Traitement Hormonal de la Ménopause et risque cardiovasculaire. M. Krim. Congrès de la SAERM 2014 Alger mai.

Transcription

1 Traitement Hormonal de la Ménopause et risque cardiovasculaire. M. Krim. Congrès de la SAERM 2014 Alger mai.

2 Particularités risque cardiovasculaire chez la femme Différence «Homme-Femme» Décalage 10 ans en moyenne pour événements cardiovasculaires. Expliquée par le rôle protecteur des œstrogènes endogènes. exposition moins marquée aux FDR. Exception en cas d association: Tabac + contraception oestro-progestative Mosca L, et al. For the American Heart Association. AHA Guidelines. Evidence- Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update. Circulation 2007;115: Collins P et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J 2007;28: Casigliaa E et al. Menopause does not affect blood pressure and risk profile, and menopausal women do not become similar to men. Journal of Hypertension 2008;26:

3 ménopause Carence en œstrogène endogène. Exposition brutale aux facteurs environnementaux. Syndrome métabolique de la périménopause Puissant marqueur de risque CVx. Associe: HTA augmentation progressive PA après la transition ménopausique 8 femmes/10 de plus de 65 ans. Obésité centrale. 57,05% des femmes ans étude TAHINA Diabète. Baisse HDL et élévation triglycérides.

4 TRAITEMENT HORMONAL MÉNOPAUSE

5 Historique THM: 1960s s Ménopause = déficience endocrine curable : Hormonothérapie substitutive 1960s s Contraception orale puis THM Forever Feminine par Robert A. Wilson Extension de l utilisation du THM

6 2002 rapport de l US preventive task force Effet bénéfique du THM: Améliore qualité de vie les symptômes climatériques: bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, sueurs nocturnes. Prévention de l ostéoporose :augmentation minéralisation osseuse et diminution risque fracturaire. Réduction risque cancer colon.

7 THM ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

8 Fin 1980s 40 études rétrospectives observationnelles THM réduit le risque d accident cardiaque de 50% Inclusion des femmes dès 50 ans Indications très larges sauf contre indication Femmes avec facteurs de risque CV, surtout antécédent IDM, AVC, HTA ou diabète, sont recrutées.

9 1990s 1990 Wyeth demande l AMM pour la cardioprotection à la FDA. Laquelle exige des études randomisées controllées Deux essais pour évaluer la cardioprotection HERS essai de prévention secondaire WHI essai de prévention primaire

10 HERS ,763 femmes / ans IDM, CABG, angioplastie, +coronarographie ( F ménopausée, utérus intact ) Suivi moyen: 4.1 ans Résultats: THM ne réduit pas les IDM ou les décès cardiovasculaires. Plus de décès la première année ; neutre durant 8ans 3 fois plus de risque d evnts TEV

11 Womens s Health initiative WHI ,000 femmes ( )/ Postménopause Age moyen: 64 ans. [50-59ans]= 33% [60-69ans]=45% [70-79ans]=22%. Suivi moyen 5,6 ans. Prévention primaire des IDM et AVC.

12 WHI: résultats bras oest+progest Released July 2002: Findings after 5.2 years Event RR Risk/10K/Yr Benefit/10K/Yr Heart attack 1,29 7 Stroke 1,41 8 Breast cancer 1,26 8 TE event 2,11 18 Colorectal cancer 0,63 6 Hip fracture 0,66 5 Interruption précoce, car risques > benefices

13

14

15 WHI : bras oestrogènes seuls Femmes hysterectomisées Released 2004: Findings after 7 years Outcome Coronary artery disease Breast cancer Stroke Hip fracture Dementia Cognitive change ( 65Yr) Change Vs Placebo No difference in risk No difference in risk Increased risk Decreased risk Trend toward increased risk

16 Quelles différences des résultats de WHI comparés aux précédentes études?

17 Quelles différences des résultats de WHI comparés aux précédentes études?

18 Critiques WHI 1. Age des patientes. 2. Date d initiation du traitement. 3. Régime hormonal utilisé. 4. Voie d administration.

19 WHI: THM et Risque CV par Age Roussow JE. JAMA. 2007: Combined secondary analysis Age at HT initiation Heart attack Stroke Death from any cause years 7% 13% 30% years 2% 50% 5% years 26% 21% 14% Women who initiated HT closer to menopause tended to have reduced CHD risk compared with the increase in CHD risk among women more distant from menopause, but this trend test did not meet our criterion* for statistical significance. *Statistically significant defined as p<0.01.

20 WHI (EPT arm) Re-analyses Age vs. ans depuis la Menopause Age (years) Years Since Menopause < ,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Hazard Ratio for CHD Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34

21 WHI: Oestrogene et évolution des problèmes de santé chez les femmes de moins de 60 ans % difference in relative risk Events/ 10,000 WY of CEE therapy Total mortality -29 ( ) -11 Coronary heart disease -37 ( ) -11 Stroke -11 ( ) -2 New onset DM -12 ( ) -14 Fracture -30 ( ) -56 Breast cancer -18 ( ) -8 VTE +37 ( ) +4 Hodis HN, Mack WJ. Menopause Management 2008

22 COMMENT EXPLIQUER CES RÉSULTATS?

23 Effet néfaste sur la stabilité de la plaque d ATS établie de l interféron gamma par les lymphocytes (instabilité de la plaque d ATS) NO ( récepteur Eα) ŒSTROGÈNES Prévention de l apparition -des stries lipidiques Accélère la vitesse de ré endothélialisation Apoptose (TNFα ) molécules d adhésion

24 Protection artérielle Salpeter (2006) Méta-analyse de 23 études randomisées : femmes. Bénéfice cardiovasculaire si traitement précoce < 10 ans ou < 60 ans RR = 0,68 (0,48-0,96) > 10 ans ou > 60 ans RR = 1,03 (0,91-1,16 ) Notion de fenêtre d intervention J Gen Intern Med.2006;21: )

25 THM et risque cardiovasculaire Etude danoise :Louise Lind Schierbeck Essai randomisé contrôlé 1006 femmes [1990 à 1993] Post-ménopause récente. Stoppe après 11ans mais suivies pendant 16 ans Décès, hospitalisation pour IC, IDM 45 à 58 ans 502 traitées / 504 controlées, A 10 ans evnts cv RR = 0,48 (0,26 a 0,87) p= 0,015 Mortalité RR = 0,57 (0.30 a 1.08) p =0.084 BMJ 2012;345,9 oct 2012

26 A 16 ans: Evnts Cvx 33 Vs 53 p 0.02 Décès 27 Vs 40 p 0.10 Thrombose veineuse 02 Vs 01 RR = 2.01 ( ) AVC 11 Vs 14 RR = 0,77 ( ) BMJ 2012;345,9 oct 2012

27 WHI : critiques 1. Age des patientes. 2. Date d initiation du traitement. 3. Voie d administration 4. Régime hormonal utilisé.

28 Protection coronaire Registre Danois (Lokkegaard 2008) femmes en bonne santé [51-69ans] 1995 à 2001 ; 4947 infarctus du myocarde Comparaison au registre central des prescriptions THM RR=1,03(0,95-1,11) /non utilisatrices Oestradiol transdermique RR 0,62 (0,42-0,93) Oestradiol voie vaginale RR 0,56 (0,44-0,71) EHJ(2008) 29,

29 THM et risque coronaire Registre national Danois: Lokkegaard Risque plus faible avec les oestrogènes transdermiques seuls (p=0,04) Risque plus élevé avec des durées longues, chez les femmes jeunes et avec un traitement continu Aucune relation avec la dose d oestrogène ou avec le type de progestérone EHJ(2008) 29,

30 THM et risque cardiovasculaire KEEPS : The Kronos Early Estrogen Prevention Study. Essai randomisé double aveugle controle Comparaison oest conj per os Vs oestr voie transdermique +progesterone micronisée Vs placebo. Durée 5 ans :727 femmes [42-58 ans] Age moyen 52 ans, 3 ans après le debut de la menopause. Effet sur la progression de L ATS carotidienne et coronaire. Mesure de l intima media et score calcique coronaire. JoAnn Manson, Women s Health (2013) 9 (1), 9-11

31 KEEPS résultats: Pas de différence en termes de progression de l ATS ( épaisseur intima media) Moins d accumulation de calcium coronaire dans le bras traité mais non significatif Pas d effet négatif sur la pression artérielle. Amélioration significative de la sensibilité à l insuline avec l oestradiol transdermique. JoAnn Manson, Women s Health (2013) 9 (1), 9-11

32 Adjusted Odds Ratio (95% CI) Oral vs. TD-E: The Risk of VTE The ESTHER Study ( ) OR = 4.0 ( ) Nonusers Oral estrogen users 0.9 ( ) Transdermal estrogen users Scarabin P-Y, et al. Lancet. 2003;362:

33 Risque thrombotique veineux Premier accident veineux Méta-analyse (olie, 2010) Voie orale RR = 1,9 (1,3-2,3) Voie transdermique RR = 1,0 (0,9-1,1) Risque d accident récurrent (MEVE royal college) Voie orale RR = 6,7 (2,3-19) Voie transdermique RR = 0,9 (0,3-3)

34 Risque thrombotique artériel Etude de population d AVC de Renoux (2010) femmes [50 à 79 ans] Sans antécédent d AVC. Doses standards d oestrogènes avec ou sans progestérone Voie orale : RR = 1,25 (1,12-1,40) Voie transdermique : RR = 0,80 (0,62-1,05) BMJ 2010;340 c 2519

35 Oestrogènes et marqueurs inflammatoires Oestrogènes per os CRPus Oestrogènes transdermiques CRPus CAMs TNF Inhibition de l IL 6 K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular rescarch70(2006)

36 Œstrogène, hémostase et Fibrinogène Oestrogènes transdermique Pas d effet procoagulant Oestrogènes per os Fibrinogène Facteur VII Facteur VIII PAI 1 K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular rescarch70(2006)

37 Bénéfice du THM : Baisse du Diabète type 2 Hazard ratio/ risque relatif incidence HERS HR 0,65 (0,48-0,89) 6,2% Vs 9,5% WHI (CEE+MPA) HR 0,79 (0,67-0,93) 3,5% Vs 4,2% WHI (CEE) HR 0,88 (0,77-1,01) 8,3% Vs 9,3% E3 N RR 0,82 (0,72-0,93) E3 N per Os RR 0,61 (0,50-0,76) E3 N extra digestive RR 0,78 (0,67-0,90)

38 NAMS Mars 2012 Position Statement on Hormone Therapy The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2012 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012

39 THM et coronaropathies THM n est pas recommandé en prevention primaire pour la cardioprotection chez la femme quel que soit l age. Les données ne sont pas validées pour la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires. NAMS position statement. Menopause 2012.

40 WHI : Critiques 1. Age des patientes. 2. Date d initiation du traitement. 3. Voie d administration 4. Régime hormonal utilisé.

41 Réponses point par point 1. Age des patientes? 2. Date d initiation du traitement. 3. Voie d administration 4. Régime hormonal utilisé.

42 Réponses point par point 1. Femme jeune. 2. Date d initiation du traitement? 3. Voie d administration 4. Régime hormonal utilisé.

43 Réponses point par point 1. Femme jeune. 2. Traitement précoce/début ménopause. 3. Voie d administration? 4. Régime hormonal utilisé.

44 Réponses point par point 1. Femme jeune. 2. Traitement précoce/début ménopause. 3. Voie transdermique. 4. Régime hormonal utilisé?

45 Réponses point par point 1. Femme jeune. 2. Traitement précoce/début ménopause. 3. Voie transdermique. 4. Beta oestradiol-progestérone naturelle micronisée.

46 Take Home message Quelle est la Fenêtre d intervention? Périménopause et 10 premières années ménopause THM oui! mais évaluation risque cardiovasculaire

47 Évaluation risque cardiovasculaire global Hérédité cardiovasculaire (événement Cvx Homme< 55 ans et Femme<65ans). HTA PAS 140mmHg et/ou PAD 90mmHg Tabagisme. Dyslipidémie. Cholestérol total > 190mg/dl LDL >115mg/dl HDL Femme <46mg/dl TG >150mg/dl Diabète GAJ 1,26 gr/l Obésité BMI 30 Kg/m2. Tour de taille 88cm.

48 Bilan à faire Glycémie à jeun. Bilan lipidique. Kaliémie. Créatininémie. ECG. Index Pression Systolique. Echodoppler troncs supra-aortiques.

49 Modification du style de vie Arrêt du tabac. Activité physique régulière. 30 min marche rapide 3 fois par semaine. Régime peu salé 5 à 6 gr/l. Régime riche en fruits et légumes. Régime riche en acide gras polyinsaturés. Régime hypocalorique en cas d obésité.

50

51

52 WHI : fonction de l age Nombre d événements années femmes E+P Vs Placebo E seuls Vs Placebo E+P Vs Placebo E seuls Vs Placebo ans ans ans 70 79ans Maladie coronaire AVC MVTE Cancer sein Cancer colon Fracture de hanche - 1? -61?

53 Sources of Exogenous Hormones