LISTE DES SUBSTANCES DOPANTES ET PROCEDES DE DOPAGE INTERDITS. Paris 2005

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1 LISTE DES SUBSTANCES DOPANTES ET PROCEDES DE DOPAGE INTERDITS Paris 2005 Rochanak MIRFENDERESKI Bureau DS5 - Ministère de la jeunesse, des sports et de la vie associative (MJSVA)

2 SOMMAIRE Dopage définition effets recherchés Liste des substances élaboration/adoption/entrée en vigueur liste 2005: présentation, différences / 2004

3 Dopage Définition Utilisation de substances ou de procédés qui augmentent artificiellement les capacités de l organisme ou qui masquent l usage de ces substances

4 Dopage Article L du Code de la santé publique Il est interdit, au cours des compétitions et manifestations sportives organisées ou autorisées par des fédérations sportives ou en vue d y participer: d utiliser des substances et procédés de nature à modifier artificiellement les capacités ou à masquer l emploi de ces substances ou procédés

5 Dopage Article L du Code de la santé publique de recourir à ceux de ces substances ou procédés dont l utilisation est soumise à des conditions restrictives lorsque ces conditions ne sont pas remplies.

6 Dopage Effets recherchés améliorer ou maintenir la performance augmenter la dépense d énergie oxygénation augmenter la force musculaire anabolisme protéique repousser les limites de la fatigue stimulation (cardiorespiratoire et du SNC ) et antalgie

7 Dopage Effets recherchés effet anxiolytique masquer la prise de produits interdits

8 Liste Elaboration et révision jusqu en 2002 : CIO 2003: AMA/ CIO AMA (comité Liste, consultation internationale) critères d inclusion (au moins 2): performance / santé / esprit sportif

9 Liste 2005 Adoption au niveau international comité liste AMA comité exécutif de l AMA (sept 04) adoption par le CIO et les fédérations internationales ET adoption par les Etats parties à la convention contre le dopage du Conseil de l Europe (nov( 04)

10 Liste 2005 Adoption au niveau national publication par décret arrêté des ministères des sports et de la santé (article L du Code de la santé publique) Liste internationale 2005 : décret du 21/03/05 (JO du 25/03/05) arrêté en cours de publication

11 Présentation de la Liste 2005 Structure générale classes de substances / méthodes interdites classes «fermées» : toutes les substances ou méthodes sont mentionnées. classes «ouvertes» : exemples + «.et autres substances possédant une structure chimique similaire ou des effets biologiques similaires»

12 Présentation de la Liste 2005 Structure générale en compétition (EC) et hors compétition (HC) et pour tous les sports (en permanence) uniquement EC pour tous les sport EC (ou EC + HC) pour certains sports

13 Substances interdites EC / HC / tous les sports Agents anabolisants non androgéniques: clenbutérol Androgéniques endogène: testostérone (T/E>6), DHEA,. liste fermée exogène: nandrolone,thg

14 Substances interdites EC / HC / tous les sports THG (tétrahydrogestrinone( trahydrogestrinone) affaire BALCO: gestrinone THG Dwain Chambers (CE 100m), Kevin Toth (champion US lancer de poids), Regina Jacobs (championne US 1500m) THG non n mentionnée sur la liste mais «apparentée» à la gestrinone

15 Substances interdites EC / HC / tous les sports Agents masquants épitestostérone (E) : masque la prise de testostérone car diminue T/E diurétiques (rendent indétectables les substances ou concentration < seuil de positivité) probénécide cide: : ralentit l excrl excrétion rénaler

16 Substances interdites EC / HC / tous les sports Agents masquants inhibiteurs de l alpharéductase alpharéductase masquent la prise de stéro roïdes anabolisants androgènes nes finastéride (Chibroproscar, Propécia ) dutastéride (Avodart )

17 Substances interdites EC / HC / tous les sports Hormones et substances apparentées facteurs de croissance: EPO, hormone de croissance (GH), IGF-1 facteurs de croissance mécaniques (MGFs( MGFs) modificateurs de profils stéroïdiens ( augmentation de testostérone):? HCG, LH suppression de l interdiction des substances uniquement chez les hommes

18 Substances interdites EC / HC / tous les sports Antioestrogènes modificateurs de profils stéroïdiens ( augmentation de testostérone) inhibiteurs de l aromatase (inhibent la transformation de testostérone en œstrogène): Arimidex, Aromasine, Femara, Orimétène clomifène (Clomid( Clomid ): sécrétion de LH qui stimule la synthèse se de testostérone dans les cellules de Leydig

19 Substances interdites EC / HC / tous les sports Antioestrogènes suppression de l interdiction des substances uniquement chez les hommes traitement à base d inhibiteurs d aromatase (Dowsett,, 2003) amélioration de la performance (augmentation de 10% de VO2 max) chez des athlètes d endurance ayant un hyperandrogénisme (Rickenlund,, 2003)

20 Substances interdites EC / HC / tous les sports Bêta-2 2 agonistes tous interdits en permanence (sauf formotérol, salbutamol, salmétérol et terbutaline en inhalation) liste 2004: clenbutérol et salbutamol (> 1000 ng/ml) interdits en permanence

21 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Amélioration de l oxygénation Manipulations Dopage génétique

22 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Amélioration de l oxygénation dopage sanguin: transfusions (hétérologue, homologue et autologue) et éléments sanguins transporteurs artificiels d oxygène

23 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage sanguin prélèvement de 0.5 à 1.8 L de sang centrifugation réinjection de plasma, stockage des GR à +4 C ou - 80 C réinjectés s 1 à 4 jours avant compétition

24 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage sanguin effets sur la performance injection de 750 ml de GR augmentation de VO2 max de 12.8% après s 24h (durée e 1 à 2 semaines) 1.3 L de sang, diminution du temps de course (15 km) de 5.3%, 3 heures après s et de 3.1 %, 2 semaines plus tard

25 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage sanguin conservation: + 4 C perte 1% par jour 60% utilisables au bout de 8 semaines - 80 C augmentation de la viscosité sanguine surcharge en fer infections bactériennes, virales et parasitaires

26 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage sanguin erreur de groupe (hétérotransfusion( hétérotransfusion) autotransfusion: après prélèvement d 1 L de sang, diminution de Hb et donc de la VO2 max, récupération 4 à 8 semaines

27 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Transporteurs artificiels d oxygène PFC (perfluorocarbones( perfluorocarbones) RSR13 (éfaproxiral( éfaproxiral) hémoglobines de synthèse

28 Procédés interdits EC / HC / tous les sports PFC (perfluorocarbones( perfluorocarbones) molécules de petite taille, chimiquement inertes qui dissolvent et diffusent l O2 vers les tissus utilisés dans les situations de choc hémorragique (Pertofran,, Russie) inconvénients: apport exogène d O2,, durée d action courte et effets secondaires importants

29 Procédés interdits EC / HC / tous les sports RSR13 (éfaproxiral( éfaproxiral) modificateur allostérique de l hémoglobine favorise le relarguage de l O2 au niveau des muscles stade de recherche clinique : traitement des tumeurs

30 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Hémoglobines de synthèse HBOC (hemoglobin( based oxygen carriers) taille, poids et viscosité plus faible que Hb large diffusion dans le sang donneurs d O2 limitent la nécessité de transfusion sanguine dans les situations traumatiques ou chirurgicales

31 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Hémoglobines de synthèse Oxyglobine, Hemopure (origine bovine) Hemospan, Hemolink, PHP, HemAssist (origine humaine) mêmes effets sur la performance avec une dose (équivalent Hb) ) 3 fois plus faible qu une transfusion sanguine autologue

32 Manipulations Procédés interdits EC / HC / tous les sports perfusions intraveineuses (sauf traitement médical aigu légitime) cathétérisation,, altération ou substitution des échantillons exemple : JO d Athènes, cas de Robert Fazekas (champion olympique du lancer de disque)

33 Procédés interdits EC/HC/ tous sports

34 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage génétique transférer un gène ou une cellule génétiquement modifiée ou moduler l expression d un gène pour améliorer la performance transfert du gène de l EPO à des singes (muscles) détection +

35 Procédés interdits EC / HC / tous les sports Dopage génétique transformation musculaire fibres musculaires: rapide (type 2) / lente (type I) biopsies: sprinteurs (80% type 2)/ endurance (90% type I) injection du gène PPAR souris transgéniques niques «endurante, marathonienne» : plus loin (67%) et plus longtemps (90%) (Wang( Wang,, 2004)

36 Substances et procédés interdites EC / tous les sports = classes précédentes + Classes Exemples Stimulants Narcotiques Cannabis éphédrine, amphétamines, cocaïne, ecstasy, modafinil famprofazone morphine, héroïne, buprénorphine fentanyl et ses dérivés haschich, marijuana Glucocorticoïdes bétaméthasone, dexaméthasone, triamcinolone, cortivazol Préparations cutanées autorisées

37 Substances interdites EC selon les sports Alcool FIA, FIG, FIS,.. Bêta-bloquants FIA, FINA, FILA,. Diurétiques (aucune justification) supprimés IJF, FISA, FILA, Diurétiques

38 Cas particulier Positivité au-delà d un seuil en dessous, autorisée : éphédrine, méthyl- éphédrine > 10 µg/ml) interdit mais endogène: nandrolone > 2 ng/ml présence involontaire +/- limites techniques: cannabis > 15 ng/ml métabolite d une substance autorisée: morphine > 1 µg/ml car codéine (autorisée) morphine (interdite)

39 Autorisation d usage à des fins thérapeutiques (AUT) AUT en absence d alternative thérapeutique Reconnaissance du droit aux soins pour les sportifs (y compris les compétiteurs) Approche plus médicale que disciplinaire (responsabiliser le prescripteur et le sportif)

40 AUT Critères de délivrance absence de prise de la substance préjudice de santé absence d effets sur la performance autre que celui du retour à un état de santé normal absence d alternative thérapeutique autorisée

41 AUT Critères de délivrance condition pathologique non consécutive à une utilisation antérieure d une substance interdite pas d autorisation rétroactive sauf urgence ou délai de soumission insuffisant lié à des circonstances exceptionnelles accordée pour une posologie et une durée déterminées

42 AUT Comité pour Autorisation d Usage à des fins Thérapeutiques (CAUT) composé d au moins 3 médecins ayant une expérience en médecine du sport une majorité des membres ne «devrait pas» avoir de responsabilités officielles au sein de la fédération déclaration de non conflit d intérêt par tous les membres

43 AUT CAUT pour les demandes d AUT impliquant des sportifs handicapés, au moins un des membres doit justifier d une expérience spécifique dans les soins de sportifs handicapés le CAUT peut demander l avis d experts extérieurs, des examens complémentaires à la charge du sportif décision administrative et non une prescription ou une contre prescription

44 AUT Processus de demande d AUT utilisation d un formulaire standard délai de 21 jours avant une compétition une seule soumission à la fois historique médical avec diagnostic et résultats des examens pratiqués pour le poser

45 AUT Processus de demande d AUT demande antérieure et décision mentionnées posologie, fréquence, voie d administration et durée du traitement précisées identification et attestation du médecin prescripteur

46 AUT Processus de demande d AUT allégée (abrégée) seulement pour 4 Béta-2 2 agonistes antiasthmatiques en inhalation (formotérol, salbutamol, salmétérol, terbutaline) les glucocorticoïdes par voies non systémiques utilisation du formulaire approprié

47 AUT Processus de demande d AUT allégée (abrégée) autorisation à priori à réception de la notification diagnostic établi et examens pratiqués posologie, voie d administration et durée médecin prescripteur identifié

48 AUT Processus de demande d AUT rétroactive urgences délais de soumission au CAUT insuffisant pour raison justifiée

49 Population concernée AUT groupe cible : groupe de sportifs de haut niveau identifiés par chaque fédération internationale ou organisation nationale antidopage qui sont assujettis à la fois à des contrôles en compétition et hors compétition dans le cadre de la planification des contrôles de la fédération internationale ou de l organisation en question Décision d AUT communiquée à l AMA

50 AUT Population concernée hors Groupe cible compétence nationale décision d AUT communiquée à l AMA uniquement à sa demande Possibilité de révision par l AMA

51 AUT Processus d appel groupe cible: appel du sportif devant l AMA AMA, appel de l AMA devant le TAS hors groupe cible : instances nationales, AMA, TAS Mise en œuvre en France (en cours)

52 AUT Exemple des glucocorticoïdes voies orale, rectale, injections IV et IM AUT Standard autres modes d administration (inhalation, nasale, auriculaire, ophtalmologique) AUT allégée formes dermiques (pommade, crème, lotion) autorisées

53 AUT Quelques chiffres (source AMA, mars 2005) 6486 AUT reçues (dont 356 standard diabète, maladie de Cröhn hn,, syndromes d hyperactivitd hyperactivité) sur 6130 AUT abrégées: 2/3 asthme (bêta-2 agonistes avec ou sans corticoïdes), 1/3 corticoïdes (dermatologie et traumatologie) cas Bouyer (maladie de Gélineau) ) : AUT pour modafinil refusée par l UCI UCI,, confirmée par AMA appel du sportif devant le TAS rejet

54 AUT Résultat de contrôle antidopage (CAD) positif (résultat anormal) AUT valable pas de sanction disciplinaire pas d AUTd ou AUT non conforme cas de dopage sanction disciplinaire

55 Autres substances Substances non interdites mais surveillées objectif: surveiller leur mésusage recherchées EC, anonymes, résultats transmis à l AMA, pas de sanctions disciplinaires pour 2005: bupropion,, caféine, phényléphrine, phénylpropanolamine, pipradol, pseudoéphédrine, synéphrine,, ratio codéine / morphine Substances autorisées CAD (PV) es déclaration lors du

56 Chromatographique Détection urinaire chromatographie en phase gazeuse / spectrométrie de masse (CG / SM) : stimulants, stéroïdes anabolisants chromatographie en phase liquide / spectrométrie de masse (CL / SM) : corticoïdes, diurétiques Immunochimique immunofluorescence immunoenzymatique type ELISA (LH,? HCG)

57 Détection urinaire de l EPO hepo (endogène) rhepo (exogène) époétine alpha (Eprex( Eprex ) ) et bêta (Neorecormon( Neorecormon ) darbépoétine alpha (Aranesp( Aranesp ) époétine delta (Dynepo( Dynepo ) ) et oméga (Epomax( Epomax )

58 Demie- vie des rhepo (heures)? SC SC? IV IV épo poétine tine delta delta Dynepo Dynepo darb darbépo poétine tine alpha alpha Aranesp Aranesp épo poétine tine bêta ta Neorecormon Neorecormon épo poétine tine alpha alpha Eprex Eprex Voie Voie d administration administration

59 Détection de l'epo exogène dans l'urine (méthode française) (Lasnes et al, 2002) (A) EPO Naturel (B) 24h après une injection d'eprex (C) 24 h après la 7 ème injection d'eprex /15 jours de traitement (D) EPO exogène pur A B C D

60 Détection de l EPO Méthode indirecte prélèvements sanguins mesure de paramètres hématologiques (hémoglobine, réticulocyte, ) et biochimiques (récepteur soluble de la transferrine, EPO sérique,...) mise en équation des résultats? érythropoïèse

61 Détection de l EPO Stratégie de détection urine ou sang +urine? sang: test d orientation (test( urinaire facturé à 245 ) paramètres (hématocrite, réticulocytes) aspect sanitaire ou répressif prélèvement urinaire consécutif ou conjoint, avant ou après la compétition

62 Détection dans le sang Indirecte = test d orientation EPO : mesure de Ht,, réticulocytes, hémoglobine hémoglobines de synthèse (HBOC) exemple de l UCI: prélèvement sanguin (suivi sanitaire): si dans le surnageant Hb libre plasmatique > 300 mg/dl suspicion de HBOC Directe

63 Détection directe dans le sang Hémoglobines de synthèse (HBOC) pas d élimination urinaire différenciation Hb naturelle / HBOC électrophorèse (Lasne( Lasne,, 2004) HPLC d exclusion (Varlet( Varlet-Marie,, 2004) détection de l hémoglobine bovine (Hemopure( Hemopure ) par CL / SM / SM (Schanzer( Schanzer,, 2003)

64 Détection dans le sang Transfusions sanguines (TS) TS hétérologue et homologue: détection si 10% de GR étrangers TS autologue plus délicate mesure de paramètres sériques : EPO naturelle, fer et bilirubine modèles mathématiques de détection de l EPO (relation entre réticulocytes et EPO naturelle) Tyler Hamilton (JO Athènes, Vuelta 2004) / Santiago Perez (Vuelta 2004)

65 Détection dans le sang Hormone de croissance (GH) détection urinaire difficile car: formes endogène et exogène très similaires sécrétion endogène: pulsatilité,, variabilité intra et interindividuelle dans le sang marqueurs biologiques indirects (IGF-1, ostéocalcine, peptides collagéniques, ) différenciation isoformes

66 Statistiques des contrôles antidopage 2000 / % 40% 35% 2000 : 3,7 % de : 4,5 % de : 6,5 % de : 6,3 % de + 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% cannabis salbu cortico stimu anabo

67 Problèmes posés par la liste 2005 Distinction en et hors compétition arguments avancés faible intérêt de certaines substances dopantes hors compétition coût soin

68 Problèmes posés par la liste 2005 Distinction en et hors compétition contre-arguments message pédagogique et préventif inefficace drogues sociales (cannabis, cocaïne, MDMA, héroïne) conditionnement pour la compétition mêmes effets indésirables alternatives thérapeutiques

69 Problèmes posés par la liste 2005 Différenciation des voies d administration exemple des glucocorticoïdes prednisolone Solupred (per os) interdit AUT standard Hydrocortancyl (injection locale) et Derinox (voie nasale) AUT abrégée triamcinolone (Kenacort ) injection IM (systémique) interdite AUT standard injection locale AUT abrégée

70 Perspectives Revenir progressivement sur la distinction EC / HC Financement de projets de recherche ajouter des substances / méthodes (critères d inclusion) différenciation des voies d administration autorisées / interdites liste de surveillance

71 Pour en savoir plus MJSVA: santesport.gouv..gouv.fr Vidal: vidalpro.net version papier CPLD: cpld.fr AMPLD régionale AMA : wada-ama.org