 1,13 1, ,67 2, ,64 1, ,3 1, ,02 2, ,18 3, ,62 1, ,38 3, ,72 4, , ,02 1, ,86 2, ,18 1, ,72 1, ,36 3, ,93 2, ,24 1, ,3 3, ,36 3, , ,88 1, ,62 1, ,17 1, ,67 4, ,07 3, ,83 3, ,54 2, ,69 4, ,48 2, ,41 4, ,99 2, ,56 2, ,51 1, ,01 3, ,77 2, ,71 3, ,56 2, , ,03 1,1 72

74 Annexe 2 : Spécifications générales du CoaguChek XS pro 73